Рак предстательной железы: проблемы диагностики, общие принципы лечения

Рак предстательной железы (РПЖ) – наиболее обсуждаемая онкологическая проблема в мире. Катастрофический рост заболеваемости РПЖ фиксируется во всех странах Европы, США и Канаде. Происходит это как за счет более раннего распознавания, так и вследствие естественного прироста из-за неблагоприятной экологической ситуации. Подтверждением этому служит неутешительная общеевропейская статистика. Так, в 2006 г. зарегистрировано 345 900 случаев впервые диагностированного РПЖ, что составило 20,3% всех раковых заболеваний у мужчин.
Cмертность от РПЖ (9,2%) уступает по частоте лишь таковой от рака легкого (26,6%) и колоректального рака (11,3%).
Неблагополучен и международный коэффициент частоты раковых заболеваний, который свидетельствует, что РПЖ занимает второе место после рака легкого – 670 тыс. новых диагнозов в год.
Стандартизованный показатель заболеваемости в США составляет 92 на 100 тыс. мужского населения, а в отдельных штатах, особенно среди афроамериканцев, достигает 200.
Какова же ситуация по заболеваемости РПЖ в Украине и России? Здесь также отчетливо прослеживаются удручающие тенденции. Так, согласно обнародованным на XI Российском съезде урологов данным прирост заболеваемости РПЖ за 10 лет составил 86%. Отсутствие урологических съездов и конференций в Украине порождает неурядицы в статистических выкладках, касающихся частоты РПЖ в нашей стране (согласно нашим исследованиям в 2001 г. частота РПЖ в Харьковском регионе составила 24,8 на 100 тыс. мужского населения).
РПЖ, как и любой другой вид рака, не является исключением в плане необходимости раннего распознавания. В ряде ведущих урологических клиник Запада только около 10% приходится на долю распространенных и метастатических форм. К сожалению, в Украине и России ситуация как раз обратная. В общеурологические и онкологические отделения до 90% больных поступают в запущенном состоянии, когда радикальную простатэктомию (золотой стандарт лечения при локализованных формах РПЖ) выполнить нельзя. Почти аналогичная ситуация в России. По данным М.Ф. Трапезниковой (2007), от 60 до 80% пациентов на момент первичного обращения имеют регионарные или костные метастазы.
Можно отметить три причины поздней обращаемости:
• около двух третей больных вообще не имеют никаких клинических симптомов;
• отсутствие настороженности среди врачей поликлинического профиля;
• неприятие обязательности выполнения простого диагностического теста – определение уровня сывороточного простатического специфического антигена (ПСА).
Причинами возникновения РПЖ считаются молекулярно-генетическая дестабилизация, ожирение, пожилой возраст, неблагополучная экологическая ситуация.
В последнее время доказано, что нарушение генетического равновесия происходит за счет возникающего дефицита тестостерона, который обнаруживается у мужчин после 50 лет. Существует зависимость между снижением концентрации тестостерона и частотой возникновения РПЖ.
Синдром недостаточности тестостерона сопровождается «поломкой» генома, который на начальном этапе канцерогенеза играет роль пускового механизма в развитии усиленного клеточного деления. Парадоксально, но факт, что дефицит тестостерона служит своеобразным фактором клеточной дестабилизации, в то время как при возникновении ракового процесса тестостерон играет роль субстанции, поддерживающей рост и репликацию раковых клеток.

Диагностика
Внедренный в клиническую практику в 1988 г. ПСА сыграл революционную роль в раннем распознавании РПЖ. ПСА не является маркером, специфичным для данной патологии, однако увеличение его содержания в сыворотке крови пожилых пациентов служит показанием к выполнению биопсии. Долгое время концентрация ПСА 4 нг/мл считалась нормальной, однако в ряде последних исследований обнаружено, что от 15 до 30% опухолей предстательной железы пропускается при использовании порога указанной величины.
В настоящее время пересмотрены нормальные значения ПСА: 2,5 нг/мл до 65 лет, в пределах 3,5 нг/мл до 69 лет и до 5 нг/мл – от 70 до 79 лет. Многочисленные параметры ПСА, направленные на улучшение дифференциально-диагностических возможностей (плотность, скорость повышения уровня, время удвоения и др.), ограниченно используются в клинической практике. Исключение составляет определение свободного и общего ПСА, а также их соотношения.
Недостаточная специфичность ПСА обусловила поиск новых маркеров РПЖ. Молекулярно-генетические исследования позволили найти новый маркер этого заболевания, а именно рСА3 – продукт гена DD3, гиперэкспрессия которого определяется в 95% опухолевых клеток. рСА3 обнаруживается в моче больных с РПЖ, полученной после массажа железы, и позволяет с высокой точностью предсказывать результаты биопсии и отбирать пациентов, которым она показана.
К сожалению, методические разработки по определению маркера рСА3 пока не совершенны и до их внедрения в клиническую практику еще далеко. Пока ПСА остается важным инструментом, способствующим раннему выявлению РПЖ, в контроле за успешностью радикальной простатэктомии или гормонального лечения.
ПСА в сыворотке крови целесообразно определять до пальцевого ректального исследования, обязательного метода в выявлении РПЖ. Наличие уплотнений, небольших узелков, особенно в периферических зонах предстательной железы, где наиболее часто имеются очаги малигнизации, также служат показаниями к проведению биопсии. Этот метод остается определяющим в выявлении РПЖ.
До последнего времени 6-точечный, или секстантный, забор столбиков ткани предстательной железы для последующего гистологического исследования считался стандартным и охватывал наиболее уязвимые для рака зоны. Желание исследовать как можно больше участков органа вынуждает отдельных специалистов выполнять биопсию в 8, 10 и более точках, придавая особое внимание периферической и центральной зонам. Следовательно, два важных диагностических критерия определяют показания к проведению целенаправленной биопсии: наличие уплотнений при пальпации предстательной железы и повышенный уровень ПСА. В полученных биоптатах можно обнаружить опухолевые клетки и определить гистологическую степень их деградации (шкала Глисона), которая имеет важнейшее диагностическое значение.
Широко распространенная методика трансректальной биопсии под ультразвуковым контролем в последние годы начала пересматриваться. J.P. Sielletti и соавт. в связи с усовершенствованием метода обратной полимеразной цепной реакции, позволяющей в минимальном объеме ткани выявить экспрессию генов, считают ненужными грубые многочисленные пункции органа для получения множественных столбиков ткани. С этой целью используется тонкоигольная биопсия промежностным доступом. При такой технике нет инфицирования из прямой кишки, отсутствуют осложнения и дискомфорт у пациента.
После верификации диагноза применяют радиологические методы, необходимые для выяснения распространенности РПЖ.
Современным методом, позволяющим с достоверностью обнаружить метастазы в регионарных лимфатических узлах, является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). С помощью этого метода удается выявить очаги малигнизации размером до 2 мм. С введением в клиническую практику ПЭТ открылись возможности определять метаболические тканевые изменения, тем самым в отдельных случаях повысить чувствительность и специфичность метода для РПЖ и его метастазов.
Применение ПЭТ с различными радиологическими методиками для диагностики РПЖ позволяет разрешить следующие проблемы:
• выявить небольшие очаги малигнизации;
• отличить реактивно увеличенные лимфатические узлы от измененных вследствие рака;
• идентифицировать локальный рецидив после радикальной простатэктомии.
В настоящее время в онкоурологии сложилась концепция единого континуума РПЖ, под которым понимается непрерывное нарастание тяжести ракового процесса от незначительных атипичных изменений эпителиальных клеток по типу простатической интраэпителиальной неоплазии до развития гормоно-рефрактерных форм и наличия множественных метастазов.
Необходимыми составляющими континуума является усиление злокачественности при отсутствии надлежащего лечения. Объем проводимых исследований направлен исключительно на выяснение распространенности РПЖ, то есть построение клинической классификации. К настоящему времени она представляется следующим образом.
Т₁ – случайно выявленная опухоль (клинически не определяемая – не пальпируется и не визуализируется при ультразвуковом исследовании).
Т_1а – новообразование, обнаруженное гистологически в удаленных трансуретральных препаратах, занимает менее 5% объема резецированной ткани.
Т_1b – опухоль, выявленная в таких же препаратах, которая охватывает более 5% объема резецированной ткани.
Т_1с – новообразование обнаруживается в одной или обеих долях при игольчатой биопсии, не пальпируется и недоступно визуальным методам исследования (повышен ПСА).
Т₂ – опухоль ограничена строго пределами предстательной железы.
Т_2а – новообразование поражает менее 50% одной доли предстательной железы.
Т_2b – опухоль занимает более 50% одной доли.
Т_2с – новообразование растет в обеих долях предстательной железы.
Т₃ – опухоль распространяется за пределы капсулы предстательной железы.
Т_3а – экстракапсулярный рост (из одной или обеих долей).
Т_3b – опухоль прорастает в семейные пузырьки.
Т₄ – новообразование прорастает в соседние органы: прямую кишку, стенку таза, шейку мочевого пузыря.
Несмотря на многочисленность предложений по усовершенствованию классификации, она и до сих пор имеет ряд существенных недостатков. Так, в стадии Т₃ следует выделить три подгруппы:
Т_3а – одностороннее экстракапсулярное распространение;
Т_3b – двусторонний рост опухоли за пределы капсулы;
Т_3с – прорастание новообразования в семенные пузырьки.
Цели системы классификации TNM:
• помогает клиницистам составить план лечения;
• дает возможность определить прогноз;
• способствует оценке результатов лечения;
• облегчает обмен информацией между лечебными центрами;
• способствует непрерывности исследований злокачественных новообразований у человека.
Резюмируя значение методов диагностики РПЖ, следует отметить, что:
• повышенный уровень сывороточного ПСА на сегодняшний день пока остается предиктором возможного выявления РПЖ;
• пальцевое ректальное исследование и трансректальное УЗИ обнаруживают незначительную чувствительность при ранней диагностике и стадировании РПЖ, но в комбинации с другими инновациями кажутся многообещающими;
• компьютерная томография не имеет значения для локального стадирования на ранних стадиях и пригодна лишь для выявления отдаленных метастазов;
• важным является выполнение магнитно-резонансной томографии для обнаружения РПЖ при повышенном содержании ПСА и повторных отрицательных биопсиях. В этой ситуации следует принять во внимание значение метода при клинически неясных состояниях относительно стадии опухоли;
• современный метод, каковым является ПЭТ, обладает высокой чувствительностью относительно выявления локального рецидива после простатэктомии, имеет большой потенциал при использовании 11С-холина и фтореацетата;
• нет еще техники, которая смогла бы заменить биопсию;
• нет еще техники, позволяющей с достоверностью установить агрессивность опухоли или ее биологию и клинически определяемое течение.

Лечение
Выбор лечебной тактики у пациентов, страдающих раком предстательной железы, не прост. Многообразие форм распространенности, большой диапазон гормональной чувствительности, различия в агрессивности и ряд иных факторов, в частности возраст, наличие сопутствующих заболеваний и адекватность избранного вида лечения, определяет ее успешность и собственно продолжительность жизни.
Смелое заявление M. Graefen и соавт. (2005) о том, что треть всех мужчин старше 50 лет являются носителями РПЖ, обязывает ко многому. Прежде всего, такая частота, особенно в развитых странах, побуждает к поиску оптимальных и эффективных методов лечения. Изданы регламентирующие документы, в которых представлены версии для специалистов по тактике ведения различных эпигенетических, то есть уже состоявшихся стадий лечения РПЖ. Тем не менее, отсутствуют четкие рекомендации по ведению большинства больных. 
Поставленный на ранних стадиях диагноз и адекватный вид лечения дают пациенту надежду на избавление от рака предстательной железы. Поэтому ограниченные органом опухоли на стадиях Т_1-2 N₀M₀ являются классическим показанием к радикальной простатэктомии, благодаря которой достигается тотальная элиминация опухоли. Помимо активной хирургической тактики, в отношении опухолей стадии Т₁N₀M₀ имеются разноречивые лечебные рекомендации. Они касаются определенной группы пациентов, у которых диагностирован клинически не значимый, или инцидентальный, РПЖ. Клинически не значимые виды опухолей предстательной железы (ПЖ) составляют приблизительно 17% по отношению ко всем видам РПЖ. Обычно они диагностируются у пациентов с невысокими (<10 нг/мл) показателями простатического специфического антигена либо обнаруживаются в срезах железы, удаляемой путем трансуретральной резекции при аденоме ПЖ.
Помимо обобщенных секционных сведений (А.С. Переверзев, 2006), констатирующих наличие рака у 21% лиц, умерших от различных нераковых заболеваний, конкретную частоту этого вида опухоли находят в образцах ПЖ, удаляемой во время цистэктомии (И.Г. Русаков и соавт., 2007). Согласно этим разработкам синхронный инцидентальный РПЖ обнаруживается у 28,9% больных с корреляционной зависимостью от возраста. Хотя эти сведения наиболее достоверны, они должны восприниматься с учетом онкологической предрасположенности лиц, страдающих одним из видов ракового процесса.
Существуют разноречивые мнения по тактике ведения группы пациентов с инцидентальным раком ПЖ. Большая часть специалистов придерживается принципа «бдительного ожидания или наблюдения». Опираясь на показатели уровня ПСА, не превышающего 20 нг/мл, наличие стадии Т₁ (а,b,с), шкалы Глисона (<2-7) и высокой дифференцированности раковых клеток, пациенту предлагается регулярный осмотр врачом. Бдительное наблюдение имеет веские аргументы:
– медленный рост опухоли, при котором в течение многих лет отсутствует прогрессирование;
– большая часть больных, имеющих ряд тяжелых сопутствующих заболеваний, погибает не от рака;
– скорректированная 10-летняя выживаемость у таких пациентов достигает 80-90%.
По данным ряда скандинавских исследований, тактика бдительного наблюдения не уступает по результативности радикальному лечению, лучевой или гормональной терапии.
С другой стороны, большинство специалистов, в частности Германии, США и ряда других стран, ратуют за активное лечение и прежде всего настойчиво рекомендуют выполнять радикальную простатэктомию. Оправдывает подобный принцип мнение, в соответствии с которым и латентный РПЖ рано или поздно начнет прогрессировать, создавая непосредственную угрозу жизни пациента. Появление симптомов, особенно со стороны нижних мочевыводящих путей, обязывает врача начать незамедлительное лечение. 
Выжидательная стратегия оправдана как выбор в отношении инцидентального РПЖ у пациентов старше 70 лет, при отсутствии клинических проявлений, показателях по шкале Глисона <7 или при выраженных сопутствующих заболеваниях. Иногда вариант временного наблюдения проводится у пациентов более молодого возраста, которые настойчиво желают отложить лечение, поскольку опасаются последствий операции – боли, нарушения акта мочеиспускания либо потери половой функции. 
Иная направленность лечебной тактики предусмотрена по отношению к больным, у которых диагностирована Т₂ (а,b) стадия. Согласно собственному опыту и литературным сведениям для пациентов стадии Т₂, или локально ограниченного РПЖ, имеются следующие виды лечения:
– радикальная простатэктомия (позадилонная или промежностная);
– лапароскопическая радикальная простатэктомия, включая использование робототехники;
– брахитерапия;
– наружная лучевая терапия;
– HIFU – высокоинтенсивный сфокусированный метод ультразвукового воздействия;
– гормональное лечение.
Перечисленные методы имеют приблизительно одинаковую излечивающую эффективность, сопровождаясь осложнениями различной частоты и видов.
Пациентам с опухолями в стадии Т₂ показана радикальная простатэктомия; преимуществом пользуется позадилонный подход. Из данного доступа удаляются регионарные лимфатические узлы по ходу внутренних и общих подвздошных сосудов; иссекаются группы лимфоузлов запирательной ямки и переднего отдела крестца. При промежностном доступе возникают технические трудности, а также не доступны удалению лимфоузлы. 
Лапароскопическая радикальная простатэктомия, несмотря на ювелирную технику исполнения, увеличивает время вмешательства и оставляет положительный край (раковые клетки в капсуле ПЖ). Вместе с тем, имеются указания на то, что лапароскопические вмешательства на предстательной железе приводят к снижению системного ответа (P. Farnana et al., 1997). Это означает, что пациенты после операции меньше подвержены осложнениям и, соответственно, имеют значительно сокращенный период реабилитации; риск возникновения рецидива заболевания снижается.
Известно наличие нескольких вариантов внутриорганного и экстракапсулярного роста РПЖ стадий Т_1-2 (рис. 1) (А.С. Переверзев, М.И. Коган, 2004). 
Независимо от оперативного доступа радикальная простатэктомия остается основным видом лечения больных на этих стадиях заболевания. Это связано с тем, что такой вид лечения полностью избавляет большинство больных от этого вида злокачественного новообразования. Преимущество выполненной радикальной простатэктомии с тщательным соблюдением этапов вмешательства заключается в том, что удается на длительное время добиться контроля над течением заболевания и высокой выживаемости при долгосрочном наблюдении за больными. 
Техника радикальной простатэктомии хорошо разработана, и успех этого вмешательства связан как с тщательной оперативной техникой, так и с оптимальным отбором пациентов и прежде всего со степенью распространения опухоли (ограниченной в основном пределами органа). В последнее время активно обсуждается и разрабатывается хирургическая техника дифференцированного сохранения сосудисто-нервных пучков, проходящих по боковым поверхностям предстательной железы, которые обеспечивают сохранность потенции и удерживание мочи. 
В качестве показаний к нервосохраняющему вмешательству могут рассматриваться:
• относительно молодой возраст пациента, настойчиво желающего сохранения эректильной функции, которому предоставлена информация о возможных последствиях лечебной тактики;
• отсутствие пальпируемых узлов или уплотнений на стороне опухоли;
• до операции при биопсии не обнаружено опухоли стадии Т₃ с показателем Глисона 8-9;
• не найдено апикальных узлов или отрицательная апикальная биопсия.
Разработана техника простатэктомии без удаления семенных пузырьков (G. Janettschek, F. Montorsi, 2006). Успех операции обеспечивает четкое знание анатомических структур таза и образований, граничащих или прилегающих к ПЖ. Помимо этого, необходимыми этапами радикальной простатэктомии являются:
• упреждающая перевязка – безопасное и аккуратное рассечение дорсального венозного комплекса;
• сохранение латеральных сосудисто-нервных пучков;
• атравматичность пересечения лонно-простатических связок;
• сохранение наружного сфинктера уретры (рабдосфинктера);
• полноценность наложения пузырно-уретрального сегмента.
Выполнение операции по принципу «шаг за шагом» позволяет максимально снизить число осложнений. Независимо от оперативного доступа радикальная простатэктомия должна преследовать три важнейших цели:
• контроль радикальности удаления опухоли;
• упреждение послеоперационного недержания мочи;
• сохранение потенции.
Все другие факторы, такие как объем потери крови, длительность пребывания в стационаре, сроки удаления катетера, являются важными, относящимися ко второй линии лечения.
ПСА через 3 месяца после простатэктомии либо вовсе не определяется, либо не превышает минимальных значений. Увеличение ПСА за год на 0,75 нг/мл свидетельствует о биохимическом рецидиве, который требует адъювантного лечения.
Существуют еще два малоинвазивных и эффективных метода лечения локально-ограниченного РПЖ – брахитерапия и HIFU. И тот, и другой применяются только при ограниченных ПЖ новообразованиях. К сожалению, отсутствие этих методик в Украине снижает объем помощи нуждающимся в них больным.
Остается упомянуть о роли кастрации и применении в лечебных целях агонистов гонадолиберина (ГнРГ). Последние на сегодняшний день составляют весомую долю в лечебной стратегии большинства больных с диагностированным РПЖ независимо от стадии заболевания (рис. 2). Эффективность этих препаратов достаточно высока, о чем свидетельствует таблица.
У пожилых пациентов, потерявших способность к половой жизни, показана субкапсулярная орхидэктомия. Этот метод обеспечивает максимальное снижение уровня тестостерона уже к исходу первых суток после операции. Такой лечебный подход считается неприемлемым для многих пациентов, поскольку вызывает значительную психологическую травму с необратимым нарушением либидо и эректильной функции.
На результат лечения влияют наличие клинических проявлений и объем опухоли (чем она больше, тем частота осложнений выше).
Являясь сторонниками неоадъювантной гормональной терапии мы считаем, что у большинства пациентов удается добиться перевода стадии Т₃ в стадию Т₂ («миграция стадий»), что также позволяет редуцировать объем кровоснабжения и уменьшает опухоль в размерах.
Поскольку 95% случаев РПЖ являются гормонозависимыми, лечение у ослабленных пациентов можно проводить аналогами ГнРГ или антиандрогенами. Принципы такого вида терапии будут освещены в последующих сообщениях.