Новые перспективы лечения тяжелой бронхиальной астмы: в фокусе внимания атопия

В последнее время наряду с повсеместным ростом в мире распространенности бронхиальной астмы (БА) отмечается устойчивая тенденция к увеличению числа пациентов с тяжелым течением заболевания. Они часто нуждаются в оказании неотложной помощи и регулярно госпитализируются в связи
с неконтролируемым течением заболевания. В медицинской литературе обращает на себя внимание разнообразие терминов для обозначения трудно поддающейся лечению БА: хроническая тяжелая, резистентная к терапии, трудно контролируемая, рефрактерная, гормонозависимая, стероидорезистентная, фатальная, нестабильная. Такое изобилие понятий отражает гетерогенность клинических проявлений тяжелой астмы.
В последней редакции международных рекомендаций Глобальной инициативы по борьбе с астмой (GINA) изложены достаточно четкие критерии тяжести БА,
а также современные представления о причинах развития и прогрессирования заболевания, среди которых важная роль отводится аллергической предрасположенности (атопии). С влиянием на фундаментальные иммунопатологические механизмы аллергизации исследователи связывают надежды
на улучшение контроля тяжелой атопической астмы. И терапевтические средства для этого уже существуют. Этой теме на ХV Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (14-18 апреля, г. Москва) был посвящен отдельный симпозиум. Предлагаем вашему вниманию основные тезисы выступлений авторитетных российских пульмонологов.

Главный терапевт РФ, директор НИИ пульмонологии, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Александр Григорьевич Чучалин во вступительном слове охарактеризовал актуальность проблемы тяжелой БА и возможности нового подхода к ее преодолению.
– Данные эпидемиологических исследований не оставляют сомнений в том, что среди пациентов с тяжелой БА регистрируется самая высокая частота госпитализаций, незапланированных обращений за медицинской помощью и самый высокий риск развития фатального астматического приступа (C.M. Dolan с соавт., 2004). И хотя по данным национальной программы по БА и программы ISAAC (1993-2006) больные с тяжелой БА составляют лишь около 5% российской популяции астматиков, они потребляют значительную долю ресурсов здравоохранения, выделенных на эту проблему. В действительности распространенность тяжелой БА недооценивается врачами. Эксперты ВОЗ называют цифру 20% – такова доля тяжелой БА в Европе, при этом у 20% больных заболевание не контролируется и обусловливает 80-85% смертельных исходов по причине астмы (M. Masoli и соавт., 2004). Следует признать, что успешность ведения больных с тяжелым течением БА специалистами-пульмонологами оставляет желать лучшего не только в России. Имеющийся арсенал терапевтических средств не позволяет адекватно контролировать тяжелую астму даже в странах с высоким доходом на душу населения, о чем свидетельствуют результаты глобального исследования AIR. Тем не менее, возможность повлиять на ситуацию у пульмонологов имеется уже сегодня. Ее предоставляет высокотехнологичный препарат моноклональных антител к IgE человека Ксолар (омализумаб), разработанный специалистами швейцарской фармацевтической компании «Новартис». Кратко резюмируя историю Ксолара, следует отметить, что он был впервые зарегистрирован в США в 2003 г. и с тех пор назначен более 68 тыс. пациентов во всем мире. На сегодня Ксолар получил официальную «прописку» в 50 странах.
Несмотря на относительно молодой возраст инновационного препарата, он уже успел подтвердить свою эффективность в семи крупных международных клинических исследованиях, еще одно исследование продолжается в настоящее время. С 1997 по 2005 год Ксолар получали 27 российских пациентов с тяжелой атопической БА, а с февраля 2007 г. после официальной регистрации препарата в стране лечение Ксоларом было возобновлено у 14 больных. При этом у них достигнуто почти трехкратное снижение частоты обострений астмы, существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания; пациенты прекратили постоянный прием системных глюкокортикостероидов (ГКС); удалось значительно снизить дозы ингаляционных ГКС. Улучшение контроля над течением заболевания, воспринимаемое врачами на основании объективных методов обследования, сами пациенты прочувствовали в эквиваленте качества жизни.

Механизмы модифицирующего влияния омализумаба на течение атопической БА подробно рассмотрела в своем докладе доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической аллергологии РМАПО Людмила Александровна Горячкина.
– По данным N. Novak и других авторов, примерно 2/3 больных БА страдают аллергией, которая у этих же пациентов в большинстве случаев является основной причиной развития астмы. Доказано наличие прямой корреляционной связи между уровнем общего IgE и риском развития БА у взрослых. Еще в 1989 г. B. Burrows с соавт. на достаточно репрезентативной выборке пациентов – 2657 человек – показали, что с ростом концентрации сывороточного IgE неуклонно возрастает вероятность заболеть астмой. Положительный результат кожного теста на сенсибилизацию к одному и более из распространенных атмосферных аллергенов отмечен у более чем половины пациентов с тяжелой БА в исследовании Европейского общества по изучению механизмов тяжелой БА (ENFUMOSA, 2003) и у более чем 90% больных в американском исследовании TENOR (2006).
Согласно современным представлениям развитие атопической БА начинается после контакта с аллергеном, во время которого запускается каскад воспалительных реакций, ведущих к появлению симптомов заболевания. Центральным звеном аллергического каскада является IgE, который опосредует взаимодействие аллергена с тучными клетками (базофилами), ответственными за развитие аллергического ответа. Антитела класса IgE связываются с высокоафинными рецепторами тучных клеток FceRI и формируют множество перекрестных связей с аллергеном, стимулируя высвобождение провоспалительных медиаторов, что способствует дальнейшему вовлечению в процесс других клеток воспаления – эозинофилов, макрофагов, лимфоцитов. В своем наблюдении L. Fregonese и соавт. (2004) показали, что при фатальной БА увеличивается экспрессия рецепторов FceRI в собственной пластинке слизистой оболочки бронхов.
Континуум IgE-зависимого выброса медиаторов воспаления состоит из трех этапов. Немедленный этап включает выброс гранул гистамина, фактора некроза опухолей (ТNF-α), протеазы и гепарина, которые вызывают такие симптомы аллергии, как заложенность носа, чихание, ринорея, слезотечение. Через несколько минут клетки воспаления начинают выделять липидные медиаторы воспаления – простагландины и лейкотриены, которые обусловливают свистящие хрипы и бронхоспазм. И лишь через несколько часов начинается синтез и высвобождение факторов межклеточного взаимодействия – цитокинов и интерлейкинов, которые повышают продукцию слизи бронхиального секрета и вызывают эозинофильную инфильтрацию слизистой оболочки дыхательных путей.
Исходя из центральной роли IgE в развитии аллергического каскада, его следует считать наиболее привлекательной мишенью патогенетической терапии, поскольку прерывание цепи реакций в этой точке может остановить воспалительную реакцию на самом начальном этапе ее развития. В то же время большая часть применяемых сегодня препаратов для лечения БА (как для неотложного лечения, так и для базисной терапии) фактически способны только устранять последствия уже развившихся эффектов воспалительных медиаторов. В отличие от них омализумаб не допускает высвобождения этих медиаторов в первую очередь.
Препарат представляет собой сложный продукт генной инженерии, полученный путем синтеза гуманизированных моноклональных антител в культуре клеток млекопитающих. Антитела состоят на 95% из белка, идентичного человеческому IgG, и на 5% из части, имеющей сродство (аффинность) к уникальному Ce3 фрагменту IgE человека.
Ксолар (омализумаб) реализует свое действие, связываясь с тем участком циркулирующей молекулы IgE, который взаимодействует с рецептором тучной клетки FceRI. При этом препарат не связывает IgE, фиксированный на базофилах. Таким образом, Ксолар элиминирует IgE из кровотока, не вызывая дегрануляцию тучных клеток. Уменьшение уровня циркулирующего IgE сопровождается сокращением числа рецепторов FceRI на поверхности базофилов, что потенцирует эффект Ксолара, так как снижает подверженность тучных клеток дегрануляции. Кроме того, Ксолар снижает продукцию IgE, связываясь с поверхностными IgE-рецепторами на В-лимфоцитах, надежно блокируя IgE-опосредованное воспаление. Размеры образующихся побочных продуктов – комплексов омализумаб-IgE – не превышают 1000 кДа, они неактивны, не активируют комплимент и не представляют иммуногенной опасности.
До внедрения в клиническую практику способность Ксолара прерывать аллергический каскад была подтверждена в ряде исследований. D.W. Mаc-Glashan с соавт. еще в 1997 г. показали, что омализумаб достоверно (р=0,002 по сравнению с плацебо) уменьшает число рецепторов к IgE у пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом к 90-му дню лечения.
R. Djukanovic и соавт. (2004) получили значительное уменьшение количества тучных (FceRI) клеток в подслизистом слое бронхов у пациентов с атопической БА через 16 недель терапии омализумабом по сравнению с исходным уровнем (р=0,001). В 2007 г. E. Rensen с соавт. доказали способность омализумаба значительно уменьшать эозинофильную инфильтрацию подслизистого слоя бронхов у больных атопической БА: через 16 недель терапии было достигнуто достоверное снижение числа эозинофилов по сравнению с исходным значением (р=0,001) и с плацебо (р=0,01). Это же исследование подтвердило, что омализумаб эффективно подавляет реакции ранней и поздней фаз аллергического ответа при атопической БА.

Доцент кафедры пульмонологии факультета усовершенствования врачей РГМУ Надежда Павловна Княжеская подробно остановилась на критериях отбора пациентов, которым показана терапия Ксоларом.
– Под «тяжелой бронхиальной астмой» понимают БА, которую не удается контролировать, несмотря на проводимую терапию высокими дозами различных классов лекарственных средств, в том числе системными ГКС. Но для того чтобы врачи узнали за этим формальным определением своих пациентов, необходимо напомнить, чем отличается фенотип больного тяжелой атопической БА.
Пациенты с тяжелой БА характеризуются персистирующей симптоматикой постоянной бронхиальной обструкции, часто переносят обострения, нередко резистентны к стероидотерапии. В европейском исследовании ENFUMOSA это были чаще женщины. По данным D.C. Grootendorst и соавт. (2000), полисенсибилизацию к различным аллергенам имеют 73% больных тяжелой БА, у которых заболевание дебютировало в молодом возрасте или в детстве, и около 30% пациентов, у которых первые симптомы астмы появились в зрелом возрасте.
Контроль над тяжелой атопической БА очень часто осложняется целым «букетом» ассоциированных с атопией сопутствующих заболеваний: аллергическим ринитом, синуситами, а также гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, персистирующими инфекциями дыхательных путей, синдромом ночного апноэ, нарушениями психики у пациентов с большим астматическим стажем. Врачам также следует помнить, о том, что перечисленные состояния могут значительно видоизменять симптоматику БА, затрудняя диагностику.
В любом случае объективная оценка состояния пациентов должна проводиться по критериям контроля над БА, изложенным в международном консенсусе (GINA) редакции 2006 г. В соответствии с этим документом о неконтролируемой БА можно говорить в случае выявления у пациента трех и более признаков частично контролируемой БА в течение недели. Эти признаки включают:
· снижение показателей функции внешнего дыхания (пиковой скорости выдоха – ПСВ или объема форсированного выдоха за 1 сек – ОФВ₁) до уровня менее 80% от должных величин или лучших персональных значений;
· появление дневных симптомов более 2 раз в неделю;
· необходимость приема препаратов скорой помощи (β₂-агонистов короткого действия) более 2 раз в неделю;
· пробуждение ночью из-за симптомов астмы;
· любое ограничение активности пациента;
· одно и более обострений в год (по определению, неделя с обострением БА – это неделя неконтролируемой БА).
Согласно рекомендациям GINA-2006 омализумаб является единственным препаратом для адъювантной терапии средне-тяжелой и тяжелой БА на 5-й ступени лечения, имеющим уровень доказательности А по результатам многочисленных рандомизированных плацебо контролируемых клинических исследований. Ксолар может назначаться в дополнение к терапии средними или высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и β₂-агонистов длительного действия, а также другими препаратами для контроля БА.
Лечение Ксоларом показано только больным с подтвержденной атопической природой БА.
Для верификации диагноза достаточно положительных результатов кожных проб на чувствительность к распространенным аллергенам и радиоаллергосорбентного теста (RAST) со значением концентрации сывороточного IgE в диапазоне 30-700 МЕ/мл.
Индивидуальные дозы Ксолара зависят от исходного уровня IgE в сыворотке крови и массы тела пациента. Режим применения препарата удобен как для врача, так и для пациента: Ксолар вводится подкожно один раз в 2 или 4 недели. Достоверно спрогнозировать на основании исходных значений оценочных параметров, какие пациенты получат максимальную пользу от лечения Ксоларом, достаточно трудно. Поэтому через 12-16 недель после начала лечения врач проводит общую оценку его эффективности по степени улучшения контроля над астмой для принятия решения о продолжении терапии.
Резюмируя доклады ведущих российских специалистов и позицию Ксолара в схемах лечения БА, следует отметить, что этот препарат представляет собой высокотехнологичное решение для дополнительного лечения персистирующей атопической бронхиальной астмы средне-тяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются на фоне применения ИКС и других препаратов у пациентов старше 12 лет.

Ксолар в Украине: близкий горизонт?
Проблема БА в Украине не только не теряет своего значения, а с ростом индустриального загрязнения окружающей среды становится все более актуальной. По-прежнему требует решения вопрос социальной поддержки пациентов, особенно с тяжелым течением заболевания, которое требует непрерывного и весьма дорогого лечения. Ксолар также нельзя отнести к категории широкодоступных лекарственных средств. В украинском представительстве компании «Новартис» нам удалось получить комментарий к вопросу о перспективах Ксолара в отечественной пульмонологии. Появление Ксолара в пульмонологических стационарах Украины – вопрос скорого будущего. К сожалению, препарат не будет доступен в широкой аптечной сети в ближайшее время. Поддержка в работе с Ксоларом будет предложена ведущим пульмонологам и аллергологам страны, которые смогут правильно отобрать пациентов, которым показано лечение этим препаратом, и адекватно контролировать эффективность терапии.

Компания «Новартис» известна не только своими инновационными продуктами, каждый из которых открывает новую страницу в истории борьбы с социально значимыми заболеваниями, но и масштабными гуманитарными программами, которые позволяют приблизить дорогостоящее лечение к нуждающимся в нем пациентам во всем мире. Естественно, успешная реализация таких проектов невозможна без эффективного сотрудничества фармацевтического производителя и государственных структур здравоохранения. Подобный вариант сотрудничества необходимо наладить и в нашей стране. Компания «Новартис» готова протянуть руку помощи тем врачам и организаторам здравоохранения, которые хотят повлиять на сложившуюся ситуацию, чтобы пациенты, столкнувшиеся с проблемой неконтролируемой БА, почувствовали уверенность в возможностях медицины.

Подготовил Дмитрий Молчанов