Фармакотерапія туберкульозу: етапи становлення, сучасна стратегія та перспективи розвитку

З появою стрептоміцину (S) у 1943 р. туберкульоз перестав бути фатальною хворобою. Одночасно синтезовано парааміносаліцилову кислоту (PAS), і в 1952 р. був створений найефективніший протитуберкульозний препарат – ізоніазид (H). Завдяки цим трьом препаратам туберкульоз став виліковною хворобою. Хаотичне, безсистемне, різне
за тривалістю застосування цих ліків дуже швидко призвело до виникнення нової суттєвої проблеми – зниження їх ефективності та медикаментозної резистентності. Мікробіологічними дослідженнями того часу встановлено, що мікобактерії туберкульозу (МБТ) належать до облігатних аеробів із повільним розмноженням (кожні 20-30 год) і неминучим виникненням унаслідок цього мутантів, стійких до цих ліків. Ці відомості, а також дані численних клінічних досліджень ефективності застосування S, PAS, H ізольовано та в комбінаціях стали підставою для розробки основних принципів хіміотерапії туберкульозу, які залишилися актуальними до цього часу: застосування комбінації антимікобактеріальних препаратів; призначення препаратів у добових дозах за один прийом для створення максимальної бактеріостатичної концентрації у крові; тривалість основного курсу хіміотерапії до припинення бактеріовиділення та зникнення запальних і деструктивних явищ у легенях [5, 8].

Ефективна тривалість лікування у разі щоденного застосування комбінації H + S + PAS, за даними численних досліджень, становила 12 міс. Цей стандартний режим хіміотерапії дозволив суттєво підвищити ефективність лікування (виліковування у 40-70% хворих) та позитивно вплинути на епідеміологічну ситуацію щодо туберкульозу – захворюваність у різних країнах світу почала знижуватися на 5-7% за рік. З’явилися нові протитуберкульозні препарати – тіоацетазон, піразинамід, циклосерин, але вони мали низьку протитуберкульозну активність, а етамбутол (Е) та етіонамід (Et) – помірну, тому суттєво не вплинули на результати лікування хворих на туберкульоз. Проте завдяки цим препаратам були розроблені нові стандартні режими хіміотерапії (H + S + E 6 міс щоденно, а потім Н + Е ще 6 міс), які відрізнялися кращою переносимістю, ніж у разі застосування PAS.
У 60-70-ті роки минулого століття спостерігали стабільне зниження захворюваності на туберкульоз у світі (на 5% щорічно), смертності і майже незмінні результати хіміотерапії – виліковування у 50-70% хворих [8].
Ситуація суттєво змінилася у середині 70-х років ХХ ст., коли було відкрито протитуберкульозні властивості рифампіцину (R), який за активністю наближався до ізоніазиду. Отримано нову інформацію про мікобактеріальну популяцію та механізм дії протитуберкульозних препаратів. Ці відомості стали новим концептуальним етапом розвитку хіміотерапії туберкульозу. Популяція МБТ складається з типових бактерій, що швидко та повільно розмножуються, і персистуючих форм. У хворого з новим випадком туберкульозу до початку лікування популяція МБТ складається з 80% бактерій, які швидко ростуть, 15%, що ростуть повільно, та 5%, що персистують. Під дією протитуберкульозних препаратів співвідношення у популяції МБТ швидко (з 5-10-го дня) змінюється у бік збільшення персистуючих форм. У разі монотерапії на 7-10-й день лікування у бактеріальній популяції з’являються резистентні МБТ, які не втрачають своєї патогенності та після припинення дії несприятливого чинника легко реверсують у початкові форми (крім резистентних до антимікобактеріальних препаратів). Встановлено, що на МБТ, що активно розмножуються, бактерицидно впливають ізоніазид і рифампіцин, бактеріостатично – стаптоміцин та етамбутол. Одночасно були відкриті унікальні властивості піразинаміду – бактерицидний вплив на персистуючі внутрішньоклітинно розташовані МБТ [9, 10, 13].
Усі ці відомості стали підставою для розробки нових, дуже важливих принципів хіміотерапії туберкульозу: двохетапність лікування – перший етап інтенсивний, другий підтримуючий; тривалість основного курсу хіміотерапії скорочена до 6-8 міс завдяки бактерицидному впливу ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду на всі форми, що активно розмножуються і персистують. Численними дослідженнями ефективності короткострокових курсів хіміотерапії доведена оптимальна її тривалість 5-6 міс у разі МБТ-негативних форм туберкульозу, і 7-8 міс – у разі МБТ-позитивних форм. З’являються нові стандартні схеми лікування туберкульозу для нових випадків: H + R + Z + S (або E) 2 міс щоденно, далі H + R + Z 6 міс через день. Ця схема лікування дозволяла досягти 95-100% ефективності у разі застосування у вперше діагностованих хворих серед вибіркових контергентів (з високим рівнем прихильності до лікування, без ускладнених та задавнених форм туберкульозу) і 60-85% – у загальній вибірці хворих, яка включала тяжкі поширені та полірезистентні форми туберкульозу [10].
Наприкінці 80-х і початку 90-х років минулого століття епідеміологічна ситуація щодо туберкульозу раптово погіршилася. Захворюваність у всіх країнах світу підвищилася на 20-100%, значно погіршилися показники ефективності лікування, зросла смертність і медикаментозна резистентність МБТ. Частота вторинної медикаментозної резистентності у раніше пролікованих хворих коливалася від 15 до 54%, первинної – від 1 до 14%. 1992 рік став етапом, коли більшість країн світу повернулися обличчям до загрози світової епідемії туберкульозу. Зростання захворюваності на туберкульоз і спалах мультирезистентного туберкульозу у великих містах (Нью-Йорк, 1993) стали рушійною силою в об’єднанні світових зусиль для подолання цієї небезпеки. Епідеміологічні дослідження показали, що 95% усіх випадків туберкульозу припадало на країни, що розвиваються. З початку 90-х років ХХ ст. у країнах Африки і колишнього Радянського Союзу захворюваність на туберкульоз зростала відповідно на 10 і 7% на рік [12].
Впроваджені з 70-х років минулого століття багатокомпонентні режими хіміотерапії повинні були попереджати виникнення медикаментозної резистентності, але вони не використовувалися у повному обсязі, що було зумовлено низкою причин. Найбільш поширеною причиною була відсутність державної фінансової та законодавчої підтримки, національних стратегій лікування туберкульозу, погане сприяння лікуванню, епідемія ВІЛ-інфекції в Африці, погіршення соціально-економічних умов у країнах Східної Європи. У 1992 р. тільки 15 країн світу мали національні програми боротьби з туберкульозом. З урахуванням негативного досвіду впровадження в широку практику найефективнішого протитуберкульозного препарату рифампіцину (мультирезистентність з’явилась і зросла тільки в країнах, де його широко застосовували) наукові та фінансові зусилля світової громадськості для подолання загрозливої ситуації щодо туберкульозу були спрямовані не на розробку нових ліків, а на заходи, спрямовані на розрив ланцюга передачі інфекції, – виявлення заразних форм захворювання та їх ефективне лікування шляхом забезпечення регулярного прийому протитуберкульозних препаратів [12].
Зважаючи на це, ВООЗ у 1993 р. проголосила глобальну небезпеку з приводу туберкульозу. За ініціативою цієї організації у 1993 р. була розроблена стратегія контролю над туберкульозом, яка гарантує найкращий спосіб застосування протитуберкульозних препаратів, що існують, – короткострокове лікування під безпосереднім наглядом – DOTS (Directly Observed Treatment Short-course, що означає «суворо контрольоване лікування коротким курсом антимікобактеріальної терапії») [12]. Стратегія DOTS складається з п’яти компонентів: державна підтримка контролю і нагляду за туберкульозом (фінансування туберкульозної програми); виявлення випадків захворювання на туберкульоз за зверненням методом мікроскопії мазка; проведення стандартизованого короткострокового курсу лікування під безпосереднім наглядом за прийомом препаратів; регулярне безперервне постачання протитуберкульозних препаратів гарантованої якості через ефективну систему їх закупівель; моніторинг та оцінка результатів лікування [7].
П’ять компонентів DOTS-стратегії спрямовані на досягнення такої мети: виявлення 70% бактеріальних форм туберкульозу (серед усіх форм туберкульозу) і досягнення припинення бактеріовиділення у 85% хворих, що пройшли повний курс хіміотерапії [7]. Ці цифри є загальними для інфекційних хвороб. Згідно із законами виникнення епідемії інфекційних захворювань, якщо серед усіх, хто захворів, виявити не менше 70% найнебезпечніших хворих, які виділяють збудника хвороби в оточуюче середовище, і вилікувати не менше 85%, то буде перерваний ланцюг передачі інфекції, що приведе до зниження захворюваності [7].
З 1995 по 2000 рік виявлення бактеріальних форм туберкульозу збільшилося з 11 до 27%. Мети DOTS-стратегії вже досягла Перу (виліковування 85% хворих із бактеріовиділенням), де відбувається зменшення захворюваності на туберкульоз на 6,5% за рік. Значних успіхів у лікуванні туберкульозу завдяки DOTS-стратегії досягли Індія та Китай, де виліковують понад 90% хворих з бактеріовиділенням [12].
На жаль, в інших країнах світу з найвищою захворюваністю на туберкульоз успіхи в контролі над хворобою досягаються більш повільно. Основними причинами повільного прогресу DOTS-стратегії є відсутність державної підтримки, недостатність фінансових і людських ресурсів, обмежена кількість протитуберкульозних ліків, значні організаційні недоліки, епідемія ВІЛ-інфекції та зростання мультирезистентності збудника туберкульозу, а також об’єктивні причини, пов’язані з виявленням, діагностикою та лікуванням туберкульозу.
Враховуючи позитивний досвід DOTS-стратегії, її недоліки (неможливість діагностувати туберкульоз у дітей та туберкульоз без бактеріовиділення) і обмеження у зв’язку з поширенням мультирезистентного туберкульозу та ВІЛ-інфекції, у 2006 р. прийнята нова стратегія боротьби з туберкульозом – Stop TB. Вона налічує шість елементів: покращання якості DOTS-стратегії (бактеріологічна діагностика туберкульозу та туберкулінодіагностика у дітей); вирішення особливих завдань щодо ВІЛ-асоційованого та мультирезистентного туберкульозу; посилення системи охорони здоров’я з питань контролю над туберкульозом; залучення всіх медичних працівників до виконання туберкульозної програми; надання підтримки пацієнтам і залучення громадськості; проведення наукових досліджень та заохочення до їх проведення [6, 17].
Отже, сучасна стратегія лікування туберкульозу Stop TB спирається на принципи DOTS-стратегії та доповнена новими елементами, які дозволяють якісно проводити контроль за туберкульозом. Після встановлення діагнозу туберкульозу негайно розпочинають лікування, оскільки тільки антимікобактеріальна терапія спроможна зупинити передачу туберкульозної інфекції [15, 17].
Лікування хворих на туберкульоз проводиться за такими принципами [1, 2, 15]:
– згідно з клінічною категорією хворих призначають стандартні схеми хіміотерапії, які визначають за випадком захворювання (новий випадок, повторне лікування, у тому числі після перерви та рецидиви захворювання, мультирезистентний туберкульоз, хронічні випадки);
– схеми антимікобактеріальної хіміотерапії включають 4-5 протитуберкульозних препаратів, які приймають одночасно за один раз під безпосереднім наглядом медичних працівників (ДОТ);
– основний курс лікування складається з інтенсивної (2-3 міс) і підтримуючої фаз (4-5 міс);
– лікування нових випадків та рецидивів захворювання проводять тільки протитуберкульозними препаратами I ряду (табл. 1).
Як свідчать дані таблиці 1, найактивнішими препаратами І ряду є рифампіцин та ізоніазид, які мають бактерицидну дію відносно МБТ. Решті препаратів властива лише бактеріостатична дія. Піразинамід хоча й має невисоку МІК відносно МБТ, проте він бактерицидно діє на всі форми МБТ (розташовані як поза- так і внутрішньоклітинно; ті, що діляться, і ті, що знаходяться у стані спокою) [1, 5].
Загалом протитуберкульозні препарати І ряду переносяться добре і не більше ніж у 3-5% хворих викликають тяжкі побічні реакції. Серед цих пацієнтів переважають особи з вірусними та хронічними гепатитами, тяжкою медикаментозною алергією [15].
У таблиці 2 наведено перелік протитуберкульозних препаратів ІІ ряду, які використовують для лікування хворих з медикаментозною резистентністю МБТ до препаратів І ряду [1, 2, 16].
Серед протитуберкульозних препаратів ІІ ряду бактерицидну дію мають тільки фторхінолони. Протитуберкульозні препарати ІІ ряду відрізняються гіршою переносимістю, ніж препарати І ряду, і викликають тяжкі побічні реакції у 20-30% хворих [1, 2, 16].
Протитуберкульозні препарати використовують лише у стандартних комбінаціях, які визначаються клінічною категорією обліку хворого (табл. 3).
Сучасні схеми лікування хворих на вперше діагностований туберкульоз легень забезпечують високу ефективність лікування. Зазвичай припинення бактеріовиділення досягають у 90% хворих, які завершили основний курс хіміотерапії. Проте сьогодні в Україні до 30% хворих дочасно припиняють лікування, що негативно впливає на показники ефективності. З урахуванням таких пацієнтів, відсоток ефективного лікування у нашій країні сягає 60-65%, що набагато нижче встановленого ВООЗ критерію – 85%. Низька вартість препаратів, що становить 250-400 грн, є перевагою у схемах лікування нових випадків та рецидивів захворювання туберкульозом [4].
Неуспішне лікування серед пацієнтів з високою прихильністю до протитуберкульозної хіміотерапії спостерігають тільки у разі визначення хіміорезистентної форми захворювання або виникнення тяжких побічних реакцій, які унеможливлюють проведення повноцінної хіміотерапії [3].
Отже, сьогодні слабкою ланкою у протитуберкульозному лікуванні є його тривалість, тому значна кількість хворих перериває основний курс хіміотерапії, що призводить до формування хронічних та хіміорезистентних форм захворювання. Цей недолік вказує на необхідність застосування нових методів у лікуванні туберкульозу, одним з яких було впровадження нових антибактеріальних засобів, які мають активність відносно МБТ (фторхінолони), а також більш активних препаратів, які дозволять скоротити курс хіміотерапії і тим самим покращити сприяння лікуванню [7].
Прогресивним явищем у цьому напрямі стала розробка рифампіцинів подовженої дії (рифампетин) і широке застосування фторхінолонів для лікування туберкульозу. Однак потрібен новий препарат із принципово іншим механізмом дії щодо МБТ.
У 1998 р., коли був опублікований повний геном М. tuberculosis H37Rv, революційно змінилося розуміння туберкульозної бактерії та її взаємодії з людиною. Це означає, що розкрито багато нових мішеней впливу на МБТ. Було розроблено декілька нових хімічних сполук, що впливають на МБТ, а саме нітроімідазопиран РА-824, який може бути основою нового протитуберкульозного препарату. РА-824 ушкоджує МБТ за двома механізмами – порушення синтезу білка і жирних кислот, що відрізняє його від усіх протитуберкульозних препаратів. У лабораторних тестах ця субстанція має виражений бактерицидний ефект відносно мікроорганізмів, що розмножуються і персистують. Вважається, що цей препарат дозволить скоротити курс лікування. Однак його поява ще потребує значних коштів і часу – препарат знаходиться тільки на I стадії випробовувань (лабораторні моделі) [11].
Незважаючи на сучасні можливості для розробки протитуберкульозних препаратів, залишається дуже багато перешкод, насамперед фінансових, на шляху від наукових розробок до впровадження нового препарату у медичну практику. На розробку нового препарату від синтезу молекули до клінічних випробовувань необхідно 500 млн дол. США, а увесь фармакологічний ринок країн, що розвиваються, не перевищує 350 млн дол. США. Створення Світового альянсу з розробки протитуберкульозних ліків (Лондон, 1998) було спрямоване на об’єднання світових інтелектуальних і фінансових, державних і приватних зусиль для розробки нового препарату. Такі компанії, як GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Novartis, у партнерстві з Національним інститутом здоров’я США розробляють новий препарат, який базується на природному антибактеріальному засобі тіолактоміцині. Очікують його появу до 2010 року [11].
Сьогодні вже проводяться експериментальні та клінічні дослідження із скорочення основного курсу хіміотерапії за рахунок використання у схемах лікування моксифлоксацину, який має високу бактерицидну дію відносно МБТ. За даними експериментальних робіт на тваринних моделях (миші), схеми лікування, які включають моксифлоксацин, дозволяють у більш короткі терміни досягти відсутності росту колоній МБТ з ушкоджених органів. Планується скоротити курс лікування до 2 міс. Щоб остаточно визначитися з терміном лікування хворих із новими випадками туберкульозу, необхідно проводити велику кількість клінічних досліджень із вивченням не тільки безпосередніх, а й віддалених результатів за кількістю рецидивів туберкульозу.
Підсумовуючи вищенаведене, можна заключити, що сьогодні в Україні проводять лікування туберкульозу згідно з міжнародними стандартами. Зареєстровані та застосовуються усі відомі протитуберкульозні препарати І та ІІ ряду для лікування нових та повторних випадків захворювання. Протитуберкульозні препарати призначаються тільки у стандартних схемах хіміотерапії, які визначаються клінічною категорією хворих.
Враховуючи пацієнтів, які дочасно переривають лікування, ефективність лікування хворих з новими випадками туберкульозу недостатня. У 90% випадків досягають виліковування ті, хто завершує основний курс хіміотерапії. Неуспішне лікування серед цих хворих спостерігають за мультирезистентних форм захворювання або виникнення тяжких побічних реакцій.
Значна тривалість лікування хворих з новими випадками захворювання (6-8 міс) потребує планування наукових досліджень із скорочення терміну основного курсу хіміотерапії.

Література
1. Наказ МОЗ України від 27.06.2006 р. № 422/40 «Про затвердження Посібника з питань боротьби з туберкульозом на основі міжнародних стандартів з контролю за туберкульозом». – Київ, 2006. – 47 с.
2. Наказ МОЗ України від 09.06.2006 р. № 384 «Про затвердження Протоколу надання медичної допомоги хворим на туберкульоз». – Київ, 2006. – 87 с.
3. Пунга В.В., Капков Л.П. Причины неудач стандартных режимов химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом легких. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. – Москва, 2007. – С. 444-445.
4. Фещенко Ю.І., Турченко Л.В., Мельник В.М. Перспективи контролю за туберкульозом в Україні // Укр. пульмонол. журн. – 2005. – № 3 – С. 5-10.
5. Cheretien J. (1991) Once upon a time there were was tuberculosis. Bul. of the IUATLD, 67 p.
6. Dye C., Hosseini M., Watt C. Did We Reach the 2005 Targets for Tuberculosis Control? // Bul. WHO – 2007. – № 5, Vol., 85. – P. 364-369.
7. Dye C., Hosseini M., Watt C. Did We Reach the 2005 Targets for Tuberculosis Control? // Bul. WHO – 2007. – № 5, Vol., 85. – P. 364-369.
8. Espinal M.A., Kim S.J., Suarez P.G. et al. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tuberculosis. Treatment outcomes in 6 countries // JAMA. – 2000. – № 19. – V. 283. – 2537-2545.
9. Iseman M.D. Tuberculosis therapy: past, present and future // Europ. Respir. J. – 2002. – V. 20, suppl. 36. – P. 87-94.
10. Grosset J.H. Bacteriological bases of short-course of chemotherapy // Pneumoftiziologia/ – 1985. – № 2. V. 4. – P. 347-352.
11. Mitchison D.A. Mechanism of drug action in short-course of chemotherapy // Bul. of the IUATLD/ – 1985. – 60 p.
12. Dunkan K. Progress in TB drug development. 4-th World Congress on tuberculosis: Washington, DC, USA. – 2002. – P. 24.
13. Raviglione M.C. The TB epidemic from 1992 to 2002. 4-th World Congress on tuberculosis: Washington, DC, USA. – 2002. – P. 2.
14. Sbarbaro J.A., Iseman M.D., Crowle A.J. 1992 The combined effect of rifampin and pyrazinamide within the human macrophages // Am.Rev.Respir.Dis. – 1992. – V. 146. – P. 1448-1451.
15. Snider D.E., Cohn D.L., Davidson P.T. Standard therapy for tuberculosis // Chest. – 1985. – № 2, V. 87. – P. 117-124.
16. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmers. Geneva: WHO, 2003. – 313 p.
17. WHO. Guidelines for the management of drug resistant tuberculosis. – WHO, 2006. – 248 p.
18. World Health Organization. Global Stop TB strategy. – WHO, 2006. – 27.