Малоизвестные, но важные клинические аспекты ХОБЛ По материалам ХV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (14-18 апреля, г. Москва)

«Внимание! Разыскивается опасный преступник ХОБЛ» – под таким интригующим названием в рамках третьего дня конгресса проходило заседание с участием ведущих российских пульмонологов. Почему хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) назвали преступником – понятно. По данным ВОЗ, в настоящее время ХОБЛ занимает 4-6 место в мире в структуре общей летальности от всех болезней. Но почему ХОБЛ разыскивается?
Гиподиагностика хронической бронхообструкции, ее гендерные особенности и клинические маски – так можно охарактеризовать тематику прозвучавших на заседании докладов. Предлагаем читателям ознакомиться с их содержанием более подробно.

Ранняя диагностика ХОБЛ: возможности терапевта
Доктор медицинских наук, профессор Сергей Николаевич Авдеев (НИИ пульмонологии, г. Москва) в своем выступлении рассказал о том, как врачи общей практики могут повлиять на сложившуюся ситуацию с гиподиагностикой ХОБЛ.
– Очевидно, что при глобальных масштабах проблемы ХОБЛ основные полномочия специалистов-пульмонологов должны делегироваться врачам общей практики, на плечи которых уже сейчас ложится основная нагрузка по первичному выявлению и лечению неосложненных заболеваний дыхательной системы. Для того чтобы выдержать эту нагрузку (которая продолжает нарастать), терапевты и семейные врачи наравне с пульмонологами должны уверенно владеть методиками первичного клинического обследования больных с патологией легких и дифференциальной диагностикой.
Можно ли составить портрет типичного больного ХОБЛ? Мы привыкли считать, что это курильщик с большим стажем, чаще мужчина старше 40 лет (хотя уже сегодня известно, что женщины подвержены этой патологии в не меньшей, а возможно, и в большей степени), имеющий хронический кашель с выделением мокроты по утрам, страдающий одышкой и регулярно переносящий сезонные обострения бронхита. Однако типичный больной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) – это тоже курильщик, и тоже мужчина старше 40 лет. Такие физикальные признаки, как бочкообразная грудная клетка, участие вспомогательных мышц в акте дыхания и сухие хрипы, появляются гораздо позже, чем необходимо диагностировать ХОБЛ. Одышка при физических нагрузках не является специфичной для ХОБЛ. В исследовании Pedersen и соавт. (2007) показано, что в практике терапевтов одышка встречается у 37% пациентов, причем в 53% случаев она обусловлена ХОБЛ, в 21% – ХСН, у 16% больных – ожирением, еще 10% приходятся на все остальные причины, в том числе детренированность. Такими же неспецифичными являются астенический синдром, ортопноэ, кашель с выделением мокроты.
Раннюю диагностику ХОБЛ часто затрудняют сами больные. Они считают, что кашель – это нормальное состояние курильщика. По их мнению, пока не нарушена трудовая деятельность, одышка, которая возникает только во время нагрузок, является следствием детренированности и признаком старения. Когда одышка начинает влиять на работоспособность, человек отправляется на прием к кардиологу, а с жалобами на «судороги в ногах» и «зябкость ног» – к хирургу, который обычно не утруждает себя аускультацией легких.
Какие же критерии можно выбрать в качестве скрининговых? Очевидно, первого взгляда на больного и его жалоб не достаточно для постановки диагноза, если только это не пациенты в терминальной стадии ХОБЛ – «розовые пыхтельщики» (эмфизематозная форма) и «синие одутловатики» (бронхитическая форма), хабитус которых известен врачам со студенческой скамьи. В то же время существуют достаточно специфичные физикальные признаки, которые позволяют развеять диагностические сомнения уже при первом осмотре больного. Признак Campbell – укорочение внегрудного отдела трахеи (в норме расстояние между нижней границей щитовидного хряща и верхней границей рукоятки грудины в конце фазы выдоха составляет не менее 4 см) – четко ассоциируется с легочной гиперинфляцией при ХОБЛ. В помощь терапевту и признак Hoover: легочная гиперинфляция изменяет геометрию диафрагмы, в результате чего уменьшается зона аппозиции (прилегания диафрагмы к нижней поверхности легких) и нижние отделы грудной клетки (не межреберные промежутки, а именно ребра) во время вдоха начинают двигаться не кнаружи, а внутрь.
Достоверно отличить обострения ХОБЛ от декомпенсированной ХСН в условиях поликлиники позволяет пульсоксиметрия – определение степени насыщения крови кислородом. Пикфлоуметр – простой прибор, который имеют у себя дома многие больные с обструктивной патологией легких. Полезно иметь его и терапевту. За две минуты с его помощью можно выявить снижение пиковой скорости выдоха у больных ХОБЛ, что гораздо реже наблюдается при ХСН. А вот, что говорит авторитетнейший пульмонолог нашего времени T.L. Petty о спирометрии: «Уже сейчас настало время, когда спирометр в практике терапевтов должен занять место, близкое к стетоскопу, сфигмоманометру и электрокардиографу». Спирометрия остается наиболее специфичным и воспроизводимым методом ранней диагностики ХОБЛ. Она позволяет выявить функциональный дефицит легких еще до развития клинической симптоматики и должна занимать центральное место в алгоритмах обследования пациентов с жалобами на одышку и факторами риска ХОБЛ в анамнезе. В то же время, по данным российских исследователей, спирометрия выполняется лишь у 26% больных ХОБЛ.
Не случайно уже несколько раз были упомянуты сравнения ХОБЛ с ХСН, их дифференциальная диагностика действительно достаточно затруднительна, а в алгоритмах лечения просматриваются интересные параллели. Показателем, определяющим тяжесть ХОБЛ, является объем форсированного выдоха – ОФВ₁, тяжесть ХСН определяет фракция выброса левого желудочка – ФВЛЖ. Цель лечения больных ХСН – предупреждение сосудистых катастроф, а ХОБЛ – профилактика обострений заболевания. И в том, и в другом случае дополнительной задачей терапевта является снижение частоты госпитализаций. Кроме того, мы имеем терапевтические средства, позволяющие влиять на патофизиологический субстрат заболеваний и достигать поставленных целей. Ингибиторы АПФ при правильном применении у больных ХСН увеличивают ФВЛЖ на 16% (Konstam и соавт., Circulation, 1992) и на такой же процент уменьшают потребность в реваскуляризации (исследование НОРЕ, 2000). Холинолитик пролонгированного действия тиотропия бромид у пациентов с ХОБЛ на 20% увеличивает ОФВ₁ (Brusasco и соавт., Thorax, 2003) и на 35% снижает риск обострений заболевания (Dusser и соавт., 2006). Уменьшить частоту госпитализаций на 20-25% при ХСН позволяет назначение сартанов (Cohn и соавт., 2001), на 40-50% при ХОБЛ – применение тиотропия бромида (R. Casaburi и соавт., 2000, 2002). Таким образом, врачи общей практики имеют в своем распоряжении практически все необходимое не только для своевременной диагностики ХОБЛ у своих пациентов, но и для базисной терапии легкой и средней тяжести форм заболевания.

ХОБЛ у мужчин и женщин: насколько существенны различия?
На этот вопрос ответила доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии № 1 лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова Светлана Ивановна Овчаренко.
– Официальная статистика распространенности бронхообструктивной патологии, по данным Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD), свидетельствует о том, что в некоторых странах, находящихся на разных континентах (США, Австрия, Германия, Исландия, Австралия), женщины уже обогнали по этому показателю мужчин (Мannino и Buist, Lancet, 2007). Планируемый экспертами прирост заболеваемости женщин ХОБЛ за 20 лет (с 1994 по 2015 год) – 142%. Цифра впечатляет, особенно по сравнению с прогнозом для мужчин – 43% (T.L. Feenstra и соавт., 2001). Два крупнейшие эпидемиологические исследования, посвященные проблеме ХОБЛ, – ССНS и GPS – подтвердили тот факт, что женщины имеют более высокий риск госпитализаций по причине обострений ХОБЛ, чем мужчины. По данным D.M. Mannino и соавт., показатель частоты госпитализаций у женщин с ХОБЛ в США сравнялся с таковым у мужчин уже в 1990 г., а по статистике 2000 г. женская популяция в этой стране обогнала мужскую и по летальности.
Среди основных причин такой тенденции исследователи выделяют рост курения среди женщин, притом что они изначально более чувствительны к патологическому воздействию табачного дыма. M. Saetta и соавт. еще в 2001 г. отмечали, что женщины исходно имеют более высокий уровень интерлейкина-8, чем мужчины, а курение дополнительно повышает уровень этого цитокина, что способствует активации нейтрофильного воспаления слизистой оболочки дыхательных путей. У курящих женщин быстрее развивается зависимость от никотина, и они испытывают более выраженную депрессию при абстиненции (S. Panday и соавт., 2007). Кроме того, по данным N. Anthonisen и соавт. (1994), женщины получают недостаточную поддержку мужа и других членов семьи в стремлении не возвращаться к курению, у них менее эффективна никотинзамещающая терапия и более выражены симптомы отмены, в частности увеличение массы тела, которое часто становится главным фактором невосприятия самой идеи бросить курить. Проведенный E. Prescott анализ данных исследований ССНS и GPS, в ходе которых длительно (от 7 до 16 лет) наблюдались 13897 пациенток с ХОБЛ, выявил, что на фоне курения у них быстрее, чем у мужчин, прогрессируют функциональные изменения в легких.
Существуют и определенные анатомо-физиологические отличия, которыми можно объяснить гендерные особенности течения хронической бронхообструктивной патологии. У мужчин дыхательные движения осуществляются преимущественно за счет работы диафрагмы, а у женщин – межреберных и грудных мышц, функциональный резерв которых изначально меньше. Влияние женского полового гормона эстрадиола распространяется на концентрацию в крови ацетилхолина, продукцию слизи бронхиального секрета, синтез простагландинов, плотность β₁- и β₂-рецепторов в дыхательных путях.
В 14 американских клинических центрах анализировались данные 1053 пациентов (из них 38% – женщины), подготовленных к оперативному сокращению объема легких по причине декомпенсированной эмфиземы (J. Fernando Martinez и соавт., 2007). В этой категории тяжелых больных женщины были в среднем моложе мужчин, имели более короткий анамнез ХОБЛ и меньшие значения индекса массы тела, хотя у мужчин была в большей мере выражена бронхообструкция. Женщины демонстрировали худшие результаты теста с 6-минутной ходьбой и велоэргометрии, имели более низкий показатель сатурации крови кислородом. В этом же наблюдении при сопоставлении женщин и мужчин одного возраста со сравнимыми значениями ОФВ₁, стажем курения и выраженностью эмфиземы женщины испытывали более выраженную одышку, имели более высокий модифицированный индекс BODE, чаще страдали депрессией, хуже оценивали свое самочувствие и умственную работоспособность по опроснику SF-36. По сравнению с мужчинами тяжелая ХОБЛ у женщин характеризовалась анатомически меньшими просветами дыхательных путей и более выраженным утолщением стенок бронхов мелкого калибра.
Возвращаясь к теме гиподиагностики ХОБЛ, уместно привести анализ работы 192 врачей общей практики, выполненный K.R. Chapman и соавт. в 2001 г. После опроса и физикального обследования диагноз ХОБЛ был поставлен 58% мужчин и 42% женщин, после спирометрии – 74 и 66% соответственно. Это свидетельствует о том, что спирометрия может значительно снизить риск гиподиагностики ХОБЛ у женщин, а при отсутствии спирометрии врачи с большей достоверностью диагностируют ХОБЛ у мужчин. Кроме того, без данных спирометрии женщинам с клиническими симптомами ХОБЛ с высокой вероятностью может быть поставлен ошибочный диагноз бронхиальной астмы.
Продолжая тему гендерных особенностей течения ХОБЛ, следует отметить работу R.K. Сydulka и соавт. (2005), в которой получена более высокая частота рецидивов заболевания у мужчин. Авторами выделены возможные причины такого несоответствия вышеприведенным данным:
– состояние мужчин, выписывающихся из отделений неотложной помощи, хуже, чем женщин;
– мужчины, как правило, не соблюдают предписанный врачом режим;
– они могут легче переносить симптомы и обращаются к врачу только с «серьезными проблемами».
Чего ожидают от лечения ХОБЛ сами пациенты? Именно женщины чаще жалуются на органичение повседневной активности и хотят улучшить переносимость нагрузок.
Сегодня мы можем им в этом помочь. В рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании Maltais и соавт. (2005) оценивалось влияние тиотропия бромида при его добавлении к базисной терапии на длительность выполнения физической нагрузки в объеме 75% от исходно переносимой больными ХОБЛ со статической гиперинфляцией. В группу тиотропия вошло 95 пациентов, средний возраст которых составил 62,9 года, плацебо – 94 больных сравниваемого возраста, в обеих группах было по 36 женщин. Средний стаж курения составил 54,0 пачка-года в группе тиотропия и 52,4 – плацебо (при этом около половины пациентов продолжали курить на момент включения в исследование); среднее значение ОФВ₁ – 43,1 и 42,8% от должного соответственно. При достаточно неблагоприятных исходных характеристиках пациентов это исследование убедительно продемонстрировало способность тиотропия продлевать среднее время выполнения фиксированной физической нагрузки: разрыв между группами активной терапии и плацебо увеличился с 70,7 с в начале 6-недельного курса терапии (через 2 ч и 15 мин после ингаляционного введения препарата, р<0,05) до 235,6 с на момент окончания периода наблюдения (р<0,01).
В исследовании Casaburi и соавт. (2005) получено еще более впечатляющее повышение толерантности к физической нагрузке (тредмил-тест с нулевым уклоном и 80% от пиковой скорости) при сочетании терапии тиотропием с мероприятиями по легочной реабилитации больных ХОБЛ. Среднее время выполнения тредмил-теста увеличилось на 16% по сравнению с группой плацебо через 4 нед приема тиотропия и на 32% через 8 нед после присоединения реабилитационных усилий. Примечательно, что после окончания 8-недельного реабилитационного курса переносимость нагрузки в группе тиотропия продолжала расти, на 24-й неделе наблюдения разрыв между группами холинолитической терапии и плацебо составил 42%.
Другое масштабное исследование – MISTRAL, проведенное во Франции, подтвердило способность адьювантной терапии тиотропием уменьшать частоту и тяжесть обострений ХОБЛ. В него было включено 1010 больных, средний возраст которых 64,8 года (из них женщин – 22%), которые перенесли как минимум одно обострение в году, предшествующее включению в исследование. Средний ОФВ₁ у них составил 47,9% от должного. По результатам однолетнего наблюдения общее количество обострений в группе тиотропия оказалось на 35% меньшим в сравнении с плацебо, а частота тяжелых обострений снизилась в группе антихолинергической терапии на 36%.
На вопрос о гендерных различиях в эффективности базисной терапии ХОБЛ отвечают результаты исследования J. Vestbo и соавт. (2004), в котором получено схожее для мужчин и женщин положительное воздействие комбинированной ингаляционной терапии (β₂-агонист сальметерол+глюкокортикостероид флутиказон) и тиотропия бромида на функцию легких, выраженность симптомов ХОБЛ и качество жизни.
В настоящее время продолжается обработка результатов международного рандомизированного двойного слепого исследования с группами плацебо контроля UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium). Это крупнейшее исследование, посвященное изучению функциональных исходов длительного лечения ХОБЛ, включило почти 6 тыс. пациентов, 25% которых составили женщины, и продолжалось 4 года. Вскоре будут опубликованы его результаты, которые должны существенно дополнить наши знания о клинических преимуществах антихолинергической терапии и ее гендерных особенностях.

Расстройства дыхания во время сна как вариант дебюта ХОБЛ
Этой теме посвятил свой доклад заведующий клинической лабораторией НИИ пульмонологии (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Сергей Львович Бабак.
– У клиницистов понятие «дыхательные расстройства сна» (ДРС) в основном ассоциируется с сонным апноэ, но на самом деле спектр респираторных нарушений, связанных с различными фазами сна, включает четыре основных синдрома, для которых характерны свои клинические особенности:
– синдром обструктивных апноэ-гипопноэ сна (синдром повышенного сопротивления дыхательных путей в период сна), по данным Mannino и соавт. (2002), встречается наиболее часто – у 81,5% пациентов, которые обращаются с жалобами на нарушения дыхания во сне;
– синдром центральных апноэ-гипопноэ сна диагностируется у 10,5% больных с ДРС, по тем же данным;
– периодическое дыхание во время сна (как варианты – типы дыхания Чейн-Стокса, Биотта, Куссмауля) – у 6,3% пациентов;
– синдром альвеолярной гиповентиляции во время сна (ассоциируется с ожирением) занимает 1,7% в структуре ДРС.
Истинные масштабы проблемы ДРС позволило прояснить Висконсинское когортное исследование сна (Wisconsin Sleep Cohort Study, 2003), в котором было показано, что распространенность ДРС в общей популяции составляет 10-12%, то есть каждый седьмой житель США и Европы страдает хроническими расстройствами дыхания во сне. При этом клинически значимые ДРС отмечены у 24% мужчин и 9% женщин в возрасте от 30 до 60 лет, а у 36% пациентов ДРС развиваются на фоне сопутствующей патологии (ИБС, артериальная гипертензия (АГ), ХОБЛ, бронхиальная астма). Данное исследование также позволило установить, что ДРС в форме синдрома обструктивных апноэ-гипопноэ чаще развиваются у мужчин трудоспособного возраста с ожирением и АГ.
Гендерные различия эпидемиологии и клиники различных вариантов ДРС были подробно изучены в серии исследований Е.О. Bixler и соавт. (1998-2005). Было показано, что распространенность обструктивных ДРС достоверно выше среди женщин возрастной группы 45-64 лет. При этом риск развития этой формы ДРС дополнительно повышается при значениях индекса массы тела (ИМТ) больше 32 кг/м² (ожирение 2-й степени и выше), а также в постменопаузальном периоде, особенно у женщин, не получающих заместительную гормонотерапию. В работах A.N. Vgontzas (2001) и P. Maasilta (2001) показано, что ДРС развивается у 34% женщин с синдромом поликистоза яичников и у 17% беременных с ожирением (ИМТ >29 кг/м²).
Какую связь имеют ДРС с ХОБЛ? Ответ на этот вопрос начну с описания интересного клинического случая. Женщина в возрасте 36 лет обратилась в поликлинику НИИ пульмонологии с жалобами на плохое самочувствие в течение дня, беспокойный, неосвежающий сон, периодически возникающее стеснение в грудной клетке, ощущение нехватки воздуха при быстрой ходьбе. Выраженность симптомов нарастала в течение последних 6 лет. Также в течение последних 3 лет пациентка отмечала частые простудные явления (чаще 2-3 раз в год). Плохой сон с эпизодами кашля в последние 6 мес объясняла «невылеченным бронхитом». Быструю утомляемость и слабость, которые усилились в последние 10 мес, пациентка связывала с перенесенным «воспалением легких» и последующей «вирусной инфекцией». Анамнез жизни пациентки, а также данные физикального обследования не выявили значимых факторов риска, кроме длительного стажа курения (по 1/2 пачки в день в течение 12 лет). При функциональном обследовании значение ОФВ₁ составило 93,4% от должного, а после введения бронхолитика отмечался прирост этого показателя на 10%. Таким образом, анамнез и результаты первичного обследования пациентки не подтвердили наличия у нее ДРС или значимых факторов риска их развития, однако отдельные симптомы и спирометрические данные позволили заподозрить ХОБЛ.
Для прояснения ситуации была проведена полисомнография, которая показала, что во время сна у пациентки развивается классическое дыхательное расстройство в виде гиповентиляции (частота гипопноэ – 24 события в час) на фоне падения сатурации эритроцитов крови кислородом (средняя SaO₂ – 89%, минимальная – 75%). Очевидно, гипоксемия в данном случае является патофизиологическим компонентом ранней стадии ХОБЛ, который клинически манифестировал в виде ДРС.
Развитие гипоксемии в период сна у больных ХОБЛ документировано начиная с 1962 года (Trask и Cree, NEJM). В последующих исследованиях было установлено, что для ХОБЛ характерно значительное усиление дневной гипоксемии в фазу парадоксального сна. При этом ночные эпизоды снижения сатурации крови кислородом вдвое превышают по длительности дневные, наблюдаемые при выполнении максимально переносимой физической нагрузки (Mullou и McNicholas, Chest, 1996). Клинически значимыми следует считать эпизоды гипоксемии со значениями SaO₂<90% длительностью более 5 мин и более 30% общего времени сна. О них не подозревают больные, и они почти всегда ускользают от внимания врачей, но влекут за собой целый ряд патологических изменений:
– легочную гипертензию (среднее давление в легочной артерии повышается на 1 мм рт. ст. при снижении SаO₂ на 1%);
– полицитемию (при значениях SаO₂ <60% повышается плазменный уровень эритропоэтина);
– снижение качества ночного сна, и как следствие – дневную сонливость и нарушение привычной активности;
– нарушения ритма сердца (в частности, экстрасистолии).
Недавно проведенное исследование F. Karachaliou и соавт. (2007) с участием 1501 пациента позволило установить, что ДРС распространены с одинаковой частотой среди больных мужского и женского пола со 2-й стадией ХОБЛ независимо от их возраста, ИМТ и наличия или отсутствия дневной сонливости. Таким образом, следует признать, что гендерные и возрастные особенности ДРС полностью нивелируются при достижении 2-й стадии ХОБЛ.
Как мы можем помочь таким пациентам? Самым простым и доступным способом остается кислородотерапия, которая у больных ХОБЛ имеет отдельные показания и противопоказания. Ночная кислородотерапия показана пациентам с ХОБЛ, у которых отмечается выраженное снижение насыщения артериальной крови кислородом в период сна (SaO₂≤88%), однако не рекомендуется при изолированной гипоксемии в период сна (без дневной гипоксемии), за исключением случаев осложненной гипоксемии (полицитемия, легочное сердце), которые не объясняются низким парциальным давлением кислорода при пробуждении. При осложненной гипоксемии рекомендуется мониторировать сатурацию крови кислородом в ночное время, даже если дневные значения РаО₂ (парциального давления кислорода) превышают 55 мм рт. ст.
Эффективным методом коррекции ДРС является ночная респираторная поддержка при помощи специальной аппаратуры искусственной вентиляции (CPAP, BiPAP). В соответствии с рекомендациями Американской коллегии пульмонологов (1999) респираторная поддержка показана пациентам, у которых, несмотря на проведение адекватной терапии ХОБЛ в соответствии со стадией заболевания, сохраняются симптомы ДРС при условии исключения обструктивного апноэ сна. Кандидатами для ночной респираторной поддержки являются пациенты с дневными значениями РаСО₂≥50 мм рт. ст. или 50 мм рт. ст.≤РаСО₂≤54 мм рт. ст. при подтвержденных явлениях гиповентиляции в период сна с эпизодами ночной десатурации (SaO₂<89% в течение 5 мин сна и более).
Как уже говорилось, ночные эпизоды гипоксемии с тяжелой десатурацией четко ассоциированы с фазой парадоксального сна (сон с быстрыми движениями глазных яблок, REM-фаза сна) и поддаются фармакологической коррекции. В 1999 г. R.G. Martin и соавт. на примере ипратропия выяснили, что антихолинергические препараты оказывают прямое влияние на продолжительность и качество сна, достоверно улучшая показатели ранних фаз сна и не нарушая при этом глубокий и парадоксальный сон. Объяснение этого дополнительного эффекта препаратов базисной терапии было получено в рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании W.T. McNicholas и соавт. (2004) у пациентов со стабильно тяжелым течением ХОБЛ. Холинолитик пролонгированного действия тиотропия бромид показал способность улучшать оксигенацию крови в период сна за счет повышения функционального резерва легких, которое выражалось ростом ФЖЕЛ и ОФВ₁. В этом же исследовании было показано, что для эффективного контроля ДРС наиболее целесообразно назначать ингаляцию тиотропия в вечернее время, перед сном.
Таким образом, было установлено, что положительное влияние холинолитиков на качество сна реализуется за счет их основного эффекта – улучшения вентиляционной функции легких. Естественно, что более выраженной способностью предупреждать развитие ДРС у пациентов с ХОБЛ обладают антихолинергические бронходилататоры длительного действия, в частности тиотропия бромид.

Подготовил Дмитрий Молчанов