Нарушения метаболизма при сосудистых заболеваниях головного мозга

Сосудистые заболевания головного мозга – одна из ведущих причин смертности и инвалидизации населения всего мира. Окклюзия сосудов, питающих головной мозг, является начальным звеном в цепочке неблагоприятных изменений, которые приводят к грубым нарушениям метаболизма нейронов, структурно-функциональным изменениям, нередко заканчивающимся гибелью нервных клеток. Острая или хроническая ишемия мозговой ткани обусловливает целый каскад патологических реакций, которые в конечном итоге приводят к развитию очагового неврологического дефицита, дисциркуляторной энцефалопатии или к гибели больного. Тесная взаимосвязь нарушений энергетического и пластического обмена, их влияние на течение и прогноз заболевания нередко не учитываются при разработке схем лечения, а основой патогенетической терапии считается восстановление гемодинамики.
В последнее время нарушениям метаболизма и возможностям их коррекции уделяется большое внимание. Многие ученые считают, что метаболическая терапия, осуществляемая как в острый период инсульта, так и в восстановительный, является мощным превентивным фактором по отношению к повторным инсультам, инвалидизации больных и их гибели. Цели и задачи нейропротекции, ее современные возможности рассматривались на VII Международном симпозиуме «Инсульт: диагностика, профилактика, лечение», состоявшемся 3-6 мая 2005 года в г. Судаке. Предлагаем вниманию читателей наиболее интересные доклады участников симпозиума. 

О возрастных гемодинамических и метаболических особенностях у больных ишемическим инсультом в реабилитационном периоде и способах их коррекции рассказала директор Украинского реабилитационного центра Института геронтологии АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Светлана Михайловна Кузнецова.
– Неврологи очень много внимания уделяют лечению острого периода инсульта, а также профилактике цереброваскулярных нарушений. Не менее важной остается проблема реабилитации больных, перенесших инсульт. Мозговой инсульт представляет собой высокоинвалидизирующее заболевание: только 15-20% больных после инсульта возвращаются к прежней социальной и трудовой активности, поэтому актуальность вопросов реабилитации пациентов после сосудистых катастроф несомненна.
Стратегия реабилитации пациентов, перенесших инсульт, предусматривает не только ликвидацию или уменьшение устойчивых патологических состояний, но и активацию компенсаторных механизмов в системе церебральной гемодинамики и метаболизма. Чтобы эта стратегия успешно реализовывалась, необходимы фундаментальные знания о состоянии мозга и мозгового кровообращения после инсульта. Изучение метаболических изменений при цереброваскулярных нарушениях позволило разработать патогенетическую терапию острого инсульта, которая в настоящее время с успехом применяется у пациентов, значительно уменьшая летальность и инвалидизацию больных. Такой же принцип (патогенетического лечения) должен быть внедрен и в систему реабилитации после перенесенного инсульта. 
При этом очень важно учитывать возрастные особенности метаболизма и гемодинамики. Мы наблюдали пациентов среднего и пожилого возраста в период от 1 месяца до 1 года после острого инсульта. Пациенты от 40 до 59 лет вошли в группу среднего возраста, от 60 до 74 лет – в группу пожилых больных. Нами было выявлено, что течение как острого периода инсульта, так и периода реабилитации в этих двух группах имеет свои особенности. При изучении церебральной гемодинамики было обнаружено, что у больных среднего возраста изменения мозгового кровообращения более выражены по сравнению с контрольной группой такого же возраста и пожилыми людьми. Так, снижение объемной скорости кровотока в пораженных сосудах в средней возрастной группе с перенесенным инсультом составляло 55% по сравнению с той же возрастной группой без инсультов, в то время как в группе пожилых людей с инсультами этот показатель в сравнении с группой без инсультов оказался всего 19%. 
О церебральной гемодинамике можно также судить и по структуре атеросклеротических бляшек: гипоэхогенные бляшки – самые агрессивные, наиболее часто приводящие к тромбозам, тромбоэмболиям, сосудистым катастрофам. В нашем исследовании показано, что у людей среднего возраста с инсультами такие бляшки встречаются намного чаще, чем у больных старшей возрастной группы, также перенесших инсульт.
Таким образом, можно утверждать, что у больных, перенесших инсульт в среднем возрасте, атеросклероз имеет более агрессивное и быстропрогрессирующее течение. Еще в 70-е годы в Институте геронтологии (совместно с харьковским Институтом неврологии, психиатрии и наркологии) профессор Никита Борисович Маньковский исследовал проблему раннего церебрального атеросклероза; при этом было выявлено, что у людей 40-50 лет к инсультам и инфарктам приводит высокоагрессивное течение атеросклероза. В настоящее время эта теория продолжает находить свое подтверждение и учитывается при решении вопросов лечения и профилактики мозговых инсультов. 
Сегодня мы имеем возможность не только определять степень нарушения мозгового кровообращения, но и оценить состояние метаболических процессов мозга с помощью магнитно-резонансной спектроскопии. Мы определяли у наших больных содержание метаболитов (N-ацетилацетата, холина, лактата и креатинина) в лобной и затылочной долях, а также в очаге инсульта. N-ацетилацетат является маркером здоровых нейронов; его определение используется не только для научных целей, но и в практической медицине во многих зарубежных странах для оценки течения и прогноза в острый период инсульта. Содержание этого метаболита в очаге на уровне 0,7 ммоль или ниже говорит о крайне неблагоприятном течении инсульта и глубокой инвалидизации. Холин входит в состав клеточных мембран и является показателем позднего глиоза, который у многих больных в период реабилитации проявляется так называемыми глиозными образованиями. Холин в некоторой степени свидетельствует о функциональной активности холинергической системы. Креатинин – буфер для энергетического обмена, источник АТФ и АМФ, поэтому он характеризует энергетический обмен в нейронах, при старении его содержание снижается. Лактат, как известно, представляет собой маркер ишемии, в здоровом мозге лактата не должно быть. Ранее считалось, что лактат можно выявить только в остром периоде инсульта, а к концу первого месяца после сосудистой катастрофы он практически полностью исчезает. Но наши данные показывают, что лактат нередко остается и в более поздние сроки, причем не только в зоне ишемии, но и в других зонах. Таким образом, вышеперечисленные метаболиты можно использовать для оценки степени ишемического поражения мозга. 
Наше исследование показало, что гемодинамические изменения были более выражены в группе пациентов среднего возраста, а метаболические нарушения (снижение функциональной активности нейронов, энергетического обмена, большая выраженность ишемии и некроза клеток мозга) преобладали в старшей возрастной группе. Лактат обнаружен в поздние сроки инсульта (позже 1 месяца) у 42% пациентов, причем менее трети из них (30%) составляли больные среднего возраста, а большая часть (70%) – пациенты старшей возрастной группы. 
При корреляционном анализе содержания метаболитов и объемной скорости кровотока в различных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов нами было обнаружено, что у людей среднего возраста метаболизм зависит от объемной скорости кровотока непораженных сосудов, кровоснабжающих полушарие, противоположное очагу инсульта, а у пожилых людей средняя мозговая артерия, которая является чаще всего источником ишемии и сосудистой катастрофы, влияет на метаболизм как здорового полушария, так и пораженного. Таким образом, у пациентов разного возраста совершенно по-разному осуществляются взаимоотношения между гемодинамикой и метаболизмом мозга. 
В патогенезе ишемического инсульта большое значение имеет и кардиальная патология. Не менее четверти случаев инсульта возникают на фоне заболеваний сердца. Назначая терапию при инсульте, следует помнить не только о возрастных особенностях церебральной гемодинамики и метаболизма, но и о воздействии тех или иных препаратов на центральную гемодинамику. Для людей среднего возраста обнаруживаются жесткие корреляционные связи между системной и церебральной гемодинамикой в области пораженных сосудов, у пожилых людей такие корреляции прослеживаются и по отношению к мозговым сосудам интактного полушария. Это говорит о том, что у пожилых пациентов более выражены нарушения авторегуляции мозгового кровообращения, что обусловливает необходимость более осторожно подходить к разработке стратегии лечения таких больных. Небольшое повышение или снижение систолического или диастолического системного артериального давления у таких пациентов значительно изменяет церебральную гемодинамику, в том числе и в регионах кровоснабжения интактных сосудов. Это предполагает ответственное отношение к проведению гипотензивной терапии у пациентов пожилого возраста: артериальное давление у них следует снижать очень осторожно, чтобы не вызвать резких изменений объемной скорости кровотока в мозговых сосудах. 
Таким образом, при реабилитации пациентов с инсультом одним из наиболее важных аспектов считается фармакологическая (медикаментозная) реабилитация. Основными методами воздействия на патогенез заболевания можно считать препараты вазоактивного и ноотропного действия, они улучшают гемодинамику и метаболизм мозга. Одним из наиболее перспективных нейропротекторных препаратов на сегодняшний день является препарат комплексного действия Инстенон. Он состоит из нескольких компонентов, которые имеют свою направленность действия: этамиван активно влияет на лимбико-ретикулярный комплекс, гексобендин обладает мощным метаболическим эффектом на нейроны головного мозга, этофиллин активирует метаболизм миокарда, тем самым оказывая положительное влияние на гемодинамику. Мы использовали этот препарат сначала внутримышечно в течение 10 дней, затем применяли 20 дней в таблетированной форме. Инстенон выраженно улучшает гемодинамику в интракраниальных сосудах – средней мозговой артерии и сосудах вертебробазилярного бассейна. Нами отмечен интересный эффект препарата: после применения Инстенона устраняется патологическое влияние гемодинамики в пораженных сосудах на электрогенез мозга. Следует отметить, что у больных пожилого возраста с инсультом очень жесткие связи не только между гемодинамикой и метаболизмом, но и между гемодинамикой и электрофизиологией мозга (ЭЭГ-показателями). Даже небольшие нарушения гемодинамики вызывают изменения ЭЭГ-ритмов. При применении Инстенона не только изменяется структура электрогенеза (снижается медленная активность и увеличивается интенсивность альфа-ритма, отмечается некоторое увеличение частоты альфа- и дельта-ритмов), но и устраняется патологическая зависимость электрогенеза от гемодинамики. Это свидетельствует о положительных вазотропных влияниях и антиишемическом эффекте препарата, которые в свою очередь улучшают психоэмоциональное состояние больного (улучшение памяти, речевой функции и других проявлений неврологического дефицита).
После перенесенного инсульта у многих больных через год, а иногда и раньше, появляется экстрапирамидная недостаточность, которая усугубляет неврологические нарушения и социальную дезадаптацию человека. Еще одним достаточно частым поздним последствием инсульта является депрессия. В связи с этими данными нами проведены длительные наблюдения за больными с целью изучения изменений метаболизма мозга в разные периоды времени после инсульта. Мы обнаружили, что в первое полугодие после перенесенного инсульта у больных наблюдается низкое содержание N-ацетилацетата, что свидетельствует о сниженной функциональной активности нейронов. К 12 месяцам содержание этого метаболита в сером веществе увеличивается, а на второй год после инсульта – резко снижается. Именно это и является основой формирования постинсультных дополнительных синдромов, а также предпосылкой для повторных нарушений мозгового кровообращения. Эти данные свидетельствуют о том, что больным после инсульта даже в отдаленные сроки необходима активная метаболическая и вазоактивная коррекция. Мы рекомендуем добавлять к терапии ингибиторы МАО, которые не только эффективно предупреждают развитие экстрапирамидных нарушений, но и улучшают когнитивные процессы, обладают антидепрессивным эффектом. У больных, которым 2-3 раза в год назначают курс лечения ингибиторами МАО, реже развивается экстрапирамидная недостаточность, двигательные нарушения не прогрессируют, а чаще регрессируют. В эксперименте при применении ингибиторов МАО улучшаются не только качество жизни пациентов, но и ее продолжительность.
Говоря об антитромбоцитарной терапии как о важнейшей составляющей профилактики повторных инсультов, следует отметить, что в фармакодинамике аспирина важен не только антиагрегантный, но и противовоспалительный эффект препарата. Именно это действие аспирина – основа профилактики развития кист после инсультов. 
Подводя итог нашему анализу возрастных гемодинамических и метаболических особенностей при острых инсультах, можно сделать следующие выводы:
– у людей среднего возраста, перенесших инсульт, атеросклеротический процесс идет более агрессивно, в связи с чем ведущим направлением лечения и реабилитации пациентов должна стать противосклеротическая терапия;
– у людей пожилого возраста при инсульте выражены не только нарушения гемодинамики, и особенно метаболизма мозга, но и отмечается жесткая взаимосвязь между центральным и церебральным кровотоком, поэтому наиболее актуальны в лечении препараты вазоактивного и нейропротекторного действия;
– лечение и реабилитация пациентов после инсульта должны быть комплексными, необходимо учитывать особенности гемодинамики и метаболизма мозга.

Результаты сравнительного анализа изменений метаболизма у лиц, перенесших ишемический инсульт однократно и повторно, а также у пациентов, страдающих транзиторными ишемическими атаками, привела в своем докладе заведующая кафедрой нервных болезней Харьковского государственного медицинского университета им. В.Н. Каразина, доктор медицинских наук, профессор Ирина Анатольевна Григорова.

– Одним из наиболее важных принципов реабилитации пациентов после инсульта является оценка тяжести не только неврологического дефицита, но и структурно-функциональных изменений мозга, установленных с помощью КТ, УЗИ, электрофизиологических параметров (ЭЭГ), шкал изменений движения и чувствительности. Нами были дополнительно разработаны шкалы метаболических изменений. Собрав воедино критерии тяжести, полученные с помощью инструментальных методов исследования, мы создали шкалу оценки тяжести больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, в которой от качественного представления перешли к количественному, когда измененному параметру присваивается соответствующий балл. Таким образом, все показатели оценивали в баллах, их количество свидетельствовало о тяжести повреждения головного мозга. Это имеет не только научное значение, но и важное практическое применение – медицинское, социальное, экспертное (например, для определения ориентировочных сроков пребывания больного в стационаре, тактики лечения, реабилитационных мероприятий).

Особенностью разработанной шкалы стало то, что оценка степени тяжести состояния больных зависела не столько от клинических проявлений, сколько от глубины метаболических изменений. Мы разделили всех пациентов с высоким риском развития инсульта на три группы: к первой группе пациентов отнесли лиц, которые перенесли один ишемический инсульт; ко второй – перенесших несколько инсультов; к третьей – лиц без инсульта, но страдавших от повторных ТИА. Оказалось, что в третьей группе пациентов, которая клинически была отнесена к сравнительно легкой, развивались грубейшие нарушения метаболического характера, причем степень этих изменений обычно опережала таковую у пациентов первой группы (с одним инсультом в анамнезе). Лица, которые перенесли один инсульт, оказались наиболее подвержены терапии, у них были наилучшие результаты лечения. У лиц, перенесших более одного инсульта, после курса терапии также отмечались регресс симптоматики и улучшение общего состояния. В то же время пациенты, которые не имели ни одного инсульта, но подвергались ТИА, не всегда поддавались лечению; причиной тому было выраженное атеросклеротическое повреждение экстракраниальных сосудов.
Состояние пациентов мы оценивали до курса лечения и после него. В схеме лечения применяли вазоактивные препараты, ноотропы и статины. Пациентов с выраженным стенозом общей сонной артерии направляли на консультацию к сосудистому хирургу. 
Препарат Инстенон в клинической практике мы применяли внутримышечно по 2 мл 1 раз в сутки на протяжении 10 дней, затем перорально по 1-2 таблетки 3 раза в сутки в течение 35-40 дней. Уникальность действия Инстенона привлекает внимание специалистов давно: три составляющие препарата оказывают комплексное действие на головной мозг. Гексабендин за счет ноотропного эффекта способствует редукции кислородного голодания. Этамиван оказывает великолепное интегративное действие и восстанавливает функцию сознания. Этофиллин известен и кардиологам, и неврологам, так как оптимизирует работу миокарда, увеличивает сердечный выброс и таким образом улучшает центральную и периферическую гемодинамику. Эти эффекты очень важны, так как большинство больных с инсультами имеют кардиальную патологию, которая ухудшает течение заболевания. Инстенон позволяет комплексно воздействовать на всю сердечно-сосудистую систему. 
В обязательный курс лечения больных после перенесенного инсульта в период реабилитации входил Актовегин. При комбинировании Актовегина и Инстенона при глубоких метаболических нарушениях (инсультах) метаболическое действие этих препаратов направлено главным образом на функции митохондрий, позволяя осуществлять спасительное в условиях ишемии анаэробное окисление глюкозы, способствуя восстановлению аэробного окисления в нейронах. 
В комплексном лечении очень важно применение статинов. В настоящее время статины широко внедряются в неврологию благодаря уникальности своего действия: они обладают не только липидокорригирующим действием, но и положительным влиянием на эндотелиальную дисфункцию. Статины нормализуют липидный спектр крови, создают условия для адекватной агрегации, оптимальной гемодинамики. 
При оценке нарушений липидного обмена нами использованы как плазменные, так и клеточные показатели. Липидно-плазменный обмен был нарушен у групп больных с одним инсультом, несколькими инсультами и с перенесенными ТИА приблизительно в одинаковой мере. Это говорит о высочайшем риске развития инсульта и системного атеросклероза у лиц, которые не перенесли инсульт, но имеют множественные ТИА. Кроме изучения плазменных показателей, которые давно используются в медицинской практике, мы впервые предложили метод гистохимического исследования липидосодержащих лейкоцитов крови, который применяли не только для оценки тяжести состояния лиц, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, но и с целью качественно-количественного определения липидного обмена. Внутриклеточные липиды в нейтрофилах являются важным фактором, регулирующим соотношение специфических и неспецифических иммунных сил организма. При гистохимическом исследовании липидосодержащих лейкоцитов мы обнаружили, что до лечения церебральной ишемии способность нейтрофилов к фагоцитозу была значительно ниже. Относительно неплохой компенсаторный коэффициент при гистохимическом исследовании липидосодержащих лейкоцитов определяли у пациентов, перенесших один инсульт (большинство больных активно лечились не только в остром периоде инсульта, но и после выписки из стационара). Наиболее низким коэффициент был у лиц, перенесших повторный инсульт. Больные с повторными ТИА, которые обычно не являются объектами длительного лечения, зачастую поздно обращаются к врачам, имели наиболее неблагоприятные изменения коэффициента фагоцитоза. 
После проведенного курса полифакторного лечения Актовегином, Инстеноном и статинами в высоких дозах отмечали снижение атерогенности крови и повышение способности клеток к фагоцитозу. 
Помимо этих показателей, мы изучали состояние оксидантно-антиоксидантной системы, поскольку в настоящее время существуют неоспоримые доказательства, что одним из основных повреждающих факторов при ишемии является оксидантный стресс, который запускает серию патологических процессов с вовлечением всех видов обмена веществ – белкового, липидного и углеводного. В настоящее время принято считать, что самые агрессивные воздействия в структурно-молекулярной биологии оказывают свободные радикалы, атакующие клеточные мембраны. Мы использовали интегративный метод биохемолюминесценции, который дает возможность выявлять наиболее агрессивные перекиси и свободные радикалы. У всех больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга преобладали агрессивные факторы над антиоксидантными. До лечения наибольшее содержание свободных радикалов определялось в группе больных, перенесших повторные инсульты. После лечения у больных наблюдалось относительное улучшение данных показателей, хотя далеко не полноценное. Это еще раз доказывает, что лица, перенесшие инсульт, требуют тщательного наблюдения и адекватного беспрерывного лечения даже в отдаленные сроки. 
В качестве метода определения состояния физического здоровья и основы для рекомендаций по целесообразности того или иного комплекса терапевтических воздействий мы внедрили так называемый биофизический метод, с помощью которого определяли степень подвижности нативных клеток буккального эпителия при электрофорезе. С помощью этого метода можно судить об эффективности проведенного лечения, о степени тяжести больного в данный момент и необходимости включения в схему лечения тех или иных препаратов. Абсолютно у всех пациентов электроотрицательность клеток была ниже нормы. После лечения Актовегином, Инстеноном и статинами она повышалась, что сопровождалось улучшением состояния физического здоровья. 
Таким образом, у больных, которые перенесли ТИА, выявлены более глубокие клинико-биохимические и энергетические нарушения, чем у лиц, перенесших один ишемический инсульт. Это связано со многими причинами: прежде всего, играет роль чрезмерное экстракраниальное сужение сосудов, питающих головной мозг; кроме того, у пациентов с неоднократными ТИА развивается дисциркуляторная энцефалопатия II и III стадии с микроструктурными нарушениями, которые приводят к выраженным метаболическим изменениям. Пациентов с ТИА необходимо выявлять скрининговыми методами исследования, включать в группу диспансерного наблюдения, они подлежат активному лечению. Однако в настоящее время такие пациенты зачастую попадают к врачу лишь после второй или третьей ишемической атаки, а порой и вообще не обращаются за медицинской помощью. Да и неврологи часто считают, что ТИА – намного менее значимая патология, чем инсульты, поэтому уделяют ее лечению и профилактике гораздо меньше внимания. 
Реабилитацию цереброваскулярных больных и подбор медикаментозных препаратов должны осуществлять только специалисты, в том числе кардиологи. Полученные нами данные позволяют патогенетически обосновать значение вазоактивного и ноотропного лечения в сочетании с гиполипидемической терапией. Для коррекции нарушений метаболического гомеостаза мы рекомендуем схему, включающую Актовегин, Инстенон и препарат из группы статинов. Многим пациентам также показана экстракраниальная эндартерэктомия, которая позволяет предотвратить грубые метаболические изменения головного мозга.