Cовременное состояние проблемы колоректального рака

Колоретальный рак (КРР) сегодня без преувеличения можно обозначить как проблему мирового масштаба. Известно, что 1-е место по заболеваемости среди мужчин занимает рак легкого, среди женщин – рак молочной железы. КРР постепенно выходит на 2-е место, существует тенденция к непрерывному росту заболеваемости. Эта тенденция особо выражена в индустриально развитых странах. Большинство ученых связывают быстрый рост заболеваемости и смертности от КРР с особенностями питания их жителей.

КРР неравномерно распространен среди жителей планеты. Так, в странах Западной Европы и США заболеваемость составляет 30-40 на 100 тыс. населения, а в странах Африки и Азии – всего 3-4 на 100 тыс. 
Какие же особенности питания отмечены в государствах с высоким уровнем заболеваемости КРР? Это, прежде всего, избыточное потребление продуктов питания. Установлено, что риск развития КРР повышается на 2,3% с каждыми 100 калориями, потребленными сверх нормы. Большое значение при этом имеет и качественный состав пищи: употребление животных жиров и мяса стимулирует развитие КРР, в то время как употребление клетчатки снижает риск КРР. 
Во многих научных работах доказано, что избыток желчных кислот в кишечнике, возникший как реакция на животные жиры и белки, является строительным материалом для эндогенного синтеза канцерогенов. Большое значение в этом процессе имеет и микрофлора кишечника, которая из сапрофитной (при питании, преимущественно богатом клетчаткой) становится патогенной анаэробной (при рационе, содержащем животные белки и жиры). Продукты распада белков, желчные кислоты и анаэробная микрофлора кишечника, которая интенсивно их разрушает, и являются главными составляющими этого синтеза. 
Доказано значение наследственной предрасположенности к возникновению КРР. Современная генетика выделяет ряд генов, высокая экспрессия которых в клетках слизистой оболочки толстой кишки позволяет определять неблагоприятный прогноз относительно возникновения КРР. Канцерогенные соединения приводят к мутациям генов, в частности гена аденоматозного полипоза кишечника (АРС), а в дальнейшем – мутированного колоректального ракового гена (МСС), группы ras-генов, что в итоге и приводит к появлению клона атипичных клеток опухоли. 
Опухоль развивается медленно, проходя стадию аденоматозного полипа с последующим достаточно длительным процессом малигнизации. Большое значение имеют размеры и морфологическое строение аденоматозных полипов. Так, по морфологической структуре выделяют тубулярные, тубулярно-ворсинчатые и ворсинчатые (виллезные) аденомы. Частота малигнизации аденом составляет 5%, 23% и более 40-45% соответственно. Такое же значение имеет и размер опухоли: при размере ворсинчатой опухоли до 1 см частота озлокачествления составляет около 10%, а более 2 см – 53%.
На сегодняшний день выделены факторы риска КРР: 
· возраст старше 50 лет;
· особенности питания; 
· генетические синдромы – диффузный семейный полипоз, синдром Гарднера-Тернера, синдром Пейтца-Егерса, болезнь Тюрка; 
· наличие аденом ободочной кишки; 
· язвенный колит; 
· болезнь Крона; 
· наличие в анамнезе КРР у родственников, ранее перенесенный рак молочной железы и/или женских половых органов.

Диагностика
На ранних стадиях развития аденоматозные полипы и колоректальные карциномы являются бессимптомными. Наиболее доступным, дешевым и простым методом их выявления служит исследование стула на скрытую кровь (ИСCК). Оно основывается на том, что колоректальные карциномы травмируются и выделяют в просвет кишки кровь. Исследования формально здорового населения показывают положительные результаты такого теста у 3-6% обследованных. При этом рак выявляется в 10% cлучаев, а полипы – в 20-40%. Однако в 50-70% случаев результаты бывают ложноположительными. Несмотря на низкую специфичность этого теста, массовое его использование, по мнению специалистов, может позволить снизить смертность от КРР на 30%. Себестоимость этого метода в США составляет 15 долларов. 
Методом ранней диагностики КРР является эндоскопическое исследование толстой кишки – колоноскопия и сигмоидоскопия. Эти методы позволяют выявить КРР в стадиях А и В по Duxes (то есть в ранних) у 80% больных. Своевременно предпринятое лечение обеспечивало 15-летнюю выживаемость у 90% этих больных. Американская ассоциация врачей рекомендует проведение ИСCК 1 раз в год, а сигмоидоскопии 1 раз в 3-5 лет у лиц старше 50 лет. 
Еще одно направление в раннем выявлении КРР основано на определении раково-эмбрионального антигена (РЭА) – пептида, выделенного из эмбриональных клеток желудочно-кишечного тракта. Установлено, что повышение его содержания (более 6 мкг/л) отмечено у больных со злокачественными опухолями толстой кишки, матки, молочной железы. В исследованиях российских ученых показано, что повышение уровня РЭА в крови отмечено у 38% пациентов с полипами, причем уровень РЭА увеличивался по мере нарастания анаплазии и увеличения размеров опухоли. Так, при І-ІІ стадии (по классификации Международного противоракового союза – UICC) повышение уровня РЭА выявлено уже у 52% больных, а при IV стадии – у всех. 
Будущее в ранней диагностике КРР, очевидно, будет принадлежать генетическому неинвазивному скринингу КРР. Он основан на том, что клетки КРР выделяются с калом, из которого их можно отделить и провести исследование мутантных генов (К-RAS, TP-53 и др.) в выделенной и амплифицированной с помощью полимеразной цепной реакции ДНК опухолевых клеток.
У большинства пациентов с КРР жалобы являются той отправной точкой, с которой начинается его контакт с врачом. По меткому выражению Пайера, одного из основоположников хирургии, рак может быть выявлен тогда, когда он заподозрен. В современных условиях онконастороженность врачей общей практики является обязательным фактором в улучшении диагностики КРР. На сегодняшний день при наличии жалоб на дисфункции со стороны желудочно-кишечного тракта пациенту должен быть предложен обязательный перечень обследований, который включает физикальный осмотр с ректальным и вагинальным исследованием, эндоскопические методы исследования (гастроскопию и колоноскопию), ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, рентгенографию легких. 
При выявлении опухоли толстой кишки необходима ее морфологическая верификация. Для уточнения локализации опухоли, ее протяженности, степени стенозирования просвета кишки обязательным методом исследования остается ирригоскопия. Для рака прямой кишки очень важным является предоперационное стадирование, которое осуществляется с помощью трансректального ультразвукового исследования. При наличии подозрения или выявлении метастатического поражения печени и/или легких необходимо проведение компьютерной томографии. После выполнения этого комплекса исследований планируется лечение. Современные принципы терапии больных онкологического профиля, в том числе и с КРР, основаны на достижениях в области хирургии, лучевой терапии и химиотерапии и зависят, в первую очередь, от стадии заболевания.
Для определения степени распространенности КРР классифицирован по стадиям. Наиболее распространено в Украине стадирование КРР по системе ТNM в 6-й редакции (2002). По данной классификации рассматривают три критерия распространения опухоли: Т – распространение на стенку толстой кишки и окружающие ткани; N – распространение опухоли по лимфатическим путям, в частности метастатическое поражение лимфатических узлов; М – наличие или отсутствие отдаленных метастазов. 

Хирургические методы лечения
Лечение КРР может быть сугубо хирургическим, комбинированным и комплексным. При начальных стадиях КРР (Т1-2, N₀, M₀) достаточно хирургического вмешательства. В основе его лежит удаление опухоли в пределах здоровых тканей, удаление зоны регионарного метастазирования и соблюдение принципов абластики и антибластики в ходе операции. Хирургическое вмешательство при КРР должно быть радикальным, адекватным и функциональным. 
Еще недавно классическими хирургическими вмешательствами при раке прямой кишки были передняя резекция прямой кишки при расположении опухоли в ее ректосигмоидном и частично в верхнеампулярном отделе, брюшно-анальная резекция при локализации новообразования в верхнеампулярном и среднеампулярном отделах прямой кишки не ниже 6 см от наружного отверстия анального канала и брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки при локализации опухоли в ее нижнеампулярном отделе с поражением сфинктера и в анальном канале. Большинство авторов определяют в прямой кишке такие отделы и их границы: анальный канал – 3 см, нижнеампулярный отдел – 5 см, среднеампулярный – 5 см, верхнеампулярный – 5 см, ректосигмоидный отдел – 3-4 см, всего – 21-22 см.
Хирургические вмешательства при раке прямой кишки в последние два десятилетия претерпели существенные изменения, все больше внимания уделяется принципу функциональности при лечении рака средне- и нижнеампулярного отдела прямой кишки. Толчком к более широкому использованию новых хирургических методов послужил ряд морфологических исследований дистальной границы резекции при раке нижнеампулярного отдела прямой кишки. Установлено, что рост опухоли в дистальном направлении к сфинктеру крайне незначителен по сравнению с распространением в проксимальном и радиальном направлениях, и при умеренной дифференцировке клеток опухоли достаточно проводить дистальный край разреза в 1,5-2,0 см от края опухоли. Получило широкое развитие и распространение использование степлерных циркулярных сшивающих аппаратов, позволяющих накладывать анастомозы на те участки прямой кишки, где их ручное формирование невозможно, и расширять показания к низкой передней резекции прямой кишки в тех случаях, в которых ранее была показана брюшно-анальная резекция с низведением на промежность участка толстой кишки. При этом чем ниже формируется такой степлерный анастомоз, тем больше вероятность его несостоятельности. Для профилактики несостоятельности колоректальных степлерных анастомозов при низких передних резекциях предусматривается наложение временных протекторных стом (илео- или трансверзостом), которые закрываются в среднем через 4-6 нед.
В последние годы предложен и внедрен в практику комплекс инструментов для трансанальной эндоскопической микрохирургии, позволяющий проводить лечение опухолей на стадии Т₁-Т₂ в нижнеампулярном отделе на высоте 7-8 см от зубчатой линии, отделяющей анальный канал от ампулы прямой кишки.
При полостных операциях на прямой кишке особое внимание уделяется правильности и тщательности удаления параректальной клетчатки. Это связанно с тем, что именно находящиеся в ней микрометастазы являются основной причиной местных рецидивов рака прямой кишки. Этот принцип получил название тотальной мезоректумэктомии и был описан Нeald и Ryall в 1982 и 1986 годах в «Британском журнале хирургии» и журнале «Ланцет». Тотальная мезоректумэктомия должна выполняться в пределах собственной фасции прямой кишки без нарушения ее целостности. При этом дистальный уровень выделения клетчатки должен быть на 4 см дистальнее нижнего края опухоли. Выделение клетчатки производится исключительно острым путем. 
Одним из оперативных вмешательств, выполняемых при нижнеампулярном раке прямой кишки с поражением внутреннего сфинктера, направленным на частичное сохранение функции сфинктера, является интерсфинктерная резекция прямой кишки, которая предусматривает удаление внутреннего и сохранение наружного сфинктера. 
С целью улучшения функциональности и повышения качества жизни больных предлагаются различные варианты хирургических пластик с формированием промежностных стом после экстирпаций прямой кишки. В Институте онкологии АМН Украины разработана оригинальная методика экстирпации прямой кишки с кололеватороглютеопластикой, моделированием аноректального угла и формированием замыкательной «манжетки» из серозно-мышечного лоскута кишки и промежностной стомы, которая позволяет улучшить качество жизни больных, особенно в молодом возрасте. Для восстановления резервуарной функции прямой кишки и предупреждения синдрома низкой передней резекции, который заключается в многомоментном длительном и часто неполном опорожнении кишечника (до 6 раз в сутки) и ложных позывах к дефекации, предлагаются различные виды тазовых резервуаров, сформированных из толстой кишки. 
Следует также отметить, что современная хирургия при раке прямой кишки предусматривает сохранение висцеральных нервных стволов, иннервирующих область сфинктера и промежности.
Перспективным подходом к хирургическому лечению больных с КРР является применение малоинвазивных технологий, в частности лапароскопических операций. Преимуществом таких вмешательств является уменьшение количества послеоперационных осложнений, выраженности болевого синдрома и потребности в наркотических анальгетиках, а также возможность ранней реабилитации больных. По предварительным данным большинства авторов, отдаленные результаты терапии не уступают таковым после резекции прямой кишки, выполненной с использованием лапаротомических доступов.

Лучевая терапия 
Тактика лечения больных с резектабельными опухолями прямой кишки Т_3-4 или любым критерием Т, N_1-2 и М₀ предусматривает проведение предоперационной лучевой терапии, что позволяет в 2 раза уменьшить частоту местных рецидивов рака прямой кишки после хирургических операций. В странах Евросоюза и СНГ используется предоперационная (неоадъювантная) интенсивная лучевая терапия с достижением суммарной очаговой дозы 25 Гр.
В США стандартом лечения местно-распространенного рака прямой кишки является послеоперационная лучевая терапия с достижением суммарной очаговой дозы 45 Гр в комбинации с химиотерапией 5-фторурацилом. Рандомизированные исследования показали, что применение такой схемы позволяет уменьшить частоту местных рецидивов рака прямой кишки с 24% (при использовании только хирургического лечения) до 11%. 
В Украине наиболее распространенным методом неоадъювантного воздействия на опухоль при резектабельном раке прямой кишки является интенсивная дистанционная лучевая терапия с достижением суммарной очаговой дозы 25 Гр. В клинике абдоминальной онкологии Института онкологии АМН Украины используется суммарная очаговая доза 20 Гр. Показано, что данный режим уменьшает частоту местных рецидивов рака прямой кишки с 15,3 до 7,2% при отсутствии метастатического поражения лимфатических узлов и с 28,5 до 12,9% – в случае их метастатического поражения. Комбинированное лечение больных с применением инвазивных методик – неоадъювантной эндолимфатической или внутриартериальной химиотерапии – обеспечивало результаты, сопоставимые с таковыми при использовании лучевой терапии, и не нашло широкого применения при КРР.
При наличии опухолей стадии Т₄ и метастатическом поражении лимфатических узлов при любом критерии Т (N_1-2) рекомендуется адъювантная химиотерапия через 3-5 недель после операции. Ее целью является воздействие на микрометастатические комплексы, имеющиеся у таких больных.
Иногда опухоль прямой кишки может быть нерезектабельной из-за фиксации к стенкам таза, крестцу, инфильтрации опухолью подвздошных сосудов. В таком случае единственным методом лечения остается высокодозная лучевая терапия по расщепленной методике (суммарная доза облучения 45-60 Гр подводится к опухолевому очагу мелкими фракциями по 2 Гр). В последние годы подход к лечению таких больных несколько изменился. Приоритетным стало использование химиолучевой терапии. Доказана ее способность вызывать регресс опухоли у большего количества пациентов по сравнению с лучевой терапией.

Химиотерапия
Чаще всего применяют такие химиопрепараты, как 5-фторурацил, митомицин, капецитабин, препараты платины (цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин). Химиопрепараты, кроме прямого воздействия на опухоль, выполняют роль радиомодификаторов за счет синхронизации клеточного цикла опухоли, а также блокируют процессы репарации в поврежденных лучевой терапией клетках новообразования. В Институте онкологии АМН Украины для лечения больных с нерезектабельными формами рака прямой кишки и его рецидивами разработан оригинальный метод химиолучевой терапии, предусматривающий 2 курса внутриартериальной химиотерапии через внутренние подвздошные артерии или верхнюю прямокишечную артерию с последующей дистанционной лучевой терапией с интервалом в 1 мес. При положительном эффекте больному проводят еще 2-4 курса внутриартериальной химиотерапии. В случае достижения регрессии опухоли больным с первичным раком прямой кишки может быть предложено повторное хирургическое вмешательство, направленное на удаление опухоли. У некоторых пациентов с местными рецидивами рака прямой кишки этот метод способствует наступлению длительной ремиссии по 3-5 лет.

Лечение метастатического КРР
Достаточно сложным остается вопрос о лечении метастатического КРР. Среди впервые выявленных больных 25% имеют отдаленные метастазы, а после радикального лечения они возникают у 50% пациентов. Наиболее часто КРР метастазирует в печень, легкие и кости. Не вызывает сомнения приоритетность хирургического лечения единичных метастазов КРР в печени и легких. Следует считать доказанным, что комбинация хирургического лечения с неоадъювантными и адъювантными курсами химиотерапии по схеме FOLFOX способствует улучшению безрецидивной выживаемости по сравнению только с хирургическим вмешательством.
При локализации единичного метастатического очага в периферических отделах печени, расположенных на расстоянии от ворот печени и нижней полой вены, выполняются клиновидные и атипичные сегментарные резекции органа. При наличии монолобарного множественного поражения печени выполняются гемигепатэктомии. Единичные очаги, расположенные в обеих долях печени, могут быть удалены оперативным путем; в дальнейшем возможно проведение адъювантной химиотерапии. 
Современный прогресс в области трасплантационных методик позволяет выполнять резекции печени в самых анатомически труднодоступных сегментах, а развитие сосудистой хирургии – резецировать стенку нижней полой вены при врастании в нее опухоли. Однако такие операции возможны только в специализированных центрах печеночной хирургии при наличии достаточного опыта и специализированного медицинского персонала. В Институте онкологии АМН Украины проводятся как гемигепатэктомии, так и резекции печени по трансплантационной методике. Одновременное удаление первичной опухоли и метастазов КРР в печени обеспечивает 5-летнюю выживаемость в 15-25%. Резекции печени по поводу отдаленных метастазов, которые развились в период наблюдения больных после радикальных операций, позволяют добиться 5-летней выживаемости от 25 до 45%. Летальность при этом составляет 3-9%. Множественные билобарные поражения печени метастазами являются противопоказанием для хирургического вмешательства и предусматривают проведение химиотерапии. 
Резекции легких показаны при единичных метастазах КРР и обеспечивают 5-летнюю выживаемость в 35-48%.
В последние годы в связи с созданием новых, более эффективных противоопухолевых препаратов появилось направление циторедуктивной хирургии, которая применима и к пациентам с метастазами КРР и предполагает максимально возможное удаление метастатических узлов с последующим проведением химиотерапии.
При наличии в печени единичных метастазов больших размеров с прорастанием в нижнюю полую вену, при высоком риске оперативного вмешательства, связанном с сопутствующей патологией, показана криогенная деструкция. Она обеспечивает хорошие результаты, сопоставимые с таковыми хирургического лечения. В Институте онкологии АМН Украины разработаны методы лечения больных с метастазами КРР в печени с использованием криогенной деструкции. Нашими учеными впервые предложен и с успехом используется метод лапароскопической криодеструкции метастатических опухолей в печени.
При нерезектабельных множественных метастазах КРР в печени, а также печени и легких, печени и парааортальных забрюшинных лимфатических узлах показана системная химиотерапия по схеме FOLFOX. При прогрессировании заболевания пациенты переводятся на схему FOLFIRI (5-фторурацил, фолинат кальция, иринотекан). В качестве монотерапии может быть использован препарат капецитабин, отличительной особенностью которого является активизация в клетках опухолевой ткани. Этот препарат можно принимать в амбулаторных условиях под наблюдением онколога. Более эффективным является его сочетание с оксалиплатином (схема ХЕLOX). Данная схема химиотерапии является схемой выбора для второй линии химиотерапии при КРР. 
При исчерпанных возможностях вышеуказанных схем в качестве препарата второй и третьей линии химиотерапии используется бевацизумаб – моноклональное антитело, блокирующее фактор роста эндотелия сосудов. Этот препарат, не являясь цитостатиком, блокирует процессы ангиогенеза в опухоли. Наиболее перспективными являются комбинации бевацизумаба с оксалиплатином и капецитабином. Современные схемы химиотерапии метастатического КРР позволяют достичь медианы выживаемости 20 мес, в то время когда использование схем химиотерапии, основанных на 5-фторурациле, до 1998 г. позволяло достичь медианы выживаемости 11,7 мес.
Перспективным методом выбора в лечении больных с множественными метастазами КРР в печени является внутриартериальная химиотерапия с использованием 5-фторурацила, препаратов платины, адриабластина. Ее применение позволяет достичь регрессии опухоли и обеспечить медиану выживаемости 24 мес. Институт онкологии АМН Украины имеет большой успешный опыт проведения внутриартериальной регионарной химиотерапии у больных с нерезектабельными метастазами КРР в печени.

Выводы
Одной из проблем, возникающих после хирургического и комбинированного лечения пациентов с КРР, являются локальные рецидивы. При раке ободочной кишки они встречаются редко и составляют 3-4%. При раке прямой кишки локальные рецидивы отмечаются чаще – от 5 до 35%. Основным методом лечения таких больных является хирургический. В Институте онкологии АМН Украины разработан метод комбинированного лечения резектабельных местных рецидивов рака прямой кишки с включением неоадъювантной лучевой терапии по интенсивной методике, доказавший свою эффективность.
Значительный прогресс в химиотерапии метастатического КРР связан с появлением целого ряда новых химиопрепаратов. Проведение химиотерапии по новым схемам позволило увеличить медиану выживаемости у этих больных с 6 до 20 мес. Очевидно, что дальнейший успешный синтез и клинические испытания новых таргетных химиопрепаратов позволят улучшить результаты лечения этой категории пациентов. Эффективными и перспективными для лечения больных с рецидивами и метастазами КРР являются методы криогенной деструкции и регионарной химиотерапии. Дальнейшее развитие этих методов также может обеспечить улучшение результатов лечения этой категории пациентов. В Институте онкологии АМН Украины используется большинство современных методик и разрабатываются новые схемы терапии. 
Достижение новых рубежей в профилактике, раннем выявлении и успешном лечении больных с КРР связано со значительными материальными затратами и может быть достигнуто совместными усилиями всех медицинских работников при активной поддержке государственных и общественных организаций, меценатов-гуманистов.