Методы лечения больных неходжкинскими злокачественными лимфомами

Злокачественные неходжкинские лимфомы (НХЛ) – гетерогенная группа заболеваний, имеющих различный патогенез и при сходной клинической картине – различный отклик на цитостатическую терапию и прогноз. 
Заболеваемость НХЛ имеет неизменную тенденцию к росту, в развитых странах мира она увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет и превышает по темпу прироста лимфому Ходжкина. 
В Украине НХЛ составляют 3,0% от всех злокачественных опухолей; в 2005 г. выявлен 1941 новый случай. Стандартизированный показатель заболеваемости лимфомами среди мужчин составил 3,8 на 100 тыс., среди женщин – 2,3 на 100 тыс.

В настоящее время морфоиммунологический вариант НХЛ устанавливается в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения 2001 г. [1]. При создании ее на основе REAL-классификации были учтены все известные на сегодня сведения о биологии лимфоидных опухолей. Частота различных вариантов НХЛ неодинакова: диффузная крупноклеточная лимфома встречается в 30% случаев, фолликулярная – 22%, маргинальной зоны – 8%, 
В-мелкоклеточная и периферическая 
Т-клеточная – 7%, зоны мантии – 5%, лимфомы Беркитта – 3%, анапластической крупноклеточной – 2%, другие варианты – 12% [2]. Выделение подвариантов целесообразно не при всех вариантах НХЛ: при фолликулярной выделение различных типов (I, II, III) основано на количественном определении бластных клеток, число которых минимально при I типе и превалирует при III; значительное увеличение представительства крупных клеток (III тип) отрицательно влияет на прогноз. При диффузной В-крупноклеточной НХЛ не принято разделение на подварианты, хотя отмечено ухудшение прогноза при большом количестве иммуно- и центробластов (>90%) в опухолевой ткани. 
Деление НХЛ на варианты в зависимости от количества бластных клеток и, следовательно, определение степени злокачественности процесса важно для клиницистов с точки зрения выбора адекватной терапевтической тактики. 
С момента публикации рабочей формулировки осуществлялось деление НХЛ по трем степеням злокачественности – низкая, промежуточная, высокая (1982 г.). Вариабельность течения НХЛ промежуточной степени легла в основу нового деления неходжкинских лимфом по прогнозу, основанного на сведениях о 5-летней выживаемости. В настоящее время выделяют опухоли с благоприятным прогнозом (низкая степень злокачественности, медленное прогрессирование), агрессивные и высокоагрессивные НХЛ (высокая степень злокачественности), 1999 г. Агрессивные НХЛ соответствуют привычному термину «НХЛ с промежуточным прогнозом». Такое деление значительно полнее отражает различные клинические варианты опухоли [3]. Для клиницистов истинно практическое значение имеет деление на благоприятные опухоли и высокоагрессивные, принципиально отличающиеся друг от друга. Опухоли низкой степени злокачественности (индолентные) характеризуются медленным прогрессированием, длительной выживаемостью, умеренной чувствительностью к химиотерапии и отсутствием возможности излечения при использовании стандартной химиотерапии.
Значительных различий в выживаемости внутри этой группы не выявлено.
Крайне неблагоприятным прогнозом отличаются высокоагрессивные НХЛ. Агрессивные лимфомы быстро прогрессируют (выживаемость составляет месяцы), они умеренно и высокочувствительны к химиотерапии и могут быть излечены стандартными методами химиотерапии. Однако внутри этой группы выявляются весьма значимые различия в продолжительности жизни: 5-летняя выживаемость колеблется от 14% при лимфоме зоны мантии до 38 и 68% при диффузной В-крупноклеточной лимфоме и III типе фолликулярной лимфомы соответственно [4]. Разделение НХЛ на варианты только на основании морфологических особенностей создает немалые трудности.
Сложность интерпретации морфологических изменений при различных вариантах НХЛ в том, что при проведении ревизии готовых гистологических препаратов в центральных лабораториях диагноз подтверждается не более чем в 85% случаев, в 6% наличие опухоли отвергается, а 9% – это ошибочная трактовка варианта лимфомы. Клиницисту понятно, что это приводит к ошибочной лечебной тактике. С другой стороны, объединение опухолей по прогнозу с учетом морфобиологических особенностей позволило разработать общие принципы терапии, различающиеся для НХЛ низкой и высокой степени злокачественности.
Продолжительность жизни больных при агрессивных и высокоагрессивных НХЛ находится в прямой зависимости от результатов лечения. Это обусловливает необходимость проведения активной интенсивной терапии при НХЛ высокой степени злокачественности сразу с момента установления диагноза с целью достижения максимального эффекта – полной ремиссии. При медленно прогрессирующих лимфомах менее выражена зависимость продолжительности жизни от эффективности лечения: 5-летняя выживаемость превышает 80% независимо от достижения полных или частичных ремиссий.
Распространенность опухолевого процесса является одной из основных характеристик болезни, оказывающих влияние на ее течение. Начальные стадии (І-ІІ) отличаются более благоприятным прогнозом независимо от морфоиммунологического варианта НХЛ, именно поэтому апробированы и оценены попытки применения всех видов локальной терапии. В настоящее время ограничены показания к использованию хирургического метода: давно отказались от выполнения расширенной лимфаденэктомии; хирургическое лечение как компонент комбинированной терапии применяется только при первичных НХЛ желудочно-кишечного тракта при наличии показаний.
Возможность развития ранних рецидивов с высоким риском поражения необлученных органов и тканей послужила обоснованием использования комбинированного химиолучевого метода лечения начальных I-IIA стадий НХЛ. При этом оказалось, что комбинированная терапия высокоэффективна при любом морфоиммунологическом варианте НХЛ: частота полных ремиссий превышает 90%, 5-7-летняя безрецидивная выживаемость составляет 63-82% [5, 6]. Результаты несколько лучше при I стадии и опухолях низкой степени злокачественности.
Мнение об адекватном ведении больных с начальными стадиями НХЛ в последние годы изменилось. При сохранении представления о целесообразности использования сочетания лучевой и химиотерапии варианты химиолучевого лечения стали определяться в соответствии с международным прогностическим индексом: при неблагоприятном прогнозе отдается предпочтение проведению лучевого компонента после завершения лекарственной терапии. Интенсивность лекарственного компонента и режим химиотерапии зависят от стадии и морфоиммунологического варианта лимфомы. Комбинированная химиолучевая терапия III стадии не превосходит по результатам одну химиотерапию, а при IV стадии малоэффективна, так как облучение отдельных доступных зон носит паллиативный характер. 
Основным методом лечения распространенных НХЛ III-IV стадий является химиотерапия, интенсивность которой зависит от степени злокачественности опухоли и клинических проявлений.
Учитывая биологические особенности НХЛ различных морфологических вариантов при выработке лечебной тактики следует помнить, что при агрессивных НХЛ основной задачей является достижение полной ремиссии, ибо 5-летняя выживаемость в три раза меньше в тех случаях, когда удается достичь лишь частичной ремиссии (50 и 15% соответственно).
Индолентными лимфомами считаются: В-клеточные лимфоцитарная, фолликулярная (I-II тип), маргинальной зоны (селезенки, нодальные, экстранодальные – MALT), Т-клеточные, грибовидный микоз, ангиоиммунобластная, анапластическая крупноклеточная лимфома. Опухоли характеризуются благоприятным прогнозом, однако различаются клинически и требуют различных терапевтических подходов.

Индолентные
Фолликулярная лимфома (ФЛ) – это моноклональная опухоль из зрелых В-лимфоидных клеток, происходящих из фолликулярного центра лимфатических узлов. Это наиболее часто встречающийся вариант среди индолентных НХЛ: он занимает второе место среди всех НХЛ после диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Она развивается преимущественно у взрослых. Средний возраст заболевших – 60 лет; встречаемость у лиц моложе 30 лет низка; обнаружение ее у детей – редкость. Женщины заболевают несколько чаще: соотношение мужчины/женщины – 1:1,7.
Морфологически фолликулярная лимфома состоит преимущественно из мелких В-лимфоидных клеток с извитым ядром (центроциты) или их сочетания с крупными клетками (центробласты). Опухоль чаще имеет склонность к узловому (нодальному) росту (75%), хотя отмечается и диффузный, и смешанный характер ее распространения. Клеточный компонент опухоли представлен также нормальными и реактивными Т-клетками, дендритными клетками. Прогноз отчетливо ухудшается при увеличении в опухолевой ткани количества крупных клеток. Это легло в основу морфологического выделения трех типов фолликулярной НХЛ: I тип – опухоль состоит преимущественно из мелких клеток (количество центробластов – менее 5 в поле зрения); II тип – смешанное представительство мелких и крупных клеток (6-15 в поле зрения), III тип – преобладание в опухолевой ткани крупных клеток (>15 центробластов в поле зрения). Иммунофенотипически опухолевые В-лимфоциты идентичны клеткам зародышевого центра и экспрессируют поверхностный иммуноглобулин М (часто в сочетании с низким уровнем IgD и G или редко – с IgА) и В-клеточные маркеры CD19, CD20, CD22 и CD10 при отсутствии CD5. 
Фолликулярная лимфома парадоксально не похожа на другие злокачественные опухоли: при большинстве неоплазий интенсификация терапии способствует увеличению эффективности. При ФЛ регрессии опухолевых масс можно добиться весьма неинтенсивными режимами, но болезнь не теряет присущих ей биологических черт. По данным Стенфордского исследования, на протяжении последних 40 лет все попытки совершенствовать терапевтические программы не увенчались успехом и не разрешили две основные проблемы: достижение полных и продолжительных ремиссий и уменьшение склонности к рецидивированию [7].
В лечении ФЛ используются все виды терапии: лучевая, монохимиотерапия алкилатами, полихимиотерапия, иммунотерапия (альфа-интерферон, моноклональные антитела – МКА), однако до сих пор не определены оптимальные подходы. Выбор лечебной тактики основывается на клинических проявлениях болезни, массе опухоли и факторах прогноза.
При медленно прогрессирующих опухолях в течение длительного времени может с успехом использоваться монохимиотерапия, преимущественно алкилирующими препаратами.
Однако общая тенденция лечения лимфом низкой степени злокачественности в последнее время заключается в интенсификации 1-й линии терапии. Это основано на возможности достижения у большего числа больных полных и более продолжительных ремиссий. Первые полные ремиссии (ПР) в среднем на 2 года превосходят последующие по длительности. Достижение первой ПР путем использования полихимиотерапии с антрациклинами обеспечивает 3-летнюю медиану безрецидивной выживаемости; следует обратить особое внимание на то, что у 1/6 больных ПР может сохраняться более 10 лет. Поэтому наибольшее распространение получило применение схемы CHOP и ее вариантов в качестве 1-й линии терапии. Перспективным признается использование флударабина, кладрибина, митоксантрона в сочетании с алкилатами.
Особое значение приобретает использование моноклональных антител при ФЛ. С момента первых исследований П. Эрлиха в области иммунологии (1900 г.) до разработки технологии получения МКА (Kohler, Milstein, 1975) прошло более семи десятилетий, и только в 1984 г., после идентификации Nadler CD20, появилась реальная возможность антиидеотипической терапии МКА В-клеточных НХЛ. Последующее развитие этого направления позволяет в настоящее время констатировать наличие МКА, объектом воздействия которых являются многие характерные для В-клеточных НХЛ низкой степени злокачественности кластеры дифференцировки. 

Агрессивные НХЛ
Клиническими особенностями агрессивных и высокоагрессивных НХЛ являются неблагоприятный прогноз, склонность к быстрому росту опухолевых образований и раннему прогрессированию, с одной стороны, и высокая чувствительность к химиотерапии – с другой.
Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДККЛ) – наиболее часто встречающийся вариант НХЛ высокой степени злокачественности у взрослых, разнообразный по морфологическим характеристикам, клиническим проявлениям и чувствительности к терапии [8]. Это частично объясняется тем, что диффузная крупноклеточная лимфома может возникать первично (de novo) или быть следствием трансформации зрелоклеточных индолентных НХЛ (в частности, фолликулярной, MALT-лимфомы и др.). Заболеваемость ДККЛ неуклонно растет и составляет 30-40% НХЛ у взрослых в странах Европы. В развивающихся странах она составляет основную часть НХЛ. Этиология окончательно не ясна. Но много случаев развития ДККЛ у лиц с различной несостоятельностью иммунитета (ВИЧ-инфекция, ревматоидный артрит) и работников агропромышленного комплекса (контакт с химикатами, пестицидами). Средний возраст больных – 64 года, однако разброс большой, так как этот вариант НХЛ развивается и у детей [9, 10]. ДККЛ встречается практически одинаково часто у лиц обоего пола. Клинические проявления соответствуют опухоли с неблагоприятным прогнозом: симптомы заболевания отмечаются у 33% пациентов; у 1/3 пациентов опухолевая масса имеет исходно большие размеры (>10 см), общее состояние средней тяжести (по шкале Карновского <70% только в 24% случаев) в большинстве случаев уже в момент диагностики, более чем у половины больных повышен уровень ЛДГ (53%). Но при этом поражение костного мозга выявляется нечасто (только у 16%), а вовлечение в процесс желудочно-кишечного тракта отмечается в 18% случаев. Опухоль имеет склонность к раннему поражению экстранодальных зон. Экстранодальные локализации опухолей весьма разнообразны: центральная нервная система, кожа, яички, кости, мягкие ткани, слюнные железы, женские половые органы, легкие, почки, кольцо Пирогова-Вальдейера, селезенка.
Диффузная крупноклеточная лимфома является тем вариантом НХЛ, который с большой точностью (87%) может быть установлен морфологическим и иммунологическим методом. Диффузный рост опухоли изменяет нормальную архитектонику лимфоузла или ткани экстранодального расположения опухоли. В лимфатических узлах опухолевые инфильтраты могут располагаться интерфолликулярно или, реже, синусоидально, замещая полностью или частично нормальную ткань. Часто инфильтрируются расположенные рядом мягкие ткани. Опухоль состоит из крупных лимфоидных клеток. Выделяются несколько морфологических вариантов: центро-, иммунобластный, богатый Т-клетками/гистиоцитами, анапластический, из которых центробластный встречается наиболее часто. Опухолевые клетки имеют фенотипические признаки центробластов зародышевого центра фолликула лимфоузла или иммунобластов с экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD19, CD20, CD22 и CD79a с разным уровнем их присутствия). Поверхностные и/или цитоплазматические иммуноглобулины (IgM>IgG>IgA) выявляются в 50-75% случаев. Цитоплазматический иммуноглобулин чаще бывает при плазматической дифференциации опухолевых клеток.
Первой линией терапии диссеминированных НХЛ высокой степени злокачественности является схема CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), признанная ранее золотым стандартом: при общей эффективности выше 80% частота ПР равна 50-55%. Наиболее чувствительна к ней именно диффузная крупноклеточная лимфома (частота ПР – 58-62%). Анализ отдаленных результатов (сроки наблюдения – 14 лет и более) показывает, что 32% первичных больных могут быть излечены. Однако установлено снижение частоты ПР и 5-летней выживаемости более чем на 30% при наличии у больных в момент начала лечения трех и более неблагоприятных факторов прогноза. 
Неудовлетворенность результатами использования стандартной схемы CHOP и сведения о том, что интенсификация режима (добавление этопозида или сокращение интервала между циклами) может повысить ее эффективность, легли в основу сравнительных исследований. Анализ достаточного клинического материала убедительно продемонстрировал позитивное влияние как добавления к стандартной схеме этопозида, так и сокращения интервала между циклами (схемы СНОР-14 и СНОЕР-14) у больных в возрасте до 60 лет. Добавление этопозида (схема СНОЕР) обусловливает достоверное увеличение частоты наступления ПР (почти на 10% по сравнению с CHOP) и 5-летней безрецидивной выживаемости (на 12% по сравнению с CHOP) [11]. Уменьшение длительности интервала положительно сказывается на продолжительности общей выживаемости. Для пациентов старше 60 лет наиболее результативной оказалась схема СНОР-14, ибо СНОР-21 достоверно уступает по эффективности, а любой вариант схемы СНОЕР (СНОЕР-14 и СНОЕР-21) чрезвычайно токсичен.
Так как возраст является независимым неблагоприятным фактором прогноза, одним из важнейших показаний в настоящее время стало применение ритуксимаба в сочетании со схемой CHOP в качестве 1-й линии лечения пожилых больных с ДККЛ. В многоцентровом рандомизированном исследовании группы GELA было выполнено сравнение эффективности и токсичности схем CHOP и R-CHOP в лечении ранее не леченных пожилых больных с ДККЛ. Полученные результаты выглядят весьма обнадеживающе: в группе больных, получивших лечение по схеме R-CHOP, частота наступления ПР увеличилась с 60 до 76%, 2-летняя общая выживаемость – с 57 до 70% по сравнению с пациентами, получившими лечение по программе CHOP. При этом не зафиксировано увеличения числа побочных эффектов. Эти сведения были позднее подтверждены результатами 4-летнего наблюдения: 4-летняя общая выживаемость на 12% превышает таковую при использовании схемы СНОР-21 (47 и 59% соответственно) [12]. R-CHOP признан стандартом лечения больных старше 60 лет.
Лимфома зоны мантии была впервые выделена в REAL-классификации. Ранее использовались различные термины: в Кильской классификации она называлась «центроцитарная лимфома», чтобы отличить ее от лимфомы из клеток фолликулярного центра; в рабочей формулировке не было точного определения, и поэтому у части больных морфологи ставили диагноз «диффузная мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами» (в 50-60% случаев), а в других случаях – «фолликулярная мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами» (в 33% случаев). Лимфома зоны мантии считается вариантом НХЛ с плохим прогнозом. В связи с недавним выделением мантийноклеточной лимфомы (МКЛ) трудно точно говорить о частоте встречаемости; считается, что она составляет 6% от всех НХЛ. Опухоль изначально имеет нодулярный характер роста, который сменяется диффузным при прогрессировании заболевания. Выживаемость варьирует в широких пределах (медиана – 30-56 мес) и наиболее продолжительна при нодулярном варианте. Биологические особенности и терапевтические подходы в настоящее время интенсивно изучаются. Это обусловлено тем, что при лимфоме зоны мантии не удается прогнозировать течение болезни, а прогноз в целом крайне неблагоприятный. Использование стандартных подходов (монотерапия хлорамбуцилом, схемы СОР, CVP) не дает обнадеживающих результатов. Несколько более эффективно применение флударабина, режимов FC и FMC. Более эффективными признаны комбинации с антрациклинами (CHOP и его варианты). 

Литература
1. World Health Organization Classification of Tumors. Tumors of Hаematopoietic and Lymhoid Tissues, ed. by E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein, J.W. Vardiman, lARCPress, Lyon, 2001, 351 p.
2. Aviles A., Duque G. Leukemia and Lymphoma, 1996; 20(5-6): 495-499.
3. Hollema H., Poppema S., Hum. Pathol., 1988; 19:1053.
4. Clinical evaluation of REAL-WHO-Classification, The Non Hodgkins Lymphoma classification Project, Blood, 1997, 89: 3909-3918.
5. Круглова Г.В., Финогенова И.А. Новое в онкологии. Сборник научных трудов Под. ред. И.В. Поддубной, Н.А. Огнерубова, выпуск 2, Воронежский университет, 1997, с. 6-11.
6. Jones S.E., Fuks Z., Bull M. et al., Cancer 1973; 31:806.
7. Horning S.J., Semin Oncol 1993; 20 (suppl 5): 75-88.
8. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al., Blood,1994; 84:1361.
9. Anon, Blood, 1997; 89: 3909-3918.
10. Armitage J.O., Weisenburger D.D. J. Clin Oncol J., 1998; 16: 2780-2795.
11. Pfreundschuh M., Trumper L., Kloess M. et al., Ann Oncol., 2002; 13: suppl. 2, 081a.
12. Coiffier B. New Eng J Med, 2002; 346: 235-242.