Критичний огляд застосування карведилолу при ішемічній хворобі серця

Стаття у форматі PDF.

Карведилол – β-блокатор (антагоніст β-адренергічних рецепторів) третього покоління із судинорозширювальною дією завдяки антагонізму до α1-адренергічних рецепторів. Крім антиішемічних ефектів у міокарді, препарат має потужні антиоксидантні й антипроліферативні властивості.

Кардіопротекторний ефект β-блокатора, що проявляється зниженням смертності після інфаркту міокарда (ІМ), був продемонстрований у багатьох дослідженнях з використанням різних представників цього класу. Вважається, що β-блокатори забезпечують кардіопротекцію за допомогою низки механізмів, таких як збереження міокарда в гострому періоді ІМ, антифібриляторні й антиоксидантні ефекти, попередження наступного інфаркту, покращення гомеостазу і вповільнення розвитку атеросклерозу. У цьому огляді представлені лабораторні та клінічні дані стосовно карведилолу в контексті ішемії, ІМ, артимій і постінфарктного ремоделювання.

Карведилол та ішемія

Карведилол послаблює негативні наслідки ішемії і реперфузії завдяки пригніченню адгезії і активації нейтрофілів, знешкодженню активних форм кисню, покращенню ендотеліальної функції і безпосередній вазодилатації.

Антиоксидантні властивості карведилолу забезпечуються кабазоловим фрагментом у його складі. Крім знешкодження вільних радикалів, карведилол зберігає ендогенні антиоксидантні системи (вітамін Е, глутатіон), які зазвичай виснажуються в умовах окислювального стресу. За антиоксидантною активністю карведилол у 10 разів перевершує вітамін Е. Крім того, багато метаболітів карведилолу мають у 50-100 разів вищу актиоксидантну дію порівняно з вихідним препаратом (і до 1000 разів вищу порівняно з вітаміном Е).

Важливою складовою ішемічного пошкодження міокарда є накопичення лейкоцитів у ділянці ішемії. Нейтрофіли є джерелом кисневих радикалів, хемокінів і протеолітичних ферментів, які посилюють ішемічне пошкодження. В умовах ішемії і реперфузії карведилол значно знижує нейтрофільну інфільтрацію міокарда шляхом суперсії генів, які регулюють експресію молекули міжклітинної адгезії 1 (ICAM‑1). У пацієнтів з артеріальною гіпертензією карведилол порівняно з пропранололом сильніше інгібував окислювальний стрес у поліморфноядерних клітинах і мононуклеарах, а також більш виражено знижував рівні С-реактивного білка.

Завдяки знешкодженню вільних радикалів і зменшенню ендотеліальної дисфункції карведилол може покращувати відновлення кровотоку в міокарді після реперфузії, попереджувати агрегацію тромбоцитів і послаблювати пошкодження міокарда нейтрофілами.

Усі захворювання, що прискорюють атеросклероз, у тому числі гіпертензія, дисліпідемія, куріння і цукровий діабет, супроводжуються ендотеліальною дисфункцією.

Лікування карведилолом значно зменшує ендотеліальну дисфункцію, викликану різними станами, які одночасно є факторами кардіоваскулярного ризику. Цей ефект забезпечується здатністю препарату пригнічувати окислення ліпопротеїнів низької щільності – процес, який стимулює утворення пінистих клітин і прискорює формування атеросклеротичних бляшок.

Bank і співавт. (2007) у рандомізованому дослідженні вивчали вплив метопрололу і карведилолу на ендотеліальну функцію та окислювальний стрес у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і цукровим діабетом 2 типу. Порівняно з метопрололом карведилол значно покращував ендотелійзалежну вазодилатацію плечової артерії (р<0,001). Цей ефект карведилолу також спостерігався в дослідженні Nishioka і співавт. (2007) у пацієнтів з дилатаційною кардіо­міопатією. Важливим механізмом, завдяки якому карведилол забезпечує потужну кардіо- і вазопротекцію, є судинорозширювальна дія в результаті блокади α1-адренорецепторів. Вазодилатація артеріол може посилювати колатеральний кровоток в ішемізованих ділянках і таким чином зменшувати ішемічні пошкодження міокарда. Крім того, α1-блокада знижує навантаження на серце і потреби міокарда в кисні, завдяки чому може зменшувати об’єм інфаркту. Карведилол також здатен покращувати гіперемічний коронарний кровоток, що є дуже важливим у пацієнтів з мікросудинною стенокардією і «німою» ішемією за відсутності стенозу епікардіальної артерії.

Попереднє лікування карведилолом при гострому інфаркті міокарда

Стресіндукована симпатична відповідь у гострому періоді ІМ може негативно впливати на прогноз. Hansen і спів­авт. (1994) вивчали здатність попереднього лікування карведилолом попереджувати або зменшувати потенційні негативні ефекти підвищених рівнів адреналіну плазми у здорових добровольців і отримали такі результати.

Адреналін викликав значне зниження сироваткових рівнів калію, магнію, кальцію і фосфатів, збільшення рівнів глюкози, вільних жирних кислот і гліцерину. Усі ці негативні ефекти значно зменшувались або повністю нівелювалися попереднім лікуванням карведилолу. Інфузія адреналіну також супроводжувалася значним підвищенням систолічного артеріального тиску і зниженням діастолічного артеріального тиску. Карведилол суттєво послаблював ці ефекти адреналіну і повністю нівелював адреналініндуковане збільшення навантаження на серце. Крім того, карведилол попереджував викликану адреналіном пролонгацію інтервалу QTc, яка є фактором ризику аритмій і негативного прогнозу після ІМ.

Лікування карведилолом після інфаркту міокарда

У дослідженні Basu і співавт. (1997) спостерігали пацієнтів з ІМ, які протягом 6 міс після інфаркту приймали карведилол. Крім зниження артеріального тиску і частоти серцевих скорочень, терапія карведилолом значно покращувала діастолічне наповнення (E/A), зменшувала ремоделювання серця і значно знижувала ризик кардіальних подій.

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контро­льованому багатоцентровому дослідженні CAPRICORN оцінювали ефекти карведилолу в пацієнтів з ІМ і систолічною дисфункцією. Після спостереження протягом 1,3 року було встановлено, що карведилол знижував загальну смертність на 23% (р=0,031). У перші 30 днів після інфаркту в групі карведилолу спостерігали зниження летальності на 42%, частоти фатального або нефатального повторного ІМ на 43% і комбінованої кінцевої точки (смерть, нефатальний ІМ або зупинка серця) на 42%. Отже, призначення карведилолу після ІМ забезпечує значне покращення безпосередніх і віддалених результатів.
Ремоделювання після ІМ характеризується прогресивни­ми змінами форми, розмірів і товщини лівого шлуночка, ­що асоціюється зі зниженням погіршенням його функції і погіршенням прогнозу. Карведилол може сповільнювати цей процес за допомогою багатьох механізмів, таких як зменшення потреби міокарда в кисні, зниження тиску наповнення, навантаження на лівий шлуночок і нейрогормональної активації. Нові дослідження також встановили, що лікування карведилолом знижує рівні прозапальних цитокінів TNF і IL‑6 та підвищує рівень протизапального цитокіну IL‑10 у міокарді. Крім того, карведилол знижує активність матриксних металопротеїназ ММР‑2, MMP‑9 і рівень моноцитарного хемоатрактантного протеїну MCP‑1 та підвищує експресію тканьового інгібітора металопротеїназ TIMP‑2.

Карведилол у лікуванні стабільної стенокардії

У пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією карведилол значно покращує переносимість фізичних навантажень, а також збільшує фракцію викиду лівого шлуночка в спокої. У дослідженні Rodriguez і співавт. (1986) за допомогою 24-годинного ЕКГ-моніторингу встановили, що карведилол знижує загальну кількість депресій сегмента ST на 57%. Kishida і співавт. (1990) у схожому дослідженні продемонстрували, що карведилол також значно знижує ступінь депресії сегмента ST і тривалість таких епізодів.

Антиаритмічні властивості карведилолу

В експериментальних дослідженнях було встановлено, що карведилол володіє антиаритмічними й антифібриляторними властивостями в нормальному й ішемізованому міокарді. Завдяки блокувальній дії щодо повільних кальцієвих каналів карведилол доцільно застосувати для профілактики надшлуночкових аритмій і аритмій, індукованих ішемією і реперфузією, таких як фібриляція перед­сердь і суправентрикулярна тахікардія.

У пацієнтів, які перенесли аортокоронарне шунтування, карведилол значно знижує ризик пароксизмальної фібриляції передсердь порівняно з метопрололу сукцинатом й атенололом (Merritt et al., 2003; Acikel et al., 2008). У дослідженні CAPRICORN карведилол значно знижував частоту надшлуночкових аритмій (на 52%; р=0,0015), фібриляції/тріпотіння передсердь (на 59%; р<0,0001) і злоякісних шлуночкових аритмій (на 70%; р<0,0001). У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні в пацієнтів із серцевою недостатністю внаслідок ІХС або ідіопатичної дилатаційної кардіоміопатії карведилол, що призначався в дозах 12,5-50 мг двічі на день протягом 6 міс, значно покращував функцію лівого шлуночка і знижував частоту шлуночкових аритмій.

Висновки

Хоча багато β-блокаторів мають кардіопротекторні властивості і їх використання при ІМ і ХСН стає загальнопоширеною практикою, ці препарати суттєво відрізняються за здатністю захищати міокард. Карведилол – унікальний представник класу β-блокаторів з кількох причин. Крім антиішемічних властивостей і покращення переносимості фізичних навантажень, карведилол чинить додатковий вазодилатуючий ефект, антиоксидантну й антиапоптотичну дію, інгібує міграцію нейтрофілів і м’язових клітин судин, попереджує ремоделювання міокарда після ІМ. Ці властивості були продемонстровані в експериментальних і клінічних дослідженнях з наступним зниженням захворюваності і смертності в пацієнтів з ІХС і ХСН. Загалом наявні докази свідчать про те, що карведилол слід вважати β-блокатором вибору в цій популяції.

Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.

Chen-Scarabelli C. et al. A Critical Review of the Use of Carvedilol in Ischemic Heart Disease. http://www.medscape.com/viewarticle/775467

Переклав з англ. Олексій Терещенко

На фармацевтичному ринку України представлено препарат Коріол від компанії KRKA

Тривалий позитивний досвід практичного використання препарату Коріол засвідчує його важливу роль у лікуванні есенціальної артеріальної гіпертензії (у вигляді монотерапії та як складова комбінованих підходів), хронічної стабільної стенокардії, хронічної серцевої недостатності. Висока ефективність та сприятливий профіль безпеки карведилолу були неодноразово продемонстровані в масштабних клінічних дослідженнях, виконаних відомими науковцями.

Коріол (карведилол), що є представником класу β-блокаторів, забезпечує потужну кардіо- та вазопротекцію завдяки численним терапевтичним ефектам: він послаблює негативні наслідки ішемії та реперфузії, зменшує вираженість ендотеліальної дисфункції, пригнічує окислення ліпопротеїнів низької щільності, чинить судинорозширю­вальну дію. Доведено здатність Коріолу зменшувати об’єм ураження, попереджувати ремоделювання та покращувати прогноз за наявності інфаркту міокарда; отримано дані про його антиаритмічні властивості.

Коріол досить зручний у застосуванні. Наявність широкого діапазону дозування (карведилол таблетки 3,125 мг; 6,25 мг; 12,5 мг; 25 мг № 28 і № 30) і кількості таблеток в упаковці є беззаперечною перевагою засобу та дозволяє клініцистам обирати оптимальний режим лікування залежно від індивідуальних потреб хворого.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (404), квітень 2017 р.