Фиксированная комбинация амлодипина/аторвастатина: обзор эффективности в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и в лечении артериальной гипертензии и дислипидемии

14-19 июня, г. Берлин

Продолжение. Начало в № 15-16, 17

Исследование AVALON
Многоцентровое исследование AVALON состояло из трех периодов. На протяжении первых 8 нед (рандомизированный двойной слепой период с двойным плацебо-контролем) пациенты (n=847) получали амлодипин 5 мг, аторвастатин 10 мг, амлодипин 5 мг + аторвастатин 10 мг или плацебо 1 р/сут (табл. 6) [48]. После этого следовал слепой 8-недельный период, в течение которого все пациенты получали одинаковую дозу амлодипина и аторвастатина (5 мг и 10 мг соответственно) 1 р/сут. В ходе третьего открытого 12-недельного периода дозы обоих препаратов титровали с целью достижения целевых значений АД и холестерина ЛПНП [48]. Кроме АГ и дислипидемии, большинство пациентов (94%) имели не менее одного дополнительного фактора риска, при этом основная часть больных (74%) относилась ко II группе кардиоваскулярного риска (табл. 6). Из 37% пациентов, получавших лекарственную терапию до включения в исследование, 26% принимали антигипертензивные препараты, 2% – липидоснижающие, 9% – оба вида лечения [48].
В конце двойного слепого периода (8-я нед) в группе комбинированного лечения больше пациентов достигли целевых значений АД и холестерина ЛПНП, чем в группе монотерапии аторвастатином и монотерапии амлодипином соответственно (табл. 6) [48]. Подобным образом значительно больше пациентов, получавших амлодипин/аторвастатин, достигли обоих целевых значений (АД и холестерина ЛПНП) по сравнению с больными, находившимися на монотерапии одним из препаратов [48]. Процент пациентов, достигших целевых значений АД и холестерина ЛПНП в конце слепого периода (16-я нед) и после титрации (28-я нед), составил 48,5 и 67,1% соответственно (табл. 6). На протяжении титрационного периода средняя суточная доза амлодипина была 7,6 мг, аторвастатина – 28,4 мг [48].
Оценка дополнительных конечных точек после первых 8 нед лечения показала, что САД/ДАД снизилось значительно больше в группе комбинированной терапии (-12,7/-8,2 мм рт. ст.) по сравнению с монотерапией аторвастатином (-5,9/-4,2 мм рт. ст.) и плацебо (-5,4/-3,3; р<0,001 для обоих сравнений) [48]. Среднее снижение АД было одинаковым в группе комбинированного лечения и группе монотерапии амлодипином (-14,3/-8,9 мм рт. ст.; табл. 6) [48].
Холестерин ЛПНП снизился значительно больше в группе комбинированной терапии (-37,2 мг/дл) по сравнению с пациентами, получавшими только амлодипин (-1,8 мг/дл) или плацебо (0,2 мг/дл; р<0,001 для обоих сравнений; табл. 6) [48]. Среднее снижение значений холестерина ЛПНП в группе аторвастатина/амлодипина было достоверно выше и по сравнению с группой монотерапии аторвастатином (-37,2 vs. -33,9 мг/дл; р=0,007). Комбинированная терапия значительно улучшала и другие показатели липидного обмена (общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП и аполипопротеин В) по сравнению с монотерапией амлодипином (р<0,001 для всех сравнений), а также снижала общий холестерин (р<0,001) и аполипопротеин В (р=0,013) в большей степени, чем монотерапия аторвастатином. В конце III периода (28-я нед) среднее изменение параметров липидограммы было сопоставимым во всех группах лечения (после стратификации по начальной рандомизированной терапии) [48].
Для пациентов, относящихся к I и II группам риска, был проведен сравнительный анализ среднего снижения риска ИБС (табл. 6) [48]. Оказалось, что в группе комбинированной терапии (n=178) средний 10-летний риск ИБС, рассчитанный по Фремингемской шкале, в конце 8-й недели лечения значительно снизился (от начальных 15,9 до 8,6%; р<0,0001). Кроме того, снижение риска по Фремингемской шкале было достоверно большим на фоне комбинированного лечения по сравнению с монотерапией одним из препаратов (р<0,0001). В конце 28-й недели снижение риска ИБС по Фремингемской шкале составило в среднем 8,2% (от 15,1 до 6,9%; n=629) [48].

Исследование RESPOND
В исследовании RESPOND пациентов с АГ и сопутствующей дислипидемией (n=1660) рандомизировали 3х5 факторным способом в одну из 15 групп лечения: амлодипин 5 или 10 мг + плацебо; аторвастатин 10, 20, 40 или 80 мг + плацебо; восемь различных сочетаний указанных дозировок амлодипина и аторвастатина; плацебо + плацебо [51]. Практически все пациенты (96,9%) имели не менее одного дополнительного (кроме АГ и дислипидемии) фактора кардиоваскулярного риска [51]. СД и ИБС были у 15 и 28% больных соответственно [51].
Все восемь комбинаций амлодипина и аторвастатина снижали САД (p<0,001; табл. 7) в значительно большей степени, чем монотерапия аторвастатином [51]. Подобным образом все восемь комбинаций амлодипина и аторвастатина снижали холестерин ЛПНП (р<0,001; табл. 7) в большей степени, чем монотерапия амлодипином [51]. Достоверное превосходство комбинированного лечения отмечалось по всем дополнительным конечным точкам во всех группах кардиоваскулярного риска. Сочетанный прием амлодипина и аторвастатина не изменял эффективность каждого из препаратов в отдельности [51].
У пациентов I и II групп кардиоваскулярного риска средний 10-летний риск ИБС, рассчитанный по Фремингемской шкале, снизился от начальных 15,8-18,0% до 7,3-10,7% в конце исследования (табл. 4) [51].

Несравнительные исследования GEMINI и GEMINI-AALA
В исследовании GEMINI, проводившемся в США и Канаде, и в исследовании GEMINI-AALA, которое проходило в Азиатско-Тихоокеанском регионе, Африке, Латинской Америке и на Среднем Востоке, изучали восемь фиксированных дозировок амлодипина/аторвастатина 1 р/сут, которые титровали в сторону повышения или снижения дозы с целью улучшения контроля АД и липидов у 1220 [49] и 1649 [56] пациентов на протяжении 14-недельного периода (табл. 8).
Выбор стартовых доз основывался на изначальных значениях АД и холестерина ЛПНП и проводился с учетом уже принимаемой на момент включения терапии. Титрацию проводили на 6, 10-й и 12-й неделях [49]. Помимо АГ и дислипидемии, большинство пациентов имели и другие факторы кардиоваскулярного риска, при этом ко II или III группе риска относились 87% [49] и 91% [56] больных (табл. 4).
В начале исследования GEMINI около половины всех пациентов получали лечение поводу АГ и дислипидемии, 13% – ранее не лечились, 71% принимали (и продолжали принимать) минимум один антигипертензивный препарат (за исключением антагонистов кальция) [49].
По окончании лечения >55% пациентов исследований GEMINI и GEMINI-AALA достигли целевых значений как АГ, так и холестерина ЛПНП (табл. 8) [49, 56]. В исследовании GEMINI процент пациентов, достигших обоих целевых значений, был достоверно выше среди пациентов I и II групп риска по сравнению с больными III группы риска (77,2; 76,1 и 37,0% соответственно). Средняя дозировка амлодипина/аторвастатина, используемая на протяжении исследования, составила 7,1 мг/26,2 мг, при этом лишь у 4% пациентов потребовалось назначение максимальной дозы 10 мг/80 мг [49].
Согласно анализу дополнительных конечных точек GEMINI и GEMINI-AALA, среднее снижение АД по окончании исследований по сравнению с начальными значениями составило -17,1/-9,5 мм рт. ст. [49] и -20,2/-11,4 мм рт. ст. [56], среднее изменение холестерина ЛПНП – -32,7% [49] и -28,6% [56]. В исследовании GEMINI-AALA процент пациентов, достигших целевых значений АД и холестерина ЛПНП, был одинаковым во всех этнических группах [56].
В ходе ряда дополнительных ретроспективных анализов данных обоих исследований оценивали эффективность амлодипина/аторвастатина в различных подгруппах пациентов; результаты приведены в таблице 8. Один из таких анализов (не приведен в таблице) продемонстрировал, что общий 10-летний кардиоваскулярный риск по Фремингемской шкале снизился на ≈50% во всех этнических группах [57].

JEWEL I и II
Программа испытаний JEWEL состояла из двух идентичных 16-недельных исследований (JEWEL I проводилось в Великобритании и Канаде, JEWEL II – в Европе) с общим количеством участников 2219 [60]. Как и в других титрационных исследованиях, восемь фиксированных дозировок амлодипина/аторвастатина назначали для достижения целевых значений АД и холестерина ЛПНП, указанных в национальных клинических руководствах [60]. В обоих исследованиях треть пациентов имели СД, метаболический синдром был у 47% (по критериям NCEP ATP III) и у 74% (согласно определению Международной диабетической федерации – IDF).
По окончании лечения процент пациентов, достигших целевых значений как АД, так и холестерина ЛПНП, составил 62,9% в JEWEL I и 50,6% в JEWEL II (табл. 8) [59]. Обе цели лечения были достигнуты у 37,% пациентов с СД и у 65,9% пациентов без СД (в целом для JEWEL I и II; табл. 8), однако пациенты с СД имели более жесткие целевые значения АД и липидов [52].
Среди больных с метаболическим синдромом целевые значения как АД, так и холестерина ЛПНП были достигнуты у 50,9%, если этот диагноз устанавливали по критериям NCEP ATP III, и у 53,9% при использовании определения IDF. Результаты исследований JEWEL I и JEWEL II в зависимости от наличия у пациентов метаболического синдрома (NCEP ATP III) представлены на рисунке 1 [52].
Для оценки удовлетворенности участников исследований JEWEL лечением фиксированной комбинацией амлодипина/аторвастатина провели групповой анализ с использованием краткой формы «Опросника ожиданий и удовлетворенности лечением» (ESTQ-SF) [64]. Пациентов распределили по группам в зависимости от их лекарственного анамнеза. Во всех группах комбинированная терапия фиксированной комбинацией значительно улучшала удовлетворенность лечением по сравнению с предшествующим приемом двух отдельных препаратов (p<0,0001) [64].

CAPABLE
Исследование CAPABLE было спланировано с целью изучения эффективности фиксированной комбинации амлодипина/аторвастатина у афроамериканцев – этнической группы США с самым высоким кардиоваскулярным риском. Восемь дозировок амлодипина/аторвастатина, назначаемых 1 раз в сутки, титровали для улучшения контроля АД и холестерина ЛПНП на протяжении 20-недельного периода. Целевые значения устанавливали в зависимости от группы кардиоваскулярного риска (табл. 4) [53].
После проведенного лечения процент пациентов (n=499), достигших целевых значений АД и холестерина ЛПНП, составил 48,3% (табл. 8) по сравнению с начальным показателем 0,8% [53].

American Journal of Cardiovascular Drugs 2008; 81: 51-67.

Перевел с англ. Алексей Гладкий