Новые подходы к лечению артериальной гипертензии: фокус на почечные и кардиоваскулярные осложнения. Милан, Италия, 15-19 июня, 2007

Заседания ежегодного Конгресса Европейского общества гипертензии (ESH) собирают ведущих кардиологов и специалистов в других областях со всего мира. Центральным событием 17-й встречи ESH, проходившей 15-19 июня в Милане, стала презентация нового руководства по ведению артериальной гипертензии, разработанного совместно ESH и Европейским обществом кардиологов (ESC). В рамках Kонгресса при поддержке компаний Boehringer Ingelheim и Bayer HealthCare был проведен сателлитный симпозиум «Новые подходы к лечению артериальной гипертензии: профилактика почечных и кардиоваскулярных осложнений», предоставивший новые данные о роли блокады ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в прогнозе при сердечно-сосудистых и хронических почечных заболеваниях.
К эффективному контролю артериального давления (АД) стремится каждый специалист, ведущий пациентов с артериальной гипертензией. Растет осведомленность врачей о техниках контроля АД, терапевтических стратегиях, вопросах стратификации риска. Зная о том, что показатели амбулаторного мониторинга АД могут быть полезным индикатором риска, гипертензия не должна более ограничиваться офисными (клиническими) измерениями. Также необходимо реально представлять целевые уровни АД, которых можно достичь, и учитывать дополнительные преимущества, присущие некоторым антигипертензивным препаратам.
Антигипертензивные средства действующие на уровне РАС, могут играть важную роль в профилактике или замедлении прогрессии кардиоваскулярной и почечной патологии. Доказано, что блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА) телмисартан обеспечивает стабильный 24-часовой контроль АД и в то же время обладает дополнительными органопротективными свойствами, которые изучались в исследовании AMADEO (A comparison of telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy), а также продолжают изучаться в масштабной исследовательской программе ONTARGET (the ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). Некоторые предварительные данные были представлены на сателлитном симпозиуме.

Профессор медицины, руководитель отдела клинической медицины, профилактики и прикладных биотехнологий Университета Милана Бикокка (Италия) Джузеппе Мансиа представил новые концепции в лечении артериальной гипертензии.
– Эффективный контроль АД остается важнейшим фактором снижения кардиоваскулярного риска. Тем не менее в настоящее время этот вопрос представляется не таким простым, так как было доказано, что контроль артериального давления связан не только с офисным измерением АД. В исследовании PAMELA (Pressioni Arteriose Monitorate Е Loro Associazioni), в котором определяли офисное, домашнее и 24-часовое амбулаторное АД у 2051 пациента в возрасте 25-74 лет из г. Монцы (Италия), риск смерти за 131-месячный период наблюдения в большей степени коррелировал с повышенным домашним и 24-часовым амбулаторным АД по сравнению с офисным АД. Полученные результаты указывают на то, что измерение АД следует проводить не только в клинике, а суточный мониторинг АД в амбулаторных условиях является ценным предиктором как кардиоваскулярной смертности, так и смертности от всех причин.
В ряде исследований было показано, что ранний утренний период – наибольшее опасное время в отношении повышения АД и кардио- и цереброваскулярных осложнений. Следовательно, мониторингу и контролю утреннего АД необходимо уделять особое внимание. Некоторые из этих важных аспектов рассмотрены в новом руководстве по ведению артериальной гипертензии ESH/ESC.
Что касается управления общим кардиоваскулярным риском, гипертензия часто сосуществует с рядом других факторов риска, включая метаболический синдром, наличие которого значительно влияет на развитие микро- и макрососудистых осложнений. У пациентов с избыточной массой тела и ожирением гипертензия может усугубляться в результате активации ренин-ангиотензиновой системы. В то же время блокада РАС не только является эффективным инструментом для снижения АД у таких пациентов с высоким риском, но и обеспечивает дополнительные благоприятные эффекты, такие как уменьшение оксидативного стресса и улучшение метаболизма глюкозы. В настоящее время всесторонне изучаются плейотропные эффекты БРА. Например, блокада РАС может уменьшать объем внутримышечного депо жира и таким образом улучшать чувствительность к инсулину у пациентов с абдоминальным ожирением – эта концепция уточняется в исследовании TRIM (Temisartan Reduction of IntraMyocellular fat).
Из представителей БРА в особом фокусе находится телмисартан из-за его доказанного in vitro частичного агонизма в отношении PPARγ. Блокадой РАС при применении БРА можно добиться снижения общего кардиоваскулярного риска путем вмешательства в прогрессию кардиоваскулярного континуума (т. е. от ранних факторов риска до явного сердечно-сосудистого заболевания и в конечном итоге смерти).
Хотелось бы отметить краткий, но важный комментарий, внесенный в новое руководство ESH/ESC относительно стратегии лечения артериальной гипертензии. Накопленные на сегодня данные клинических и популяционных исследований позволяют утверждать, что стратегия ABCD не имеет никакого обоснованного базиса. Также возраст 55 лет, который ранее рекомендовали для выбора стартового препарата, можно считать произвольным, так как большинство данных по ингибиторам АПФ и БРА были получены в пожилой популяции.

О важном значении непрерывного снижения артериального давления рассказал профессор клинической фармакологии, руководитель отдела кардиоваскулярных и медицинских наук Университета Глазго (Великобритания) Гордон Макинесс.
– Строгий контроль артериального давления необходим для защиты как сердца, так и сосудов. Измерение АД в больничной (поликлинической) обстановке дает представление о контроле АД, но не отражает его уровень в разные периоды времени. Большинство получающих терапию гипертензивных пациентов не достигают целей лечения, при этом контроль АД особенно плох ближе к концу междозового интервала. Недостаточный 24-часовой контроль артериального давления связан с поражением органов-мишеней, включая гипертрофию миокарда левого желудочка, цереброваскулярную патологию/увеличение толщины комплекса интимамедиа сонной артерии и повреждение паренхимы почек/микроальбуминурию. Кроме того, установлена четкая корреляция между повышением АД в ранние утренние часы и высоким риском кардиоваскулярных событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт и внезапная смерть.
Важная роль непрерывного снижения АД становится все более очевидной. Контроль на протяжении всех 24 часов – неотъемлемое условие смягчения утреннего подъема АД, ассоциированного с неблагоприятными кардио- и цереброваскулярными исходами. Результаты последних исследований свидетельствуют, что некоторые антигипертензивные препараты (такие как блокаторы рецепторов ангиотензина, к которым относится телмисартан) облают фармакологическими преимуществами, обеспечивающими стабильный 24-часовой контроль АД и нивелирование подъема АД в ранние утренние часы.
Таким образом, имеющиеся на сегодня данные обосновывают желательность стабильного и значительного снижения АД на протяжении всего 24-часового периода. Фармакологический профиль телмисартана позволяет утверждать, что этот препарат может играть важную роль в решении этой задачи и обеспечении кардиоваскулярной защиты.

На вопрос о том, как можно замедлить прогрессию хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с и без артериальной гипертензии, ответила директор научно-исследовательской клиники, профессор отдела медицины почек и отдела эндокринологии и метаболизма (Университет Калгари, Канада) Эллен Бургесс.
– Появляется все больше данных в пользу того, что АГ играет важную роль в прогрессии хронической болезни почек и повышает риск неблагоприятных исходов, с ней связанных. У пациентов с ХБП увеличены показатели кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Применение антигипертензивных препаратов может снизить этот риск. Необходимым условием ведения пациентов с ХБП является значительное снижение АД, так как даже лица с относительно низким систолическим АД имеют повышенный риск инсульта и других неблагоприятных сосудистых событий по сравнению с общей популяцией.
Блокаторы рецепторов ангиотензина и ингибиторы АПФ замедляют прогрессию диабетической микроальбуминурии и макропротеинурии и, следовательно, эффективны на ранней стадии почечного континуума. Исследования IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial) и RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) продемонстрировали, что у пациентов с явной диабетической нефропатией БРА лосартан и ирбесартан отдаляют время до удвоения уровня креатининемии, при этом лосартан достоверно снижал долю пациентов, требующих заместительной почечной терапии (на 25%). С фармакоэкономической точки зрения назначение всем диабетическим пациентам с признаками нефропатии БРА позволяет сохранить значительные суммы денег (после 4 лет лечения), так как отдаляется необходимость проведения чрезвычайно дорогостоящего диализа.
Некоторые авторы ставят под вопрос полезность показателя «удвоение сывороточного уровня креатинина» в качестве суррогатного маркера ренопротекци. В первом исследовании, в котором оценивали лечение ингибитором АПФ пациентов с сахарным диабетом 1 типа, было установлено, что те пациенты, у которых уровень креатининемии удваивается, с большой долей вероятности будут находиться на диализе в пределах года. Таким образом, применение данного суррогатного маркера позволяет сократить время проведения клинических испытаний.
Недавно было доказано, что протеинурия является не просто маркером, но в некоторой степени причиной повреждения почек. Анализ исследований IDNT и RENAAL показал, что благоприятные эффекты от лечения связаны со снижением протеинурии. Завершившееся исследование AMADEO, в котором сравнивалась эффективность телмисартана и лосартана у пациентов с явной нефропатией, предоставляет нам информацию о преимуществах в ренопротективном и антипротеинурическом эффектах телмисартана.
В исследовании AMАDEO участвовали 1566 пациентов, которые имели АД >130/80 мм рт. ст. либо получали антигипертензивную терапию, с сахарным диабетом и уровнем креатинина сыворотки ≤ 3,0 мг/дл (женщины) и ≤ 3,2 мг/дл (мужчины). После включения пациентов рандомизировали для приема телмисартана 40 мг или лосартана 50 мг в течение 2 нед. Затем дозу телмисартана тировали до 80 мг/сут, лосартана – 100 мг/сут; эти дозы поддерживали в течение последующих 50 нед.
По окончании терапии среднее снижение систолического/диастолического АД не различалось по группам, так же как и частота побочных эффектов. Несмотря на сходный контроль АД, телмисартан достоверно превосходил лосартан в отношении основной конечной точки – снижение протеинурии на >30%. Учитывая последние данные о значительном влиянии снижения протеинурии на прогноз у пациентов с диабетической нефропатией, результаты исследования AMADEO позволяют говорить о том, что телмисартан обеспечивает лучшую нефропротекцию.
Ингибиторы АПФ и БРА обеспечивают независимые от снижения АД благоприятные эффекты у пациентов с хронической болезнью почек и АГ, однако также следует принимать во внимание потенциальные преимущества от блокады РАС с их помощью и у нормотензивных пациентов с почечной патологией. В недавно завершившемся исследовании INNOVATION (INcipieNt to OVert: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type II diabetic Nephropathy) были выявлены ренопротективные свойства телмисартана у пациентов с нормальным артериальным давлением, что стало возможно после стандартизации по контролю АД. Независимые от снижения АД эффекты телмисартана на исходы почечной патологии у пациентов с высоким риском более глубоко будут оценены в крупнейшей за всю историю исследовательской программе ONTARGET. Предполагается, что подобные проекты улучшат знания о связи между почечными и кардиоваскулярными событиями.

О кардиоваскулярной протекции в программе ONTARGET рассказал руководитель отдела внутренней медицины и кардиологии Университета Саара (Гамбург, Германия) Микаэль Бехм.
– Программа ONTARGET – масштабное глобальное исследование, в котором изучают кардиоваскулярные протективные эффекты комбинированной терапии БРА телмисартаном и ингибитором АПФ рамиприлом. Всего в программу включено 25 620 пациентов высокого риска (старше 55 лет, с широким спектром сердечно-сосудистой патологии) из 40 стран мира. Меньшее число пациентов (5926) включено в параллельное исследование TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE inhibitor-iNtolerant subjects with cardiovascular Disease), оценивающее эффективность телмисартана у пациентов, которые не переносят ингибиторы АПФ. В ONTARGET запланирован шестилетний период наблюдения, что позволит учесть объем данных более 150 тыс. пациенто-лет.
Патофизиологический базис двойного терапевтического режима в программе ONTARGET хорошо обоснован. Общепризнано, что ренин-ангиотензиновая система и ангиотензин II (как ключевой медиатор РАС) вовлечены в процессы, в конечном итоге приводящие к развитию цереброваскулярных и метаболических нарушений. Блокада РАС на фоне приема телмисартана и рамиприла происходит на разных уровнях. Телмисартан ингибирует связывание ангиотензина II с АТ₁ рецепторами ангиотензина ІІ, чем предотвращает вазоконстрикцию и провоспалительные эффекты, возникающие в результате активации АТ₁-рецепторов. В отличие от телмисаратана рамиприл блокирует образование ангиотензина II.
Двойная блокада РАС с помощью телмисартана и рамиприла может обеспечить лучшую кардиоваскулярную защиту по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Почему для исследования были выбраны именно эти два препарата? Рамиприл продемонстрировал кардиопротективные эффекты в исследовании НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в то время как телмисартан обладает рядом фармакологических свойств, делающих его уникальным среди БРА: наиболее продолжительным временем полужизни в плазме, самой высокой липофильностью и селективной модуляцией PPARγ.
Исследовательская программа ONTAGET впервые сравнит эффективность комбинации телмисартан + рамиприл и монотерапии рамиприлом по влиянию на комбинированную конечную точку, которая включает кардиоваскулярную смерть, инсульт, острый инфаркт миокарда и госпитализацию по поводу застойной сердечной недостаточности. Вторичные конечные точки включают развитие сахарного диабета, нефропатии, деменции и фибрилляции предсердий. В ряде подысследований ONTARGET изучают другие аспекты кардиоваскулярной защиты. В одном из них проводится амбулаторный мониторинг АД, который позволит установить равноценность снижения артериального давления во всех группах лечения, а также выявить дополнительные свойства терапии, не зависящие от снижения АД.

Подготовила Людмила Жданова