Антиагрегантная терапия в коррекции первичной фетоплацентарной недостаточности у беременных после экстракорпорального оплодотворения

Благодаря совершенствованию и широкому внедрению в клиническую практику вспомогательных репродуктивных технологий многие бесплодные пары получили шанс стать счастливыми родителями. Однако течение беременности, наступившей после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и последующего переноса эмбрионов в полость матки, характеризуется высокой вероятностью развития акушерской и перинатальной патологии. По данным разных авторов, репродуктивные потери в I триместре беременности после ЭКО составляют почти 30%. В структуре их причин существенная доля принадлежит недостаточности фетоплацентарной системы (фетоплацентарная недостаточность, ФПН) и ее осложнениям, к которым относятся синдром задержки внутриутробного развития плода (СЗРП), острая и хроническая гипоксия плода. Ранняя ФПН, возникающая при нарушениях процесса плацентации и приводящая к незрелости плаценты, является одной 
из причин привычного невынашивания беременности. Отдельным моментам патогенеза ФПН и ее коррекции у беременных после ЭКО был посвящен доклад ведущего научного сотрудника Московского областного НИИ акушерства и гинекологии, кандидата медицинских наук Марины Вячеславовны Капустиной, прозвучавший в рамках ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (14-18 апреля, г. Москва).

– Все беременные после ЭКО нуждаются в стационарном лечении до гестационного срока 10-12 нед и в последнем триместре, потому во многих клиниках репродуктивной медицины накоплена обширная база данных по течению и исходам беременности у таких пациенток. Нами был проведен ретроспективный анализ данных 105 беременных, перенесших ЭКО и получавших акушерско-гинекологическую помощь на базе Московского областного НИИ акушерства и гинекологии в период с 2003 по 2007 год. В рассмотренной выборке преобладали женщины в возрасте 25-39 лет, при этом у половины пациенток беременность, наступившая после ЭКО, стала первой в жизни. Одним из факторов риска развития ФПН является многоплодная беременность, а, как известно, высокая вероятность развития двух и более плодов характерна именно для ЭКО. Частота многоплодных беременностей не уменьшается на протяжении многих лет применения вспомогательных репродуктивных технологий и колеблется от 25 до 40%. Множественные плоды имеют повышенный риск внутриутробной задержки развития, а новорожденные от многоплодной беременности, как правило, имеют низкую массу тела и оценку по шкале Апгар ниже 7 баллов. Процент многоплодия, полученный в нашем анализе, соответствовал данным литературы: 55,3% женщин имели один плод, 38,1% – два, и 6,6% – три. В исследуемой выборке угроза невынашивания беременности (по всем причинам) возникла у 75% женщин, гестозы наблюдались у 16%, СЗРП – у 40%, а та или иная степень ФПН – у 65% пациенток.
Учитывая столь высокую частоту развития ФПН у беременных после ЭКО, следует напомнить основные маркеры этого состояния. Как уже было отмечено, все беременные после ЭКО нуждаются в госпитализации до срока гестации 10-12 недель. В течение этого периода у них должен осуществляться мониторинг содержания эстрадиола, прогестерона и хорионического гонадотропина в сыворотке крови. Снижение гормональной функции фетоплацентарного комплекса является ранним признаком угрозы развития ФПН. При выявлении нарушений эндокринного статуса проводится гормональная коррекция гестагенными препаратами. Беременным после ЭКО показано проведение обязательного допплерометрического обследования с целью оценки параметров кровотока в системе мать-плацента-плод в сроки 16-19 нед беременности для прогнозирования развития гестоза и ФПН. Кроме того, рекомендуется стационарное наблюдение в сроки 24-27 и 32-35 нед, на которых имеет место максимальное повышение сосудистого сопротивления в фетоплацентарной системе и ускорение прогрессирования ФПН. При проведении ультразвукового обследования маркером ФПН и угрозы прерывания беременности является уменьшение объема хориона. Уменьшение объема хориона до размеров менее 55% от физиологических не поддается медикаментозной коррекции и во всех случаях ведет к патологическому течению беременности, а потеря более 70% объема хориона при снижении индекса его васкуляризации более чем на 80% обусловливает ранние репродуктивные потери. В нашем анализе получено достоверное уменьшение размеров хориона начиная с 10-й недели беременности у пациенток после ЭКО по сравнению с контрольной группой беременных из базы данных НИИ акушерства и гинекологии.
Универсальной схемы лечения и профилактики ФПН не существует, поскольку сочетание этиологических факторов и патогенетических механизмов ее развития отличается индивидуальной вариабельностью. Тем не менее знание основных звеньев патогенеза ФПН позволяет выделить ключевые точки приложения терапевтических усилий. По мнению большинства авторов, первостепенное значение в лечении и профилактике ФПН, помимо нормализации гормонального статуса, имеет коррекция нарушений маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровообращения.
Одним из наиболее значимых первичных факторов, приводящих к развитию ФПН, является недостаточно активная инвазия цитотрофобласта, при которой не наступает гестационной перестройки миометральных сегментов спиральных артерий. Это приводит к тому, что уже на ранних сроках беременности снижается объем притекающей к плаценте материнской крови. Дополнительными факторами риска снижения интенсивности кровотока по маточно-плацентарным сосудам выступают артериальная гипотензия, низкая локализация плаценты, пороки сердца у беременных и снижение сократительной активности миокарда. Не менее важное значение в патогенезе ФПН имеет затруднение оттока крови из межворсинчатого пространства, которое отмечается при сердечно-сосудистых и легочных заболеваниях, при гипертонусе и повышенной сократительной активности матки. Когда давление в межворсинчатом пространстве начинает превышать системное артериальное давление, возникает серьезное препятствие для поступления крови по спиральным артериям. Замедление кровотока в спиральных артериях и межворсинчатом пространстве приводит к снижению газообмена между кровью матери и плода и лежит в основе СЗРП.
Известно, что даже на фоне нормально протекающей беременности повышается активность свертывания крови, а при ФПН гиперкоагуляция и гиперагрегация становятся ключевыми факторами нарушения маточно-плацентарной и фетоплацентарной микроциркуляции. Патологические изменения начинаются с повреждения эндотелия сосудов и активации тромбоцитарного звена, а инициатором нарушений гемостаза часто становится иммунологический конфликт. Наличие в крови матери чужеродных антигенов плода сопровождается образованием и фиксацией иммунных комплексов на мембранах эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и других клеток крови, изменением их функциональной активности. При нарушении целостности эндотелия сосуда экспозиция коллагена базальной мембраны стимулирует быструю адгезию тромбоцитов и их агрегацию для закрытия дефекта. Вслед за начальной фазой адгезии происходит образование тромбоцитарной пробки, из которой высвобождаются факторы дальнейшего усиления агрегации тромбоцитов. Одновременно нарушается работа антиагрегантных и антикоагулянтных механизмов. Повреждение эндотелия сосудов (независимо от причины) способствует выработке факторов, ингибирующих действие простациклина, а также вызывает нарушения в системе активации одного из важнейших антикоагулянтов – протеина С, практически исключая его из противосвертывающей системы. Повреждение сосудистой эндотелиальной поверхности является основной причиной нарушения продукции и соотношения между простациклином и тромбоксаном.
Смещение реологических характеристик крови в сторону увеличения ее вязкости наряду с гиперагрегацией и тромбозами дополнительно усугубляет нарушения маточно-плацентарной и фетоплацентарной гемодинамики. В связи с этим важное место в терапии ФПН занимают препараты антиагрегантного и, по отдельным показаниям, антикоагулянтного действия.
Антиагреганты подавляют действие циклооксигеназы, ингибируют синтез тромбоксана, восстанавливая нарушенный баланс продукции простагландинов с прессорной и депрессорной активностью. Вопрос эффективности и безопасности отдельных антиагрегантов в комплексной терапии ФПН остается открытым. Возможность использования ацетилсалициловой кислоты в I триместре дискутабельна, поскольку отсутствие ее тератогенного эффекта еще не доказано, однако большинство исследователей считают, что ее применение возможно в небольших дозах. В исследовании J. Newnham и соавт. (1995) прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут не влиял на состояние плода при ФПН в сроке 28-36 нед гестации. В то же время существуют данные о том, что в низких дозах ацетилсалициловая кислота эффективно предотвращает СЗРП и преэклампсию у женщин с нарушениями маточно-плацентарного кровотока (K. Oyelese et al., 1998).
Наиболее широко в акушерской практике используются активаторы аденилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы: дипиридамол, пентоксифиллин, препараты никотиновой кислоты. Самым безопасным антиагрегантом для лечения и профилактики сосудисто-тромбоцитарных, микроциркуляторных и гемостатических нарушений на любых сроках беременности признан дипиридамол. Он обратимо ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов, активирует аденилатциклазу, что способствует накоплению цАМФ и аденозина в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их инактивацию. Повышение концентрации цАМФ в гладкой мускулатуре сосудистой стенки вызывает ее расслабление. При накоплении цАМФ в тромбоцитах угнетается их реактивность, высвобождение активаторов агрегации, факторов свертывания и вазоконстрикторов, в то время как кальций удерживается в мембранных структурах. Влияя на метаболизм арахидоновой кислоты, дипиридамол стимулирует синтез простациклина сосудистой стенкой и ингибирует синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. Это также приводит к ослаблению адгезии и агрегации тромбоцитов.
В нашей клинике у беременных с ФПН успешно применяется препарат дипиридамола Курантил («Берлин Хеми»). В работах российских ученых отмечается благоприятное влияние Курантила на развитие плаценты и плода:
– стимулирует рост новых сосудов в строме ворсин хориона и облегчает венозный отток из межворсинчатого пространства, улучшая маточно-плацентарное и фетоплацентарное кровообращение;
– стимулирует первичный эритропоэз в стенке желточного мешка и печени эмбриона;
– уменьшает выраженность морфофункциональных изменений в плаценте при исходном наличии ФПН;
– подавляет агрессию антител при иммунологических конфликтах.
Важное преимущество Курантила в сравнении с другими антиагрегантами – наличие иммуностимулирующего эффекта. Дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее влияние на неспецифическую противовирусную резистентность. Его можно без опасений комбинировать с другими препаратами, в том числе с гипотензивными средствами, ацетилсалициловой кислотой и гепарином. Кроме того, при применении Курантила нет опасности передозировки и развития кровотечений, поэтому при беременности его можно применять вплоть до родоразрешения, а при необходимости – начиная с первых дней после родов.

Подготовил Дмитрий Молчанов