Бисептол^®: современные области применения

Статья в формате PDF.

Сообщения о возрастающей антибиотикорезистентности патогенных штаммов микроорганизмов, регистрируемой во всех уголках планеты, сделали очевидными необходимость пересмотра взглядов на традиционную антибактериальную терапию и поиск путей оптимизации лечения распространенных инфекций. В связи с отсутствием новых молекул и классов антибактериальных препаратов (АБП) эксперты Всемирной организации здравоохранения и ведущие ученые рекомендуют рационализировать использование АБП, имеющихся в арсенале мировой медицины. Одним из современных принципов применения АБП является минимальная достаточность, на практике означающая применение антибактериальных средств с соответствующим спектром активности в отношении предполагаемых возбудителей при той или иной патологии, ограничение применения т. н. сильных антибиотиков. Еще одна составляющая указанного принципа – оптимизация дозового режима: применение оптимальной эффективной дозы, соблюдение кратности и длительности применения.

Врачи зачастую попадают в ситуацию, когда пролеченный по всем протокольным канонам пациент обращается вновь и вновь с рецидивами инфекции. В итоге больной с банальной, на первый взгляд, инфекций «приобретает» не просто хроническое заболевание и резистентность к нескольким антибиотикам, но и «непобедимую армию» полирезистентных штаммов бактерий. Лечащий врач при этом попадает в затруднительное положение, когда на каждом визите пациента приходится выбирать новый АБП. В подобных случаях именно рацио­нальный подход к выбору АБП второй или третьей линии может стать решением проблемы.

Все чаще в мировой научной литературе упоминается ко-тримоксазол (комбинация сульфаметоксазола и триметоприма) – препарат, популярность которого зашкаливала в 1990-е и возвращается сейчас. Актуальные мировые и европейские протоколы включают ко-тримоксазол в рекомендации по лечению всевозможной инфекционной патологии, а ученые продолжают описывать все новые и новые фармакологические свойства и области применения традиционной, хорошо изученной и безопасной комбинации сульфаметоксазола и триметоприма. «Классикой» такой комбинированной терапии является препарат Бисептол^®, знакомый как опытным врачам, так и молодым специалистам. Попробуем разобраться в тонкостях применения ко-тримоксазола в современных условиях.

Респираторная медицина является одной из тех областей, где назначение АБП происходит в наибольших масштабах. Протоколы лечения распространенных инфекций верхних и нижних дыхательных путей (бронхиты, пневмонии, риносинуситы, тонзиллиты и т. д.) в качестве препаратов первого выбора называют полусинтетические ­аминопенициллины (в т. ч. защищенные), а также макролиды.

Однако в последнее десятилетие отмечают появление и распространение в ряде стран пенициллинрезистентных пневмококков, а также штаммов, устойчивых к макролидным антибиотикам, ­хлорамфениколу,­тетрациклинам и фторхинолонам. При этом в некоторых регио­нах резистентность к макролидам превалирует над устойчивостью к пенициллину. Актуальной проблемой является ­устойчивость Streptococcus pyogenes к макролидам, ­которая в ряде регионов превышает 30% (Страчунский Л., Козлов Р., 2012). На практике данная статистика выглядит так: до 20-30% пациентов с инфекцией респираторного тракта реагируют на стандартную «протокольную» антибиотикотерапию (амоксициллин или макролид) не в той мере, в которой хотелось бы. Возникновение осложнений либо ранний рецидив инфекции приводит такого больного в стационар, где он получает инъекционные цефалоспорины либо «тяжелые» фторхинолоны, резистентность к которым в Украине также растет (Салманов А. Г., 2008, 2013). Очевидно, что ситуация с хроническими респираторными инфекциями обстоит еще хуже. Дополнительно положение осложняется в случае, когда пациент имеет аллергические реакции на один или несколько классов АБП. Описанные примеры демонстрируют тот факт, что разумный ассортимент рекомендованных к применению в той или иной клинической ситуации АБП – необходимость. Все пациенты разные, с неповторимым иммунологическим профилем и коморбидностью, а также с непредсказуемым микробиологическим пейзажем. В сложных случаях правильным клиническим решением могут и должны становиться АБП второй и третьей линии, одним из которых является Бисептол^®.

Бисептол^® проявляет активность в отношении таких грамотрицательных и грамположительных возбудителей инфекций дыхательных путей (ИДП), как S. pneumoniae (в т. ч. ­резистентный к ­пенициллину), Staphylococcus aureus (в т. ч. метициллинрезистентный золотистый стафилококк – МРЗС), Moraxella catarrhalis, Staphylococcus spp., Haemophilus parainfluenzae, Mycoplasma spp., Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Morganella morganii, Proteus, Acinetobacter и т. д. (табл. 1).

Спектр активности Бисептола является по-настоящему уникальным. Это позволяет использовать препарат как в лечении банальных ИДП, так и в осложненных ситуациях, когда возбудитель плохо поддается элиминации при применении стандартных АБП либо есть подозрение на атипичную микрофлору (Warren, 1999; Wagenlehner, 2006). Так, британским руководством (Co-trimoxazole restricted in UK. SCRIP No 2042) ко-тримоксазол рекомендован к применению у детей и взрослых с токсоплазменной и пневмоцистной пневмонией, в т. ч. у ВИЧ-инфицированных или на фоне других иммунодефицитов (CDC MMWR, 2004). В июне 2016 г. в авторитетном издании Infection опубликованы рекомендации по дозированию ко-тримоксазола при лечении пациентов с пневмоцистной пневмонией. Ступенчатая терапия длительностью ≥2-3 нед признана не только эффективной, но и безопасной мерой, в т. ч. у пациентов с иммунодефицитом.

Еще одной областью широкого применения Бисептола является урология. Согласно европейским рекомендациям Guidelines on Urological Infections 2015, ко-тримоксазол эффективен при цистите, пиелонефрите, простатите, а также в качестве периоперационной профилактики. Ко-тримоксазол эффективен in vitro к наи­более часто встречающимся возбудителям инфекций мочевых путей (ИМП): E. coli, Кlebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp. Несмотря на широкое использование в урологической практике фторхинолонов, Бисептол^® не только не теряет своих позиций, но и набирает популярность в последние несколько лет. Это связано в первую очередь с возрастающей резистентностью к фторхинолонам, в т. ч. к ципро- и левофлоксацину. Кроме того, переносимость фторхинолонов не всегда является хорошей, а частые рецидивы инфекции не позволяют врачу ежемесячно назначать пациенту АБП из одной и той же группы. Бисептол® с успехом применяется в качестве противорецидивной терапии в урологии, в т. ч. в детской практике. Так, исследование В. Г. Майданника (2004) продемонстрировало высокую эффективность малых доз Бисептола, получаемых на протяжении 3 мес, при латентном течении пиелонефрита и отсутствии обструкции в органах мочевой системы. Авторы исследования отмечают, что высокая концентрация Бисептола в плазме крови обусловлена его медленным метаболизмом и низкой связывающей способностью альбумина у больных пиелонефритом из-за повышенного уровня конформационно-измененного сывороточного альбумина.

Терапевтический эффект Бисептола при противорецидивной профилактике объясняется угнетением адгезивных свойств эпителиальных клеток, что препятствует реинфицированию мочевых путей, а не бактерицидным действием препарата. Больным с рецидивирующим течением хронического пиелонефрита противорецидивное лечение следует проводить прерывистым назначением (на 7-10 дней) Бисептола в течение 3 мес после выписки из стационара.

Анализ последних публикаций всемирной научной библиотеки PubMed показывает, что еще одной популярной областью применения ко-тримоксазола является дерматологическая практика. В обзоре K. Michalek и соавт. (2016) подтверждены преимущества использования ко-тримоксазола при инфекциях кожи, в т. ч. при абсцессах. Суммарные данные обзора приведены в таблице 2.

Ко-тримоксазол также является эффективным лекарственным препаратом при многих распространенных в тропических странах заболеваниях, таких как холера (Sundaram, 2002; Basu, 2000), паховый лимфогранулематоз, или инфекция Calymmatobacterium granulomatis (Richens, 1991; Lal, 1980), микобактериозы с поражением кожи, или инфекция Mycobacterium marinum (Ang, 2000; Tan, 1999; Lee, 1998; Kullavanijaya, 1993), мелиоидоз (инфекция Burkholderia pseudomallei) в комплексе с другими инфекциями, вызванными бактериями рода Burkholderia (Santos Ferreira, 1985; Wuthiekanun, 2005; Inglis, 2006). Препарат также результативен в лечении редкой болезни Уиппла (инфекция Tropheryma whippelii; Singer, 1998). Ко-тримоксазол – одно из наиболее действенных средств лечения листериоза, так как он хорошо проникает внутрь клетки (Listeria monocytogenes является облигатным внутриклеточным паразитом) и действует бактерицидно. Эффективность терапии повышается при комбинации ко-тримоксазола с ампициллином (Southwick F. S. et al., 1995). Л.С. Страчунский отмечал, что ко-тримоксазол – лучший препарат для воздействия на редкого, но полирезистентного возбудителя госпитальных инфекций Stenotrophomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia, Xanthomonas maltophilia). Кроме того, ко-тримоксазол активен в отношении другого возбудителя госпитальных инфекций – Enterobacter cloacae.

Упоминавшийся выше британский документ (Co-trimoxazole restricted in UK. SCRIP No 2042) содержит такие рекомендации к применению ко-тримоксазола:

• лечение и профилактика пневмоний у детей и взрослых, больных со СПИДом и другими иммунодефицитами;
• лечение и профилактика токсоплазмоза;
• лечение нокардиоза;
• лечение бронхита и ИМП при чувствительности возбудителя к ко-тримоксазолу;
• лечение острого среднего отита у детей.

Польская инструкция к препарату Бисептол^® включает такие показания к применению:

• инфекции ЛОР-органов и дыхательных путей: острый и хронический бронхит, бронхоэктазы, пневмония (в т. ч. пневмония, вызванная Pneumocystis carinii), фарингит, ангина, синусит, средний отит;
• инфекции почек и мочевыводящих путей (острый и хронический цистит, пие­лонефрит, уретрит, простатит);
• инфекции пищеварительного тракта (брюшной тиф, паратиф, шигеллезы, диарея путешественника, холера);
• другие бактериальные инфекции, вызванные чувствительными микроорганизмами (острый и хронический остеомиелит, бруцеллез, нокардиоз, актиномикоз, токсоплазмоз, южноамериканский бластомикоз).

Как видим, спектр применения Бисептола крайне широк. Безопасность препарата при рациональном применении подтверждена в ряде клинических исследований. Наиболее ярким показателем хорошего профиля безопасности является разрешение к применению детской практике (в Украине Бисептол^® в таблетках рекомендован начиная с 6-летнего возраста, в форме суспензии ко-тримоксазол применяется с 2 мес).

В чем же особенность и уникальность Бисептола? Почему препарат содержит 2 компонента? Какова роль каждого из них?

Лекарственный препарат Бисептол^® производится Пабьяницким фармацевтическим заводом «Польфа А. О.». Препарат присутствует на польском фармацевтическом рынке, а также во многих странах Европы. В состав Бисептола входят, как уже отмечалось, сульфаметоксазол и триметоприм (соединение этих веществ в соотношении 5 к 1 называется ко-тримоксазол). Сульфаметоксазол относится к группе сульфаниламидов, механизм действия которых заключается в конкурентном по отношению к парааминобензойной кислоте (ПАБК) связывании с дигидроптероатсинтетазой. Этот фермент катализирует в бактериальной клетке первый этап синтеза фолиевой кислоты. Эффектом блокирования биосинтеза фолата является, в частности, угнетение синтеза аденина, гуанина и тимина.

Это приводит к нарушению репликации ДНК и угнетению клеточного деления микробной клетки. Соединением с подобными свойствами является триметоприм. Триметоприм угнетает другой этап в этой же цепи синтеза – конкурентно блокирует фермент дигидрофолатредуктазу, препятствуя синтезу активной формы фолиевой кислоты – тетрагидрофолиевой кислоты (Zajac, 2000). Кроме ингеренции в синтез, который выполняет ключевую функцию также у ­человека, ко-тримоксазол не проявляет высокой токсичности (при условии отсутствия других факторов риска). Это обусловлено значительно меньшим сродством лекарственного препарата к ферментам человека и возможностью использования экзогенной фолиевой кислоты клетками человека (Smilack, 1999). Другим толкованием синергизма сульфаметоксазола и триметоприма может быть доказанное ингибирующее действие ПАБК нa дигидрофолатредуктазу (Richards, 1996). При блокировании дигидроптероатсинтетазы сульфаметоксазолом возрастает концентрация ПАБК, которая является субстратом для производства фолата. Высокие концентрации ПАБК действуют синергично с триметопримом, ингибируя дигидрофолатредуктазу. Таким образом, соединение сульфаметоксазола и триметоприма, которые действуют на одну цепочку биохимических превращений, приводит к синергизму противобактериального действия и замедлению развития резистентности бактерий.

Таким образом, несмотря на весьма продолжительный период применения и высокую конкуренцию со стороны АБП, ­Бисептол^® продолжает играть в медицинской практике значительную роль. ­Уникальный антимикробный бактерицидный спектр, комбинация двух синергично действующих веществ и высокая, проверенная временем безопасность позволяют рекомендовать Бисептол^® в лечении как рутинных инфекций, так и достаточно редких заболеваний, плохо поддающихся терапии другими АБП. Сегодня ­Бисептол^® по-прежнему проявляет эффективность в лечении инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей, почек и мочевых путей, заболеваний кожи и мягких тканей, кишечных инфекций, вызванных чувствительными штаммами. Важно отметить, что хороший профиль безопасности Бисептола позволяет рекомендовать его к применению у детей, а также у пациентов с иммунодефицитом, в т. ч. индуцированным ВИЧ-инфекцией.

Подготовила Александра Меркулова

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (404), квітень 2017 р.