Патогенетическая терапия диабетической полинейропатии

Выдающийся отечественный исследователь клиники и патогенеза неврологических осложнений сахарного диабета (СД) В.С. Прихожан в прошлом веке в своей книге предвосхитил современный взгляд на причинно-следственные связи биохимических процессов в периферических нервах при гипергликемии, объединив сосудистую и метаболическую теории. Лишь в 2001 году американский ученый Майкл Браунли в статье, опубликованной в журнале Nature, обобщил экспериментальные и клинические данные о молекулярных и биохимических основах патогенеза диабетической полинейропатии (ДПН), указав на конкретные механизмы нарушения метаболизма, приводящие к поражению сосудов микроциркуляторной системы и нервных волокон. В 2003 году коллектив немецких и американских ученых опубликовал результаты экспериментальных исследований, развивающих теорию М. Браунли, которая приняла окончательную стройную форму.

Согласно современным научным представлениям ведущую роль в формировании патологического процесса в эндотелии, сосудистой стенке и нервных волокнах играет не активация полиолового пути обмена глюкозы из-за гипергликемии, а блокада гексозоаминового пути утилизации глюкозы с накоплением промежуточных продуктов ее обмена, в частности глюкозо-6-фосфата. Повышение концентрации промежуточных продуктов обмена запускает активацию протеинкиназы С и образование большого числа конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), что приводит к нарушению эндотелийзависимых реакций и нарушению функции структур нервных клеток, например аксоплазматического тока.
Причиной блокады обмена глюкозы является активизация специальных полимераз (PARP), возникающая в ответ на разрушение митохондриальной ДНК, одним из наиболее активных свободных радикалов – супероксидом. Именно оксидативный стресс, причиной развития которого при СД является образование большого числа свободных радикалов на фоне слабости собственной антиоксидантной системы (антиоксидантных ферментов), ответственен за развитие нарушений обмена глюкозы.
В определенной мере эту теорию подтверждают факты, полученные отечественными исследователями, установившими зависимость сроков развития ДПН у больных СД от полиморфизма определенных генов. На сегодняшний день не найдено закономерной связи сроков развития ДПН с полиморфизмом гена альдозоредуктазы – основного фермента, влияющего на активацию полиолового пути обмена глюкозы. Это подтверждает положение теории М. Браунли о том, что 15% глюкозы, которая может утилизироваться в цитоплазме клеток этим путем, не объясняет развитие ДПН. Вместе с тем найдена ассоциация сроков развития ДПН с полиморфизмом генов митохондриальной и эндотелиальной супероксиддисмутазы и гена PARP, что хорошо согласуется с представлением о ведущей роли митохондриального супероксида в формировании поздних осложнений СД.
Крайне важным является вопрос о возможности профилактики или лечения ДПН путем нормализации углеводного обмена с помощью интенсивной терапии СД, достижения состояния, близкого к нормогликемии. Результаты многолетнего наблюдения за больными СД 1 (DCCT) и 2 типа (UKPDS), которым проводилась интенсивная инсулинотерапия, не показали возможности предотвращать развитие ДПН, а тем более приводить к ее регрессу. Здесь следует вспомнить о феномене «гипергликемической памяти», когда у подопытных собак в эксперименте сначала вызывали СД, а затем нормализовали углеводный обмен. Несмотря на ликвидацию СД, у экспериментальных животных все равно развивались поздние осложнения. Таким образом, только нормализации углеводного обмена явно недостаточно при ДПН, хотя достижение целевых уровней пре- и постпрандиальной гликемии приоритетно.
В настоящее время не вызывает сомнений необходимость проведения патогенетической терапии ДПН наряду с нормализацией углеводного обмена. Существуют две стратегические возможности воздействовать на метаболические нарушения при ДПН: уменьшение выраженности оксидативного стресса с помощью антиоксидантов и снижение концентрации промежуточных продуктов гексозоаминового пути утилизации глюкозы через активацию фермента транскетолазы, которая направляет их в пентозно-эритрозный шунт. Активность фермента транскетолазы, который является конституциональным и у человека не имеет полиморфизма, зависит только от содержания в организме тиамина.
Антиоксидантные препараты снижают выраженность оксидативного стресса, уменьшая содержание свободных радикалов в плазме крови и цитоплазме клеток, улучшают реологические свойства крови и нормализуют эндотелийзависимые реакции сосудистой стенки. Основными антиоксидантными препаратами, используемыми для лечения ДПН в России, являются альфа-липоевая кислота (АЛК) и препараты из экстракта листьев гинкго билоба.

Альфа-липоевая (тиоктовая) кислота является мощным естественным жирорастворимым антиоксидантом. Ее способность выступать в качестве ловушки свободных радикалов многократно подтверждена в экспериментальных и клинических исследованиях. Согласно этим исследованиям введение АЛК приводит к улучшению эндоневрального кровотока, снижению содержания фактора агрегации тромбоцитов, увеличению содержания оксида азота и активации синтеза белков теплового шока, повышению синтеза фактора роста нервных клеток. АЛК улучшает как сосудистое обеспечение нервных волокон, так и их метаболизм.

Эффективность АЛК при ДПН была показана в целом ряде клинических исследований, проведенных в рамках доказательной медицины (табл.).
Наибольшее влияние на применение АЛК для лечения ДПН оказало исследование ALADIN, проведенное под руководством известного немецкого специалиста Дана Циглера. В нем впервые был убедительно показан дозозависимый эффект применения тиоктовой кислоты при ДПН. Стало ясно, что небольшие дозы АЛК, которые использовались в исследованиях ранее (от 50 до 300 мг), не способны уменьшить выраженность симптомов ДПН, следовательно, назначать дозу препарата менее 600 мг нецелесообразно. Другой важный факт заключался в том, что дозы 600 мг и 1200 мг препарата при внутривенном введении оказывают аналогичный эффект. В связи с этим становится понятно, что не следует увеличивать дозу внутривенного введения АЛК сверх 600 мг [5].
Целым рядом особенностей отличалось исследование SYDNEY І, которое проводилось в России. В течение 15 дней наблюдение велось за 120 больными, 60 из которых получали 600 мг АЛК внутривенно и 60 – внутривенно раствор плацебо. В исследование включали больных с положительной нейропатической симптоматикой (боль, жжение, парестезии, онемение), с исходным уровнем 7,5 балла по шкале TSS (Total Symptom Score), тогда как в предыдущих исследованиях исходный уровень составлял 5,0 балла. В течение первой недели все пациенты получали плацебо, и больные, чье состояние по шкале TSS улучшалось, из исследования исключались, что позволило отсеять плацебо-респондеров. Лечение проводилось в условиях стационара, что обеспечивало постоянный контроль гликемии, соблюдение диеты, стандартные физические нагрузки и хороший контроль СД. В исследовании SYDNEY I было показано достоверное улучшение самочувствия больных ДПН (по шкале TSS) и уменьшение выраженности симптомов нейропатии на фоне инфузионной терапии АЛК.

Подводя итог этих исследований, можно отметить, что улучшение, которое наблюдалось у больных с ДПН при назначении АЛК, касалось положительной нейропатической симптоматики (ощущение боли, жжения, онемения и парестезий), отрицательной симптоматики (неврологический дефицит – снижение чувствительности всех модальностей, рефлексов на ногах и силы мышц ног) и данных электрофизиологических исследований (электромиография, количественное сенсорное и автономное тестирование, вариабельность сердечного ритма).

Это заключение подтверждено при проведении метаанализа четырех исследований эффективности АЛК при ДПН, в которых тиоктовая кислота вводилась внутривенно капельно в дозе 600 мг в течение 3 недель (ALADIN, ALADIN III, SYDNEY I и NATHAN II), что позволило сравнить группу из 716 больных ДПН, получавших АЛК, и группу из 542 больных ДПН, получавших плацебо. Снижение TSS более чем на 50% отмечено у 52,7% пациентов, получавших АЛК, и у 36,7% – в группе плацебо (p<0,05).
После окончания 3-недельного курса внутривенного капельного введения АЛК в дозе 600 мг в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния по шкале TSS, которое в дальнейшем сохраняется в течение 6 месяцев. АЛК может вводиться внутривенно капельно в дозе 600 мг в течение 15 дней или назначаться в виде таблеток в дозе 600 мг ежедневно утром до еды в течение 2 месяцев.
В отношении таблетированной формы препарата остается достаточно много неясностей. В исследовании ORPIL оценивали эффективность приема таблеток АЛК в дозе 600, 1200 и 1800 мг по сравнению с плацебо и выяснили, что у больных ДПН, получавших АЛК в дозе 1800 мг, в достоверно высшей степени уменьшались баллы по шкале TSS (p<0,05). В исследовании DEKAN в течение 4 месяцев больные с ДПН получали таблетки АЛК в дозе 800 мг в день или плацебо [5]. Выявлено достоверное улучшение в группе больных ДПН, получавших АЛК, вариабельности сердечного ритма по сравнению с больными, получавшими плацебо (p<0,05). Исследование SYDNEY ІІ, проведенное российскими и израильскими врачами, также оценивало эффективность приема различных доз АЛК в таблетках (600, 1200 и 1800 мг) при ДПН. Показано, что оптимальной является доза в 600 мг, что противоречит данным исследования ORPIL и требует дальнейших исследований. Интересно, что попытка использовать таблетки АЛК в дозе 600 мг в течение 4 лет для замедления прогрессирования ДПН, предпринятая в исследовании NATHAN I, успехом не увенчалась.

Важным достоинством АЛК является низкая частота побочных эффектов. Так, во всех контролируемых исследованиях отмечалось, что частота нежелательных эффектов в группах больных, получавших АЛК и плацебо, статистически не отличалась.

Определенными ограничениями для внутривенного введения АЛК являются: возраст больных – не старше 75 лет, обнаружение свежих геморрагий на глазном дне и наличие в настоящее время или в анамнезе нарушений сердечного ритма.
Лицам пожилого и старческого возраста можно назначать препараты из экстракта листьев гинкго билоба, что может также улучшить когнитивные функции. Важным достоинством этих препаратов является практическое отсутствие побочных эффектов, что позволяет назначать их пациентам любого возраста, страдающим СД.
Еще одной возможностью влиять на патогенетические механизмы формирования ДПН является воздействие на активность фермента транскетолазы. Дело в том, что этот фермент способен уменьшать патологическое накопление промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, вызывающих нарушение микроциркуляции, функционального и структурного дефекта нервных волокон. Активность фермента прямо зависит от концентрации тиамина. Нужно отметить, что витамины группы В традиционно используются для лечения различных нейропатий. Это назначение базируется на клинических знаниях того, что нехватка витаминов В₁ (тиамин), В₆ (пиридоксин) и В₁₂ (кобаламин) приводит к развитию периферических нейропатий. Известно, что тиамин оказывает существенное влияние на процессы регенерации поврежденных нервных волокон, а также обеспечивает энергией аксоплазматический транспорт. Пиридоксин поддерживает синтез транспортных белков в нервах, кобаламин влияет на мембранные липиды. Вместе с тем при СД не было экспериментально и в клинических исследованиях показано наличие дефицита витаминов группы В. Первое подтверждение роли тиамина в патогенезе ДПН было получено только в 1996 г., когда выяснили его способность ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и человека. В 2001 г. подтверждено влияние тиамина на образование AGEs в периферических нервах у крыс со стрептозотоциновым диабетом. В 2003 г. гипотеза о влиянии тиамина на метаболические нарушения, вызванные гипергликемией, подтвердилась в экспериментальном исследовании, показавшем способность тиамина активировать транскетолазу и предотвращать сосудистое поражение сетчатки при СД. В этом исследовании получили несколько фактов, крайне важных для понимания механизмов, определяющих эффективность лечения тиамином поздних осложнений СД. В этой работе не были получены данные о том, что тиамин снижает продукцию внутриклеточного супероксида или предотвращает блокаду утилизации глюкозы. Таким образом, основной эффект тиамина связан с активизацией транскетолазы, а не с антиоксидантным действием. В исследовании показано, что введение тиамина увеличивает при СД активность транскетолазы в 2,5 раза. При этом происходит торможение основ-ных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки. В настоящее время можно считать доказанным влияние тиамина на основные метаболические нарушения, приводящие к развитию поздних осложнений СД.
Водорастворимый тиамин (гидрохлорид, нитрат, дисульфид) применяется в виде внутримышечных инъекций или внутривенных инфузий, а жирорастворимый (бенфотиамин) – в виде таблеток. Внутривенное введение тиамина используется для лечения алкогольных полинейропатий с доказанным снижением уровня тиамина. У больных СД такой метод введения препарата нежелателен. Кроме того, лечение ДПН следует проводить длительно, что исключает возможность внутривенного введения тиамина. В связи с этим у больных СД можно использовать внутримышечное введение тиамина или пероральный прием бенфотиамина.
Одновременное использование для лечения ДПН антиоксидантов (альфа-липоевая кислота, препараты из экстракта листьев гинкго билоба) и тиамина представляется не только возможным, но и необходимым, так как они действуют на различные звенья патогенеза ДПН. К сожалению, исследований в рамках доказательной медицины о преимуществах одновременного приема антиоксидантов и тиамина нет.
В заключение необходимо отметить, что в настоящее время у врачей-неврологов и эндокринологов, занимающихся лечением диабетической полинейропатии, имеется достаточно широкий спектр лекарственных препаратов, действующих на различные звенья патогенеза ДПН и способных улучшить состояние больных с этой формой патологии.

Список литературы находится в редакции..

Печатается в сокращении.

«Лечащий врач», № 3, 2008.