Современные подходы к антитромботической терапии пациентов с острым коронарным синдромом

Заболевания сердечно-сосудистой системы являются на сегодня основной причиной инвалидизации и смертности населения в Украине, что обусловливает актуальность проблемы совершенствования оказания медицинской помощи данной категории пациентов.
30 мая в Киеве в конференц-зале гостиницы «Русь» состоялась научно-практическая конференция «Современные аспекты диагностики и лечения острого коронарного синдрома (ОКС)». В работе форума приняли участие ведущие специалисты в области лечения больных кардиологического профиля. С докладами выступили известные украинские ученые – А.Н. Пархоменко, Е.Н. Амосова, Г.В. Дзяк, Ю.М. Соколов, О.И. Иркин и другие. Их выступления были посвящены актуальным вопросам клинической кардиологии, современным стандартам лечения, международным консенсусам в лечении заболеваний органов кровообращения, неинвазивным и инвазивным методам лечения аритмий. Особое внимание участники уделили вопросам антитромботической и гиполипидемической терапии при острых коронарных синдромах, а также новым подходам к инвазивному лечению ишемической болезни сердца. В завершение конференции состоялось обсуждение проекта Украинских рекомендаций по ведению больных с ОКС и подъемом сегмента ST, а также обсуждение и принятие протокола тромболитической терапии в Украине. Были приняты предложения по составу Рабочей группы по неотложной кардиологии и дальнейшей ее работе.

В своем выступлении член правления Европейского общества кардиологов, глава рабочей группы по неотложной кардиологии Ассоциации кардиологов Украины, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко остановился на современных достижениях в диа-гностике и лечении ОКС.
– Лечение ОКС непрерывно совершенствуется, постоянно пересматриваются стандарты лечения, идет поиск доказательств наиболее эффективных и безопасных методов терапии. В последние десятилетия существенно изменились представления клиницистов о рациональной терапии ОКС, сформировалось мнение о важнейшем влиянии нарушений коагуляционного звена на течение заболевания и последующий прогноз. Анализ исследований середины 80-х годов свидетельствует о том, что летальность от ОКС составляла в среднем около 18%. Широкое внедрение новых методов лечения привело к тому, что общая летальность в течение 1 мес снизилась в 2-3 раза, особенно у участников многоцентровых клинических исследований. Так, в европейском эпидемиологическом исследовании Euro Heart Survey летальность от ОКС с элевацией сегмента ST в течение 1 мес составила 8,4%.
Золотым стандартом терапии ОКС с элевацией сегмента ST является ранняя реперфузия миокарда – механическая (первичная ангиопластика) или фармакологическая (системный тромболизис). Темпы распространения инвазивной стратегии на сегодняшний день пока значительно ограничены реальными возможностями системы здравоохранения Украины, в связи с чем большую практическую значимость имеет усовершенствование системной тромболитической терапии. Наряду с применением современных фибринолитиков значительно повысить ее эффективность можно, видоизменяя и дополняя базисную терапию различными антитромбиновыми и антитромбоцитарными препаратами.
Как известно, фибринолитики растворяют сгусток фибрина существующего окклюзирующего красного тромба, что приводит в различной степени к парадоксальной активации коагуляционного каскада во время и после введения препарата за счет высвобождения образовавшегося тромбина из сгустка по мере его лизиса, активации плазмина, возобновления генерации активного тромбина. Эти негативные последствия могут быть устранены с помощью дополнительной анти-тромботической терапии.
В качестве антитромботической терапии используют нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные 
гепарины (НМГ), синтетические препараты (ингибитор Xа-фактора – фондапаринукс), прямые антитромбины (бивалирудин).
В настоящее время во всем мире все чаще применяют ингибиторы Xа-фактора – пентасахариды. Представитель этого класса – фондапаринукс – доказал свою эффективность и безопасность в исследованиях OASIS-5 и OASIS-6, что привело к включению его в международные рекомендации по ведению пациентов с ОКС.
На сегодня перед специалистами нашей страны стоит задача внедрения международных рекомендаций по ведению пациентов с ОКС в клиническую практику, что позволит усовершенствовать систему оказания медицинской помощи кардиологическим больным в Украине.

В своем докладе заведующая кафедрой госпитальной терапии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Николаевна Амосова остановилась на вопросах проведения антикоагулянтной терапии при ОКС у различных категорий больных.

Антикоагулянтная терапия у больных ОКС с подъемом сегмента ST
– Одна из стратегий терапии пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST – применение тромболитической терапии, проведение которой высокоэффективно в отношении риска смерти и рецидива ИМ, но может сопровождаться рядом осложнений. Одним из них является ретромбоз, возникающий на фоне интенсивного тромбинообразования, что значительно снижает эффективность тромболизиса. Ретромбозу способствуют высвобождение тромбина из тромба, обнажение тромбогенной поверхности эндотелия коронарных артерий и последующая активация тромбоцитов. Не менее серьезными потенциальными осложнениями являются кровотечения различной степени тяжести, которые повышают смертность пациентов с ОКС.
Согласно регистру GRACE, наличие больших кровотечений существенно повышает летальность пациентов с ОКС в условиях стационара. Полученные данные свидетельствуют о том, что пациент с угрозой развития кровотечения на фоне тромболитической терапии должен оцениваться как больной высокой степени риска. Развитию кровотечений могут способствовать выраженные нарушения гемодинамики. Кровотечение приводит к смерти пациента вследствие развития гиповолемического шока, осложнений, обусловленных отменой антитромботических препаратов («синдром рикошета») и применением гемостатической терапии, прежде всего – гемотрансфузий.
В дотромболитическую эру назначение нефракционированного гепарина (НФГ) приводило к снижению смертельных исходов (на 17%), повторных ИМ (на 22%), а также к уменьшению инсультов и ТЭЛА (S. MacMahon et al., 1988). Однако при этом учащались случаи серьезных кровотечений.
Метаанализ рандомизированных клинических испытаний, проведенных в эру тромболизиса, показал, что преимущества дополнительного назначения НФГ (как в/в, так и п/к) к ацетилсалициловой кислоте незначительны (R. Collins et al., 1996), при этом использование гепарина увеличивает риск серьезных кровотечений. Так, при применении НФГ п/к на фоне тромболизиса стрептокиназой в исследованиях ISIS-3 (1992), GISSI-2 (1992) летальность и частота ре-ИМ не снижалась, а частота больших кровотечений достоверно возрастала. В исследовании GUSTO-1 (1993) НФГ, вводимый внутривенно болюсом 5 тыс. МЕ, а затем путем инфузии в дозе, подобранной по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) 60-85 с, на фоне тромболизиса стрептокиназой не имел преимуществ перед п/к введением препарата.
При применении фибринспецифических тромболитиков (метаанализ Eikelboom, 2005) в/в введение НФГ не влияло на летальность пациентов со ИMПST и повышало частоту тяжелых кровотечений за счет нецеребральных.
Применять НФГ следует под контролем АЧТВ, определение которого не всегда возможно в практическом здравоохранении. Это приводит к тому, что более половины пациентов со STEMI получают субтерапевтическую дозу НФГ, которая малоэффективна.
В целом эффективность НФГ при тромболизисе, вероятно, невелика, а риск кровотечений – несомненно, выше. Это побудило к поиску новых, более эффективных антикоагулянтных препаратов, к которым относятся прежде всего низкомолекулярные гепарины (НМГ) и пентасахариды – ингибиторы фактора Ха.
В дальнейшем в клиническую практику были активно внедрены низкомолекулярные гепарины (НМГ), наиболее изученным представителем которых является эноксапарин.
По данным исследования AMI-SK (2002), применение НМГ эноксапарина в сравнении с плацебо при тромболизисе стрептокиназой (СК) – фибриннеспецифическим тромболитиком – способствует достоверно более быстрому уменьшению элевации сегмента ST, восстановлению проходимости коронарной артерии и снижению суммарной частоты смерти, реинфаркта и нестабильной стенокардии к 30-му дню на 38% на фоне двукратного увеличения частоты развития кровотечений.
Данные исследований ASSENT-3, ASSENT-3 plus, ExTRACT TIMI-25 также показали достоверное улучшение 
результатов лечения с включением эноксапарина по сравнению с применением НФГ. Анализируя показатель эффективности в исследовании ASSENT-3 по первичной тройной конечной точке «смерть+реинфаркт+нестабильная стенокардия» в зависимости от возраста, можно отметить, что применение эноксапарина вместо НФГ было эффективным у больных моложе 75 лет. К 30-му дню частота достижения первичной конечной точки снижалась на 26% при неизменной общей летальности пациентов и повышении частоты тяжелых нецеребральных кровотечений на 36%. У больных старше 75 лет дополнительный эффект отсутствовал, кроме того, у них существенно (на 53%) возрастала частота больших (в том числе и внутричерепных) кровотечений при применении эноксапарина.
Таким образом, эноксапарин при тромболизисе снижает частоту нефатальных ИМ, но повышает риск больших кровотечений даже при снижении дозы препарата с учетом возраста и клиренса креатинина, как это было сделано в исследовании ExTRACT TIMI-28.
В настоящее время на рынке Украины зарегистрирован препарат фондапаринукс (Арикстра), который относится к новому классу антикоагулянтов – пентасахаридам, в основе терапевтического действия которых лежит снижение активности фактора Ха.
В международном рандомизированном исследовании OASIS-6, проведенном с целью изучения эффективности и безопасности применения фондапаринукса у больных с ОКС с элевацией сегмента ST, приняли участие 12 092 пациентов, средний возраст которых составил 62 года, при этом 28% – старше 75 лет. По решению лечащего врача в самом начале исследования больных разделили на две категории: на не имевших показаний к использованию НФГ (5658 человек, тромболизис проводился у 78%, из них у 72% – стрептокиназой, у 28% – нефибринспецифическими тромболитиками; 22% оставались без реперфузии) и с наличием показаний к НФГ (6434 человека, тромболизис проводился у 2695 пациентов, первичное ЧКВ выполнялось у 53% пациентов, без реперфузии – у 31%).
Больные, отнесенные к первой группе, получали фондапаринукс или плацебо. Всех отнесенных ко второй рандомизировали на группы фондапаринукса и плацебо НФГ или НФГ и плацебо фондапаринукса. Рекомендуемая длительность применения НФГ или его плацебо составляла 24-48 ч, фондапаринукса или его плацебо – 8 сут или до выписки, если она наступала ранее.
Первичной конечной точкой была сумма случаев смерти и рецидива ИМ в ближайшие 30 сут. При использовании фондапаринукса частота достижения этой первичной сочетанной конечной точки в первые 9 сут достоверно снижалась на 17%, через 30 сут – на 14%, к концу исследования – на 12%. Также прием фондапаринукса снижал общую летальность начиная с 9-го дня и до 6-го месяца наблюдения. Применение фондапаринукса при использовании тромболитической терапии приводило к снижению частоты летальных исходов и повторных ИМ на 21% (5436 пациентов, р=0,003). Важно отметить, что по сравнению с другими антикоагулянтами – НФГ и НМГ – применение фондапаринукса не было сопряжено с повышением частоты тяжелых кровотечений. При этом даже прослеживалась отчетливая тенденция к снижению частоты этих кровотечений при применении Арикстры на фоне тромболитиков (в том числе фибринспецифических, которые увеличивают риск развития кровотечений).
При анализе исходов в других подгруппах пациентов была обнаружена более высокая эффективность фондапаринукса по сравнению с плацебо у пациентов, не получавших реперфузионной терапии, что не сопровождалось повышением риска тяжелых кровотечений и имеет важное значение для практики. При проведении первичных ЧКВ частота тромбозов катетера была на 22% выше в группе Арикстры без НФГ по сравнению с группой сравнения (р<0,001). Однако среди пациентов, получивших НФГ в ходе первичной ЧКВ, различия между группами стерлись (смерть/реинфаркты 8:9, коронарные осложнения 24:24, тромбозы катетера 2:0, большие кровотечения 4:1). Значит, дополнительное применение НФГ при ЧКВ у пациентов, получающих Арикстру, предотвращает эти осложнения.
Таким образом, фондапаринукс – антитромбиновый прапарат, который у больных ОКС с подъемом сегмента ST в условиях реперфузии и без нее способен снижать общую летальность (а не только частоту реинфарктов) по сравнению с плацебо и НФГ, что проявляется уже к 9 сут и сохраняется в течение 6 мес. Фондапаринукс не повышает риск тяжелых кровотечений.

Антикоагулянтная терапия при ОКС без элевации сегмента ST
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению пациентов с ИMБПST, следует назначать антитромботические средства минимум на 48 ч (уровень доказательности 1С), желательно в течение 8 сут. При этом НФГ рекомендуется назначать только в течение не более чем 48 ч, поскольку более длительное введение повышает риск развития аутоиммунной тромбоцитопении. При необходимости более длительного применения таких препаратов следует назначать НМГ и другие антитромботические средства, то есть пентасахариды (1С). Эноксапарин рекомендуют назначать до 8 сут (1А), и только если креатинин сыворотки крови у мужчин ниже 221 мкмоль/л, у женщин – 176,6 ммоль/л. Фондапаринукс назначают в дозе 2,5 мг 1 раз в сут подкожно с внутривенным болюсным введением первой дозы в течение 8 сут (1В), если креатинин сыворотки менее 265,2 мкмоль/л. При этом проведение первичного ЧКВ требует дополнительного введения НФГ.
Многоцентровое (576 лечебных 
учреждений) международное двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое исследование OASIS-5 было организовано с целью изучения эффективности и безопасности применения фондапаринукса (Арикстры) у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST. В клиническом испытании принимали участие 20 078 пациентов высокого риска (возраст старше 60 лет, с повышенным уровнем тропонинов или КФК МВ, признаками ишемии на ЭКГ) и уровнем креатинина менее 265,2 ммоль/л. До рандомизации 17% пациентов получали НФГ, 31% – НМГ. Больные были рандомизированы в две группы: I – получающие фондапаринукс (2,5 мг п/к до выписки или в течение 8 дней) и II – принимающие эноксапарин (1 мг/кг п/к 2 раза в день). У 34% выполняли ЧКВ, у 10% – аорто-коронарное шунтирование.
На 9, 30-е сутки и через 6 мес оценивались показатели эффективности (смерть+ИМ+рефрактерная ишемия) и безопасности (частота развития тяжелых кровотечений). Фондапаринукс не уступал эноксапарину по показателю смерть+ИМ+ рефрактерная ишемия (5,8 vs 5,7% на 9-й день; 8,0 vs 8,6% на 30-й и 12,3 vs 13,2% – через 6 мес). Снижение летальности на 10-17% в группе применения фондапаринукса по сравнению с группой эноксапарина сохранялось на протяжении всего периода наблюдения – с 14 по 180-е сутки.
Число больших кровотечений, отмеченных к 9-м суткам исследования, оказалось значительно (на 48%) меньшим в группе фондапаринукса, что было связано главным образом со снижением случаев смертельных геморрагий. Фатальных кровотечений в группе фондапаринукса было на 72% меньше, что сопровождалось также уменьшением частоты «малых» кровотечений (1,1 против 3,2%).
Таким образом, фондапаринукс у больных с ОКС без элевации ST сравним по эффективности с эноксапарином в плане предотвращения ишемических событий. При этом он значительно снижает риск тяжелых кровотечений и способствует снижению летальности в поздние сроки. Уменьшение риска больших кровотечений у пациентов с ОКС представляется чрезвычайно важным. Так, у пациентов с ИМБПST без больших кровотечений общая смертность составляла 5,3%, а с большими – 15,3%. Для больных с ИМПST эти цифры составляют соответственно – 7 и 22,8% (р<0,001 для обоих случаев). Гемотрансфузии также отрицательно влияют на исход: по данным регистра CRUSADE (2005), у пациентов без гемотрансфузий смертность пациентов с ИМБПST составляла 3,8%, с гемотранс-фузиями – 11,5%, а частота исходов смерть+ре-ИМ – соответственно 5,8 и 13,4%. Причинами такой связи являются исходная тяжелая характеристика 
пациентов (острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН), дыхательная недостаточность), а также риск развития гиповолемии и шока в результате кровотечения. Непрямыми причинами повышения смертности у пациентов с ОКС и кровотечениями являются отмена антитромботических препаратов с развитием «синдрома рикошета», применение гемотрансфузий, а также протромботическое 
действие кровопотери.
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2007), выбор препарата для антитромботической терапии осуществляется с учетом риска развития кровотечений (пожилой возраст, женский пол, кровотечения в анамнезе, почечная недостаточность, инвазивные процедуры и др.), наличия сопутствующей патологии (при наличии хронической болезни почек и клиренсе креатинина меньше 30 мл/мин применяется НФГ под контролем АЧТВ (1С), фондапаринукс рекомендован при клиренсе креатинина более 20 мл/мин и выбранной стратегии ведения пациента).
Срочная инвазивная стратегия (до 2 ч), которая рекомендуется больным ОКС при выраженной стойкой ишемии, ОЛЖН, угрожающих жизни аритмиях, предполагает применение бивалирудина (1В), НФГ (1С), эноксапарина (IIаB). При ранней инвазивной стратегии (в течение 72 ч), которая рекомендуется при повышении тропонинов, изменениях ST/T, сахарном диабете, снижении клубочковой фильтрации, ранней постинфарктной стенокардии, показано применение фондапаринукса (1А); при ЧКВ – в сочетании с НФГ или эноксапарином (IIaB) – только у пациентов с низким риском кровотечений. При консервативной стратегии ведения пациента показан фондапаринукс (1А) или эноксапарином (IIaB; только у пациентов с низким риском кровотечений).
Таким образом, применение фондапаринукса (Арикстры) эффективно у пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST или без и характеризуется благоприятным профилем эффективность/безопасность благодаря существенному снижению риска развития тяжелых кровотечений. Отмена Арикстры не приводит к развитию «синдрома рикошета». Препарат обладает хорошей биодоступностью при подкожном введении, а также не вызывает развития аутоиммунной тромбоцитопении.

Свое выступление доктор медицинских наук Олег Игоревич Иркин (отделение реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины) посвятил современным подходам к проведению тромболитической терапии у пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST.
– Поскольку в основе развития ОКС с элевацией сегмента ST в большинстве случаев лежит окклюзия просвета коронарной артерии тромбом, в лечении данного состояния основной задачей является восстановление адекватного кровотока, реваскуляризация миокарда, что может осуществляться медикаментозным путем либо посредством инвазивного коронарного вмешательства. Своевременное проведение реперфузионной терапии позволяет существенно снизить смертность пациентов с ОКС. Проведенные в 80-е годы исследования доказывают, что тромболитическая терапия позволяет снизить 
смертность при ОКС с элевацией сегмента ST более чем на 5%, что свидетельствует о необходимости стремиться к наиболее ранней диагностике ОКС и проведению реваскуляризации.
Данные метаанализа и рандомизированных исследований подтверждают, что своевременное проведение внутрикоронарных вмешательств имеет преимущество перед тромболитической терапией у пациентов с ОКС. При невозможности выполнения инвазивного коронарного вмешательства в первые 90 мин от начала заболевания пациенту следует проводить тромболитическую терапию в условиях стационара либо на догоспитальном этапе.
Данные Национального регистра Швеции CCU-RIKS-HIA (1999-2003 гг.), включающего 23 749 пациентов, госпитализированных по поводу ИМ в течение 6 ч после появления первых симптомов заболевания, свидетельствуют о том, что 67% пациентов получают реперфузионную терапию. При сравнении основных показателей эффективности проведенной терапии было показано преимущество ЧКВ по сравнению с госпитальным тромболизисом. Однако, что особенно важно, результаты проведения догоспитального тромболизиса достоверно не отличались от ЧКВ.
Данные Национального регистра Франции USIC показали, что только половина пациентов получали реперфузионную терапию. При ее проведении было показано преимущество догоспитального тромболизиса даже перед проведением ЧКВ (3,3 против 6,7%).
Данные Венского регистра, исследований CAPTIM и PRAGUE-2 показали, что проведенный в течение 2 ч от появления симптомов ОКС тромболизис является более эффективным в плане снижения показателя госпитальной смертности по сравнению с ЧКВ (Kalla et al., 2006).
Таким образом, совершенствование подходов реперфузионной терапии 
(оптимизация фибринолитической, антитромбоцитарной, антитромботической) и своевременное проведение тромболизиса позволят существенно повысить выживаемость пациентов с ОКС.
В качестве средств фибринолитической терапии у пациентов с ОКС используются фибриннеспецифические стрептокиназа) и более современные фибринспецифические (альтеплаза, тенектеплаза) агенты, внедрение которых в клиническую практику позволило повысить эффективность догоспитального тромболизиса благодаря возможности болюсного введения, что уменьшает время до начала лечения и позволяет быстро восстановить миокардиальную перфузию.
В тромболитической терапии активно применяются НФГ, НМГ. Исследование HART-II показало, что применение эноксапарина позволяет более эффективно по сравнению с НФГ восстановить коронарный кровоток (на 90 мин, по TIMI-3, до-стигается у 47,6% пациентов, получавших НФГ, и 52,9% – эноксапарин), а также снижает частоту возникновения реокклюзии коронарной артерии в ближайшие 7 дней. Клиническим подтверждением явилось исследование EхTRACT TIMI-25, в котором было показано снижение риска развития осложнений острого инфаркта миокарда (ИМ) (смерти, развития нефатального ИМ, необходимости срочной реваскуляризации при применении эноксапарина по сравнению с НФГ).
Среди новых классов препаратов, применяющихся для проведения антитромботической терапии, следует отметить прямые ингибиторы тромбина (гирудин) и пентасахариды (фондапаринукс), внедрение которых позволяет оптимизировать терапию больных с ОКС.
В исследовании PENTALYSE (2001) по изучению сравнительной эффективности фондапаринукса и НФГ было показано более адекватное и длительное восстановление коронарного кровотока у пациентов, получавших фондапаринукс. Клинически этот факт был доказан исследованием PENTUA (1147 больных с ОКС), где было продемонстрировано снижение летальности (р=0,029) и была определена оптимальная доза фондапаринукса, позволяющая повысить эффективность терапии не увеличивая риск развития кровотечений (M. Simoons et al., 2004). По оценке частоты первичной конечной точки (смерть+ИМ+рецидив ИМ) установлена оптимальная доза Арикстры – 2,5 мг/сут. При введении данной дозы риск кровотечений был минимальным.
Эффективность реперфузионной терапии определяется не только сроками ее проведения, но и наличием у пациента с ОКС сопутствующей патологии. Исследование ACSIS (R. Dragu et al., 2006), в котором изучалась эффективность различных методов реваскуляризации миокарда при ОКС у пациентов с хронической почечной недостаточностью, показало, что проведение первичного ЧКВ у данной группы больных повышает 30-дневную летальность в сравнении с группой консервативного лечения, в то время как фибринолитическая терапия способствует выраженному снижению летальности (40 против 8,3%, р=0,03).
Таким образом, своевременное оказание помощи пациентам с ОКС с применением комплекса современных методов лечения – активной реваскуляризационной медикаментозной и хирургической терапии – позволяет существенно снизить летальность и улучшить прогноз и качество жизни каждого больного.

Статья опубликована при поддержке ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина

AXTR/10/DMEA/10.06.2008/1477

Подготовила Наталия Овсиенко