Аллергия и антигистаминные препараты в свете правил дорожного движения

Аллергологи в большей мере, нежели представители другой медицинской специальности, представляют опасность современных лекарственных препаратов (ЛП): от небольшого кожного зуда до смертельного анафилактического шока.

Следует признать, что, уделяя внимание сугубо иммунным эффектам побочного действия ЛП, мы недостаточно реагировали на такую группу негативных эффектов ЛП, как седативное действие, ухудшение когнитивных функций и т. п. Однако сегодня в свете изменений правил дорожного движения мы считаем целесообразным пересмотреть отношение врачей любого профиля к этому нежелательному свойству ряда ЛП. И если для невропатологов, психиатров и наркологов актуальным будет обсуждение соответствующих психотропных препаратов, то аллергологам, терапевтам, педиатрам, оториноларингологам и дерматологам необходимо пересмотреть свое отношение к антигистаминным препаратам (АГП). Аллергологи достаточно давно обращают внимание на многочисленные нежелательные свойства АГП первой генерации. Однако теперь, в частности для автомобилистов, применение этих препаратов чревато серьезными административными наказаниями.

Пункт 2.9 Постановления Кабинета Министров Украины от 01.10.2008 № 876 гласит:
«Водієві забороняється:
б) керувати транспортним засобом у хворобливому стані, у стані стомлення, а також перебуваючи під впливом лікарських препаратів, що знижують швидкість реакції і увагу».

Сразу же подчеркну, что вышеуказанное касается далеко не ограниченного круга лиц. В Украине около 10 млн жителей имеют различные проявления аллергических заболеваний (АЗ), требующих назначения АГП. По нашим данным, около 80% украинцев принимают АГП, имеющие седативное действие. Следует напомнить, что все население делится на пешеходов и автомобилистов, и проблемы с АГП в большей мере касаются лиц, управляющих транспортными средствами, и в меньшей – остального населения. В связи с этим целесообразно сделать отступление и привести соответствующую информацию о АГП, которые применяются в Украине.
История АГП насчитывает не одно десятилетие. Первые препараты этой группы, обладающие клинически значимой противоаллергической активностью, были разработаны еще в начале 40-х годов прошлого века. На протяжении многих лет предпринимались попытки разработать препараты, оказывающие мощное и специфическое действие на рецепторы обоих типов. В 1966 г. были получены доказательства неоднородности клеточных рецепторов гистамина, в связи с чем к классическим АГП были отнесены лишь блокаторы Н₁-рецепторов гистамина. Позже были открыты и Н3-рецепторы, представленные в основном в центральной нервной системе (ЦНС). Именно тогда были созданы АГП I поколения, которые до настоящего времени применяются в клинической практике. Сейчас такие АГП называют «старыми», или седативными, в отличие от «новых» (неседативных) препаратов II поколения и «новейших» АГП (метаболиты препаратов II поколения; табл. 1).
АГП I поколения могут вызвать нежелательные седативные и холинергические эффекты. Общий термин «седация» объединяет целый ряд состояний, в том числе сонливость и нарушение когнитивных функций, таких как внимание, память, координация движений и психомоторные функции. Доказано, что седация, вызванная применением АГП I поколения, ограничивает способность к управлению транспортным средством, ухудшает успеваемость в школе и производственные показатели, а также снижает способность выполнять задачи, требующие быстрой реакции и концентрации внимания.
Кроме того, прием АГП I поколения вследствие их антихолинергического действия приводит к увеличению вязкости назального и бронхиального секрета и нарушению его эвакуации. Эти средства подавляют не все симптомы АЗ (например, заложенность носа при аллергическом рините), малоэффективны при бронхиальной астме, так как действуют лишь на один компонент аллергического каскада.

Основные свойства АГП II поколения:
противоаллергическая активность, сопоставимая с таковой препаратов I поколения;
отсутствие способности проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать выраженное седативное действие (обладают высоким сродством к Н1-рецепторам, быстрым началом действия, продолжительным терапевтическим эффектом, не вызывают развития тахифилаксии. Помимо селективного ингибирования Н1-рецепторов, эти препараты тормозят раннюю и позднюю фазы аллергической реакции, оказывая комбинированное противоаллергическое и противовоспалительное действие);
большая селективность в отношении Н1-рецепторов гистамина, особенно по сравнению с холинергическими рецепторами (высокая эффективность объясняется не только действием основного вещества, но и наличием активных метаболитов);
при различных заболеваниях внутренних органов (в том числе печени) вследствие нарушения метаболизма этих препаратов может возрастать частота их побочных эффектов.
Тем не менее и АГП II поколения имеют нежелательные свойства. В начале 90-х годов появились первые сообщения о кардиотоксическом влиянии терфенадина и астемизола, которое было связано с блокадой К+-канальцев и приводило к запаздыванию реполяризации желудочков. До возникновения клинически выраженных аритмий на ЭКГ у пациентов отмечались удлинение интервала QT, широкий высокоамплитудный зубец Т и полиморфные желудочковые экстрасистолы. Этот эффект усиливался при передозировке препаратов, а также при нарушении функции печени. Все это и некоторые другие нежелательные эффекты привели к исключению в настоящее время терфенадина и астемизола в большинстве стран мира из списка АГП, разрешенных к применению.

АГП III поколения
К этой группе АГП относят фексофенадин, дезлоратадин, норастемизол и левоцетиризин. Большинство из них были синтезированы во второй половине 90-х годов прошлого столетия, то есть всего 10 лет назад. Сегодня, по мнению как теоретиков, так и практиков, это лучшие АГП. Они полностью отвечают современным требованиям, предъявляемым EAACI/ARIA, таким как:
способность селективно блокировать Н₁-рецепторы;
дополнительная противоаллергическая активность, стабилизация мембран тучных клеток, ингибирование высвобождения биологически активных веществ, угнетение миграции и адгезии эозинофилов;
отсутствие взаимодействия с другими лекарственными веществами, продуктами питания, а также влияния на кишечный транспорт белков;
высокая степень безопасности (отсутствие взаимодействия с цитохромом Р450 3А (CYP3A) печени);
отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначения препарата при наличии сопутствующих заболеваний;
быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (на протяжении 24 ч), что позволяет назначать препарат один раз в сутки;
низкая вероятность развития тахифилаксии (устойчивости к действию препарата, привыканию к нему).
В таблице 2 представлена частота развития побочных реакций (ПР) при использовании АГП (по данным Государственного фармакологического центра МЗ Украины за 1996-2006 гг.).
Одним из препаратов выбора при назначении АГП, на наш взгляд, является фексофенадин (Телфаст^®, Sanofi-Aventis, Франция).

По данным ряда зарубежных исследований (Van Cauwenberge et al., 2000; G. Suzanne Meeves, 2003 и др.), фексофенадин может иметь существенные преимущества по сравнению с другими АГП, особенно в лечении пациентов, деятельность которых требует сохранения концентрации внимания (в данном случае – водителей).

Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев, представили дополнительные доказательства того, что фексофенадин не проходит через гематоэнцефалический барьер и не проникает в ЦНС. В ходе этих исследований in vivo здоровым добровольцам, получавшим 11C-доксепин – традиционный антидепрессант, обладающий антигистаминергической и антихолинергической активностью, – проводилась позитронно-эмиссионная томография. Цель этих исследований состояла в выяснении возможности изменения распределения ¹¹С-доксепина в головном мозге человека под действием однократной пероральной дозы АГП. Так, в проведенном в Японии исследовании (M. Tashiro et al., 2002) сравнивали фексофенадина гидрохлорид в дозе 120 мг с цетиризином в дозе 20 мг (максимально разрешенные к применению в Японии дозы каждого из АГП на момент проведения исследования). Результаты показали, что степень задействования Н1-рецепторов коры головного мозга составила от ~20% до 50% при использовании цетиризина и 0% при применении фексофенадина (рис. 1).
Особый интерес представляют исследования, в которых проводилось изучение способности к управлению транспортными средствами. Так, A. Vermeeren и соавт. в 1998 г. в ходе исследования по изучению фактической способности к управлению транспортным средством и психомоторных функций провели сравнение фексофенадина гидрохлорида в дозах 120 и 240 мг один раз в сутки и в дозах 60 и 120 мг два раза в сутки с плацебо и клемастином 2 мг, который использовали в качестве положительного контроля. Исследование показало, что фексофенадин не ухудшал способности к управлению транспортным средством после приема однократной и многократных доз, а также после его одновременного приема с алкоголем (концентрация алкоголя в крови ~0,04%). В то же время прием клемастина приводил к возникновению нарушений сравнительно с однократной и многократными дозами фексофенадина или плацебо.
В ходе плацебо контролируемого двойного слепого перекрестного исследования с использованием симулятора вождения Iowa Driving Simulator (J. Weiler et al., 2000) сравнивали эффекты фексофенадина гидрохлорида 60 мг, дифенгидрамина 50 мг, алкоголя (до достижения концентрации алкоголя в крови ~0,1%) и плацебо у 40 пациентов с сезонным аллергическим ринитом. Первичной конечной точкой исследования была слаженность действий, то есть способность испытуемого следовать за идущей впереди машиной, движущейся с различной скоростью. Слаженность действий значительно уменьшалась после приема дифенгидрамина по сравнению с приемом алкоголя, фексофенадина или плацебо (рис. 2). Степень сонливости, о которой сообщали испытуемые, перед вождением была наибольшей при приеме дифенгидрамина и наименьшей при приеме фексофенадина или плацебо, а после 50-минутного вождения – наибольшей при приеме дифенгидрамина и наименьшей при приеме фексофенадина, плацебо или алкоголя (рис. 3).
Данные исследования подтвердили, что фексофенадин не оказывает седативного действия и не ухудшает работоспособности.
I. Hindmarch и Z. Shamsi проанализировали результаты исследований, опубликованных с 1965 по 1997 год. В большинстве из этих исследований использовались стандартизованные количественные объективные и субъективные методы оценки влияния препарата на скорость реакции, психомоторную и когнитивную функцию. Во всех исследованиях авторы рассчитали соотношение польза/риск для каждого из АГП путем деления количества дискретных измерений, свидетельствующих об ухудшении функции, на количество измерений, свидетельствующих об отсутствии нарушений. Соотношения польза/риск для лоратадина, цетиризина и фексофенадина составили 0,29; 0,21 и 0,0 соответственно, что свидетельствует о наименьшем седативном действии фексофенадина. Соотношения польза/риск для АГП более раннего поколения были значительно выше (например, дифенгидрамин – 27,5; трипролидин – 60,0).

Согласно данным исследований, фексофенадин даже в очень высоких дозах не проявляет седативного действия и не нарушает общее состояние пациента и его способность управлять транспортными средствами.
Фексофенадин не оказывает побочного влияния на сердце, а изменения на кардиограмме существенным образом не отличаются от таковых при использовании плацебо.

Доказано, что фексофенадин оказывает положительный эффект при заложенности носа. Это терапевтическое преимущество может быть связано с выраженными противоаллергическими свойствами препарата, то есть с продемонстрированной фексофенадином способностью ослаблять воспалительные эффекты предварительно выработанных и вновь синтезированных медиаторов воспаления in vivo и in vitro при использовании в дозах, имеющих клиническое значение.
В целом эти преимущества позволяют выделить фексофенадин среди целого ряда других АГП как оптимальный препарат для лечения респираторных и дерматологических заболеваний аллергического генеза. Данные медиаторы, в частности гистамин, вызывают появление острых симптомов (возникающих в течение нескольких минут с момента контакта с аллергеном) вследствие стимуляции Н₁-рецепторов нервных окончаний, расположенных в полости носа, глазах и глотке. В результате возникает чихание, зуд в носу и глазах, ринорея, слезотечение и покраснение конъюнктивы. Поскольку эти симптомы опосредованы гистамином, то для их устранения обычно используются АГП. В отличие от таких симптомов заложенность носа, возникающая в результате увеличения кровотока, повышения сосудистой проницаемости и усиления секреции желез, развивается несколько медленнее. Считается, что основную роль на последних стадиях развития аллергической реакции играет не гистамин, а эозинофилы. Это объясняет, почему АГП являются гораздо менее эффективными в отношении устранения затруднения носового дыхания. Интересными с этой точки зрения являются результаты исследования, согласно которым фексофенадин значительно превосходит плацебо и ряд других АГП в отношении устранения симптомов заложенности носа у пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами аллергического ринита.

Последние данные, полученные в ходе исследований in vivo и in vitro, демонстрируют, что в терапевтических дозах фексофенадин оказывает выраженное противовоспалительное действие, которое также может способствовать устранению заложенности носа.

В заключение хочется подчеркнуть, что такие распространенные жизненные требования, как необходимость концентрации внимания и способности к обучению касаются большинства трудоспособного населения, детей и молодежи. Назначая АГП, врачи и провизоры должны хорошо помнить о возможном действии этих средств на кору головного мозга. Употребляющие алкоголь люди (даже не злоупотребляющие) также должны знать о заторможенных или извращенных моторных и психических реакциях при дополнительном приеме седативных АГП. Всего этого вполне достаточно, чтобы пересмотреть сложившиеся традиции назначения АГП в Украине. Тем более что в течение года в стране случается около 50 тыс. дорожных происшествий, примерно такое же количество людей получают травмы и около 5 тыс. погибают. Какова доля вины в этом АГП, которые принимали не только водители, но и пешеходы? Думается, нам лучше не выяснять этот факт, а принять меры к минимизации назначения в Украине небезопасных АГП в пользу их современных аналогов.

Список литературы находится в редакции.