Обзор современных возможностей профилактики и лечения рака шейки матки

Вакуленко Г. А.

Во всем мире рак шейки матки (РШМ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин и остается основной причиной смертности от рака в развивающихся странах. Проблема ранней диагностики и своевременного лечения предраковых заболеваний и РШМ актуальна и в Украине, поскольку РШМ в запущенной форме выявляют почти в 20% случаев. В то время как профилактические меры, скрининг и своевременное лечение благоприятно влияют на прогноз, показатель 5-летней выживаемости при выявлении РШМ на I стадии составляет более 90%.

По данным Национального канцер-регистра Украины за 2015 г., РШМ занимает 4-е место (6,7%) среди наиболее распространенных видов рака, заболеваемость составляет 15,3 случая на 100 тыс. населения. Стабильно высоким (15,2%) остается показатель смертности в течение 1-го года. В последние годы отмечен рост заболевае­мости РШМ среди молодых женщин в возрасте до 40 лет.
Прогноз для пациенток с РШМ зависит от стадии заболевания. В целом показатель 5-летней выживаемости составляет:
· стадия I – ​>90%;
· стадия II – ​60-80%;
· стадия III – ​примерно 50%;
· стадия IV – ​<30%.
Несмотря на то что РШМ относится к злокачественным новообразованиям визуальной локализации, это заболевание зачастую диагностируется на поздних стадиях, что существенно ухудшает прогноз для пациенток. Поэтому крайне важно повысить осведомленность женского населения о пользе скрининга и вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ). Было установлено, что лучшим методом оповещения о необходимости пройти скрининг является адресное приглашение, которое может быть представлено в форме письма, телефонного звонка, назначения врача, устной рекомендации и пр. [1].
Доказано, что основным этиологическим фактором развития РШМ является ВПЧ (рис. 1).

В инфициро­ванных клетках вирус существует в двух формах – ​­эписомальной и интегративной. На начальном этапе выявляются эписомальные формы ВПЧ, при дальнейшем прогрессировании патологического процесса можно выявить интегративные формы. Именно с интегративной формой, когда ДНК вируса встраивается в клеточный геном, связана малигнизация клетки. Так, при РШМ генетический материал вируса выявляется в >95% случаев. Чаще всего заражение происходит в возрасте 18-25 лет и во время скрининга диагностируется в 40% случаев. От момента инфицирования до появления вызванных вирусом неоплазий в среднем проходит от 5 до 10 лет, и в 10% случаев развивается РШМ (рис. 2). Регресс возможен лишь на ранних стадиях заболевания – ​ЦИН I и ЦИН II.

Роль вакцин в профилактике РШМ

Высоким онкогенным потенциалом обладают 16 и 18 типы ВПЧ (рис. 3), которые могут быть ­обнаружены при неинвазивной и инвазивной форме РШМ в 95-100% случаев­. При этом ВПЧ 18 типа ассоциирован с высокой агрессивностью ­возникшей опухоли, а следовательно, с повышенным риском ­рецидива заболевания и худшим прогнозом (табл.). 

Прогрессирование вирусного процесса можно ­определить при помощи онкобелков Е 6 и Е 7, которые ассоциированы с опухолевой трансформацией клеток, дальнейшим развитием заболевания и ответственны за подавление воспалительных и иммунных реакций, формирование резистентности к лучевой, химио- и ­системной терапии [2].
Несмотря на то что ВПЧ может передаваться неполовым путем, в большинстве случаев заражение происходит в результате полового контакта. Следовательно, ­основными факторами риска, выявленными в эпидемио­логических исследованиях, являются:
· раннее начало половой жизни;
· частая смена половых партнеров;
· инфекции, передающиеся половым путем, в анамнезе;
· отказ от применения барьерных методов контрацепции.
К другим факторам относятся:
· курение, поскольку токсины, содержащиеся в сига­ретном дыме, накапливаются в слизистой оболочке шейки матки (ШМ) и снижают местный иммунитет, а также обладают прямым канцерогенным действием;
· ВИЧ-инфекция, которая 5-кратно увеличивает риск развития РШМ предположительно из-за ­нарушения иммунного ответа на ВПЧ-инфек­цию [3].
Лечение предраковых состояний ШМ состоит из нескольких этапов: устранения этиологического фактора (рис. 4), радикального лечения и коррекции экосистемы влагалища. В настоящее время рекомендовано проводить тестирование на ВПЧ у женщин в возрасте до 30 лет [4]. Поскольку, за редким исключением, РШМ является результатом генитального инфицирования ВПЧ, разработаны следующие рекомендации по вакцинации против ВПЧ:
· рутинная вакцинация девочек в возрасте 11-12 лет тремя дозами вакцин HPV2, HPV4 или HPV9;
· рутинная вакцинация при помощи HPV4 или HPV9 рекомендуется для мальчиков в возрасте 11-12 лет;
· у ранее невакцинированных лиц возможна вакцинация в возрасте 13-26 лет для женщин и 13-21 года для мужчин, мужчины также могут быть вакцинированы в возрасте 22-26 лет [5].
В Украине зарегистрирована вакцина для профилактики предраковых поражений и РШМ, вызванных ВПЧ 16 и 18, у девочек и женщин 12-55 лет (идеально за 4 года до начала половой жизни).
Важно помнить, что основную роль в развитии ­дисплазии и, как следствие, РШМ играет хронический воспалительный процесс, вызванный ВПЧ. Несвоевременная диагностика и неадекватное лечение приводят к дальнейшему прогрессированию дисплазии в инвазивный рак в 30% случаев, что определяет практические подходы к профилактике и терапии.
Одним из основных методов воздействия на этиологический фактор развития РШМ является применение интерферона. Интерферон способен остановить практически все стадии вирусной репликации. Под его действием блокируются проникновение вируса в клетку, синтез вирусоспецифических белков, сборка и выход вирионов из клетки, происходит активация фагоцитоза, стимуляция натуральных киллеров и Т-клеточного ­иммунитета.
В то же время у пациентов с ВПЧ системная продукция интерферона, как и чувствительность клеток к нему, резко снижены, что ведет к формированию неэффективного системного ответа на персистенцию вируса. Также ­наблюдается недостаточность Т-клеточного звена иммунитета. Все это позволяет вирусу ускользать от механизмов иммунного надзора, поэтому целесообразно применение интерферона сис­темно и местно с целью этиотропного воздействия на вирус.
Актуальные аспекты диагностики
Комплексный метод исследования является наиболее точным в диагностике патологических процессов, которые происходят в ШМ, и включает в себя кольпоцервикоскопию (КЦС), цитологию и гистологическое исследование патологического материала.
Кольпоцервикоскопия позволяет определить вид ­патологического процесса, степень его выраженности, установить локализацию и провести прицельную био­п­сию. В ходе лечения на основе результатов КЦС проводят оценку эпителия и субэпителиальных структур. Кольпоскопия, в том числе и расширенная, дает возможность исследовать слизистую оболочку in vivo при хорошем освещении и многократном увеличении в ­условиях прижизненных биохимических реакций и витальных окрасок. Цервикоскопия дополняет кольпоскопию и позволяет визуализировать риск-зону многослойного сквамозного и призматического эпителия, расположенную интрацервикально. Данное исследование следует проводить во всех случаях обнаружения клеточной атипии, а также при клиническом выявлении патологии ШМ или цервикального канала.
При выявлении дисплазии необходимо выполнить прицельную биопсию под контролем эндоскопа. Для гистологического исследования иссекается наиболее ­измененный участок слизистой оболочки с частью неизмененного эпителия, при распространенном процессе проводится множественная биопсия.
Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (ЦИН), ранее известная как дисплазия, подразумевает комплекс патологических процессов, для которых ­характерны выраженная гиперплазия, пролиферация, нарушение дифференцировки, созревания и отторжения эпителиальных клеток. Очаг формируется в переходном метаплазированном эпителии с появлением атипичных клеток на фоне повышенной пролиферации базальных и парабазальных клеток. Различают три степени ЦИН: І – ​слабая, ІІ – ​умеренная и ІІІ – ​тяжелая.

Активное выявление больных с дисплазиями и их полноценное и адекватное лечение являются действенным методом профилактики инвазивного РШМ.

По результатам КЦС выделяют следующие виды ЦИН: простая лейкоплакия, поля дисплазии, папиллярная зона дисплазии, предопухолевая зона трансформации, кондиломы и предраковые полипы. Дисплазия ШМ наблюдается в 5%, а при различных заболеваниях ШМ может достигать 20%, при этом злокачественная трансформация у пациенток с дисплазией многослойного плоского эпителия составляет 30%. От момента диаг­ностики предраковых состоя­ний до их малигнизации обычно проходит от 3 до 10 лет.
Ведущим фактором развития дисплазий метаплазированного призматического эпителия ШМ являются эндо- и экзорцервициты, основную роль играет персистирующая вирусная инфекция, особенно в сочетании с другими инфекционными агентами (хламидии, трихомонады и т.д.), которые потенцируют онкогенное действие ВПЧ и ускоряют переход от предракового состояния к раку. При отсутствии вирусной инфекции важную роль играет гиперэстрогения.
Главной особенностью преклинических форм рака, к которым относятся carcinoma (Ca) in citu и ранние формы начального инвазивного рака, является отсутствие какой-либо симптоматики и невозможность определения при пальпации и визуальном осмотре. Для пациенток с РШМ характерно наличие аномалий, выявляемых при тесте Папаниколау. В 30% случаев жалобы отсутствуют, особенно если женщина не живет половой жизнью, а контактные кровянистые выделения – ​единственный признак, способный насторожить женщину в отношении РШМ, – ​отмечаются всего лишь у 12% ­пациенток.
Иными признаками РШМ могут быть воспалительные процессы женских половых органов, гнойные выделения, сопровождающиеся неприятным запахом, болезненные ощущения во время полового акта, дисменорея. На более поздних стадиях РШМ может проявляться ­водянистыми выделениями, дизурией, увеличением и ­болезненностью лимфатических узлов, болью в поясничной области, сильными отеками нижних конеч­ностей.
Риск развития начальных форм рака резко возрастает с 23-летнего возраста и достигает своего пика у женщин 33-43 лет. При помощи КЦС невозможно определить состояние базальной мембраны, а значит, невозможно дифференцировать внутриэпителиальный и начальный инвазивный рак, поэтому окончательно диагноз и степень распространения должны быть подтверждены гистологически. Возможны такие варианты атипичного эпителия и патологической васкуляризации:
· пролиферирующая лейкоплакия;
· поля атипичного эпителия;
· папиллярная зона атипичного эпителия;
· зона трансформации атипичного эпителия;
· зона атипичных сосудов.

Лечение РШМ: анализ зарубежных рекомендаций

Европейским обществом медицинских онкологов (ESMO) и Национальной онкологической сетью США (NCCN) ­выпущены рекомендации по лечению РШМ. В настоящее время в основе терапии РШМ лежит ­применение абляционных и эксцизионных методов при ранних формах начального рака, а также оперативного вмешательства, химио-, лучевой и системной терапии на более поздних стадиях. Наблюдается тенденция к применению миниинвазивных оперативных вмешательств.

Основой терапии больных с Ca in citu и ранними формами начального инвазивного рака являются локальные абляционные или эксцизионные методы, такие как крио­ хирургия, лазерная абляция и петлевое иссечение. ­Однако более предпочтительно все же хирургическое удаление с предшествующей коррекцией выявленных бактериальных и вирусных инфекций.
Проведение лучевой терапии у пациенток с РШМ оказывает влияние на яичники. У женщин репродуктивного возраста оно выражается в прекращении функционирования яичников – ​остановке овуляции и продуцирования прогестерона и эстрогена, что в итоге приводит к ранней менопаузе. Для подобных случаев были разработаны рекомендации по сохранению фертильности у пациенток детородного возраста. Они заключаются в следующем. ­Радикальная трахелэктомия должна ограничиваться стадией IA2-IB при размере опухоли <2 см и инвазии <10 мм. ­Основными методами сохранения фертильности являются криоконсервация эмбрионов и ооцитов. Возможно проведение криоконсервации неоплодотворенных ооцитов для пациенток, которые имеют религиозные или этические возражения против замораживания эмбрионов.
Одной из возможных опций перед проведением лучевой терапии является репозиция яичников из области проведения лучевой терапии в брюшную полость. Она обычно выполняется одновременно с начальными этапами хирургического лечения, если есть основания предполагать дальнейшее проведение лучевой терапии. Однако этот метод не гарантирует надежного сохранения фертильности [6].
Терапией выбора на стадии IA1 без вовлечения лимфоваскулярного пространства является конизация с целью сохранения фертильности. Если женщина не хочет ­сохранять фертильность, проводится простая гистерэктомия. На стадии IA1 с лимфоваскулярной ­инвазией рекомендовано проведение конизации или гистерэктомии с лимфаденэктомией. При этом NCCN рекомендует ­модифицированную радикальную гистер­эктомию, тогда как ESMO – ​экстрафасциальную г­истерэктомию [6, 7].
Согласно рекомендациям NCCN, послеоперационная лучевая терапия (с одновременной химиотерапией­ – ​ХТ – ​цисплатином или без таковой) является рекомендацией категории 1 (высокая степень доказательности), если лимфатические узлы не вовлечены в патологический процесс у женщин с факторами высокого ­риска (например, крупная первичная опухоль, глубокая стромальная и/или лимфоваскулярная инвазия). Также лучевая терапия входит в обычный план лечения пациенток с опухолями больших размеров, располагающимися в ШМ, или же в тех клинических случаях, когда рак распространился за пределы ШМ и не может быть ­излечен полностью хирургическим путем. Лучевая терапия также может использоваться после осуществления операции, если высок риск рецидива. В таких случаях лучевая терапия комбинируется с химиотерапией.
На стадии IA2 проводится трахелэктомия и иссечение тазовых лимфатических узлов. Если края резекции являются отрицательными и в материале лимфатических ­узлов отсутствуют клетки опухоли, приемлемо проведение конизации с последующим наблюдением.
Если сохранять фертильность нет необходимости, проводится модифицированная радикальная гистер­эктомия или экстрафасциальная гистерэктомия и ­двусто­роннее удаление тазовых лимфатических узлов. При наличии лимфоваскулярной инвазии рекомендована радикальная трахелэектомия или радикальная гистер­эктомия с иссечением лимфатических узлов. В качестве альтернативного варианта рекомендуется использовать лучевую терапию в сочетании с брахитерапией (NCCN) или одну лишь ­брахитерапию (ESMO).
Для стадии IB1 с размером опухоли ≤2 см допус­ти­мыми опциями являются радикальная трахел­экто­мия и диссекция тазовых лимфатических узлов, либо конизация с ХТ или без таковой, что позволяет сохранить фертильность. Тем не менее проведение терапии, направленной на сохранение фертильности, не рекомендовано в случае гистологического подтверждения мелкоклеточной нейроэндокринной опухоли стадии IB1 и малигнизированной аденомы [8].
Основной опцией на стадиях IB1 или IIA1 и в качестве альтернативного варианта на стадиях IB2 или IIA2 является проведение радикальной гистерэктомии с двусторонней диссекцией тазовых лимфатических узлов. Так, ­основным методом лечения РШМ на стадиях IB2 или IIA2 является одновременная химиолучевая терапия. Лучевая терапия органов малого таза и брахитерапия с одновременной ХТ или без таковой на основе цисплатина также приемлемы для пациенток с РШМ стадии IB1 или IIA1. В то же время не выявлено ­преимуществ в проведении химиолучевой терапии при размере опухоли <4 см.
К распространенному РШМ традиционно относится РШМ стадии IIB-IVA, однако сегодня многие онкологи включают пациентов с IB2 и IIA2 в категорию ­рас­пространенного заболевания. Химиолучевая терапия и брахитерапия являются стандартом лечения. Про­водится 4-6 циклов лучевой терапии по 1,8-2 Гр в со­че­тании с одной из следующих схем ХТ на основе цисплатина:
· цисплатин 40 мг/м2 внутривенно 1 раз в неделю (доза не должна превышать 70 мг в неделю);
· цисплатин 50-75 мг/м2 внутривенно в 1 день с 5-фтор­урацилом (5-FU) 1000 мг/м2 внутривенно непрерывно инфузия IV на 2-5 и 30-33 день (общая доза 4000 мг/м2 каждого курса);
· цисплатин 50-75 мг/м2 внутривенно в 1 день плюс 5-FU 1000 мг/м2 непрерывная внутривенная ин­фузия в течение 24 ч на 1-4 день (общая доза 4000 мг/м2 каждый цикл) каждые 3 недели, всего проводится 2-4 цикла.
При метастатическом РШМ в паллиативном режиме рекомендована ХТ на основе цисплатина. Во второй линии терапии можно применять доцетаксел, гемцитабин, ифосфамид, 5-фторурацил, митомицин, иринотекан и топотекан, а также пеметрексед и винорелбин. В качестве системной терапии приемлемо применение ингибитора фактора роста эндотелия сосудов – ​бевацизумаба. В августе 2014 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило бевацизумаб для применения в лечении пациентов с резистентной, рецидивирующей или метастатической карциномой ШМ [9]. Этот таргетный препарат одобрен также для комбинированной ХТ с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом. Утверждение было основано на иссле­довании GOG‑0240, в котором оценивались эффек­тивность и безопасность бевацизумаба в сочетании с ХТ у женщин с персистирую­щей, рецидивирующей или метастатической карциномой ШМ. Было получено статистически значимое увеличение общей выживаемости и более быстрое уменьшение опухоли у женщин, получавших таргетную терапию в комбинации с ХТ, по сравнению с одной лишь ХТ [10].

Таким образом, высокая заболеваемость РШМ является одной из основных проблем онкологии. Скрининговая программа позволяет снизить уровень заболеваемости и смертности от РШМ путем изменения подходов к профилактике и лечению патологических процессов ШМ. Основой первичной профилактики РШМ является предупреждение заболеваний, передающихся половым путем, воздержание от раннего начала половой жизни, отказ от курения, использование барьерных методов контрацепции. Вторичная профилактика РШМ заключается в ранней диагностике и своевременном адекватном лечении больных с ЦИН и преинвазивным раком, поскольку на этих этапах можно достичь высоких показателей ­выживаемости.

Литература
1. Boardman C.H. Cervical Cancer Clinical Presentation, 2016.
2. Вакуленко Г.А., Коханевич Е.В., Щепотин И.Б. Программа диагностики и лечения дисплазии эпителия шейки матки, руководство для врачей, 2007.
3. De Sanjose S. et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study, 2010. HIV Infection and Cancer Risk. National Cancer Institute, 2012.
4. Carter J.S., Cervical Cancer Guidelines 2016.
5. Bocchini P.E. et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the advisory committee on immunization practices, 2015.
6. Colombo N. et al. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2012.
7. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cervical Cancer Version 1.2016., 2016.
8. Sawaya G.F. et al. Cervical Cancer Screening in Average-Risk Women: Best Practice Advice From the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians, 2015.
9. Lowes R., FDA OKs bevacizumab (Avastin) for late-stage cervical cancer, 2014.
10. Tewari K.S. et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer, 2014.