0 %

Репродуктивные и гормональные факторы риска развития рака молочной железы: историческая перспектива

21.10.2017


Сложность этиологии рака молочной железы (РМЖ) озадачивает ученых уже более 300 лет. Определение РМЖ, данное Хьюбертом Кемпбеллом в 1971 г., и сегодня не утратило своей актуальности: «Рак молочной железы – ​это эндемическая болезнь, исследовавшаяся на протяжении 200 лет, и одним из очевидных факторов этиологии является ее сложность». Как взаимодействовали ученые из разных научных областей? Как возникали их исследовательские гипотезы? Как неожиданные результаты исследований использовались при изучении новых направлений? Исторические факты могут углубить наше понимание определенных факторов риска и показать, что научное исследование необязательно является линейным процессом. Наиболее полную картину научного прогресса можно получить только с учетом временной дистанции, поэтому в представленом обзоре будут освещены исследования факторов риска РМЖ в XVIII-XX веках.

XVIII и XIX век: ранние догадки о важности репродуктивных факторов
Первые догадки о том, что снижение репродуктивной функции у женщин может увеличивать риск развития РМЖ, возникли более 300 лет назад и отражены в знаменитой книге отца профессиональной медицины Бернадино Рамаццини (1633-1714). В то время как в обществе преобладали медицинские теории Галена, Рамаццини подчеркивал важность условий труда и настаивал на том, что каждая первичная консультация должна включать в себя профессиональный анамнез. В своей книге «Болезни рабочих» Рамаццини описывает условия труда и здоровье людей, занятых приблизительно в 50 различных профессиях. Глава «Болезни кормилиц» посвящена взаимосвязи между маткой и молочной железой, или, по выражению самого Рамаццини, «изумительному взаимодействию груди и матки – ​этих двух источников желания». Он указывает на повышенную частоту РМЖ у монахинь по сравнению с другими женщинами и предполагает, что обет безбрачия может быть важной причиной повышения риска. Хотя Рамаццини не отмечает прямой связи между отсутствием сексуальной активности и деторождением, его слова часто рассматриваются как первый намек на связь между репродукцией, способностью к деторождению и риском РМЖ. Стиль письма Рамаццини полемичен, и к читателям, которые могли не согласиться с его теориями, у него была следующая просьба: «Сui opinioni qui non acquiescit, meliora proferat» («Любой, кто не принимает эту точку зрения, должен предложить лучшую»). Тем не менее он понимал, что многое еще предстоит выяснить:

«Этот век движется к концу, и мы можем предположить, что ему не суджено отыскать решение проблемы, которое, возможно, Всевышний пожелает отложить на следующее столетие».

Исследования в этой сфере продолжились лишь спустя длительное время. В 1842 г. итальянский хирург Доменико Ригони-Стерн (1810-1855) использовал регистры смерти в регионе Вероны, чтобы сравнить смертность от рака матки и молочной железы между замужними и незамужними женщинами. Он подтвердил, что у монахинь была более высокая смертность от РМЖ, чем у замужних женщин, но также он обнаружил, что монахини и другие незамужние женщины имеют более низкий риск смерти от рака матки. 

Конец XIX века: первые признаки значимости гормональных факторов
Когда Рамаццини писал об «изумительном взаимодействии молочной железы и матки», он предположил, что растущая матка, поддерживаемая движениями плода, будет механически стимулировать производство молока. В конце XIX века британский хирург Джордж Битсон рассуждал о возможной связи между лактацией, функцией яичников и РМЖ. Проводя время в поместье в Шотландии в 1876 г., он был вдохновлен последствиями отлучения от груди ягнят и выбрал лактацию в качестве темы для своей диссертации.

Битсон писал, что эпителиальная пролиферация в лактирующей молочной железе напоминает пролиферацию клеток РМЖ, и постулировал, что пролиферативные клетки подвергаются жировой дегенерации во время лактации, тогда как этот процесс может быть прерван в раковых клетках. Местные фермеры рассказали ему, что угнетение функции яичника у коровы продлевает лактацию. Это навело Битсона на мысль, что удаление яичников у пациенток с РМЖ может остановить опухолевый рост. По окончании учебы Битсон работал семейным хирургом у Джозефа Листера, отца антисептической хирургии, а затем стал хирургом в онкологической больнице Глазго. В 1895 г. он удалил оба яичника молодой матери с распространенным РМЖ, после чего опухоль регрессировала. Другие хирурги приняли подход Битсона, и оофорэктомия стала началом антигормональной терапии РМЖ. Дж. Битсон тщетно искал особый нерв, который мог ­контролировать лактацию, и описал связь между грудью и яичниками, как «один орган, контролирующий секрецию другого».

Но хотя он вплотную приблизился к пониманию концепции гормональной активности, слово «гормон» было придумано лишь несколько лет спустя, в 1905 г., ­британским физиологом Эрнестом Старлингом. В период между 1915 и 1920 гг. американский патологоанатом Лео Леб опубликовал серию сообщений о происхождении опухолей у мышей. Его исследование не поддержало гипотезу об инфекционной природе рака, но он нашел доказательства в поддержку наследственной теории. Вклад ученого в понимание роли гормонов яичников в развитии РМЖ чрезвычайно важен. Он сообщил, что беременность стимулирует рост опухолей молочной железы, тогда как оофорэктомия предотвращает опухоли молочной железы у мышей.

Переходный период: растущая заинтересованность общественности в причинах развития РМЖ
После создания по окончании Первой мировой войны Лиги Наций аспекты общественного здравоохранения стали предметом пристального внимания. Сфор­мированный вскоре Комитет по здравоохранению послужил основой для международного сотрудничества, а в 1923 г. появился Подкомитет по раку, который поддерживал этиологические и терапевтические исследования по проблеме онкологических заболеваний. Кроме того, сравнительные исследования смертности от РМЖ в Нидерландах, Италии и Англии выявили значительные различия между этими странами, и Под­комитет по раку рекомендовал проведение национальных исследований факторов риска.

В последующие годы Джанет Лейн-Клейпон внесла ­существенный вклад в понимание факторов, влияющих на возникновение РМЖ. Ее имя также связано с важным методологическим вкладом в эпидемиологические исследования. Она провела первое исследование «случай – ​контроль», а также первое ретроспективное когортное исследование. Наиболее известная публикация Лейн-Клейпон вышла в 1926 г. под названием «Дальнейший отчет о раке груди». Используя схему «случай – ​контроль», она сравнила 500 пациенток с РМЖ и 500 – ​с другими заболеваниями, проходивших лечение в больницах Лондона и Глазго. Результаты показали, что женщины с низкой фертильностью, женщины, которые поздно вышли замуж (по возрасту первых родов), и женщины, которые не кормили грудью, подвергались более высокому риску РМЖ, чем участницы контрольной группы. В своем заключении она заявила: 

«Грудь, которая никогда не исполняла свои нормальные физиологические функции, несомненно, более подвержена раку».

Помимо репродуктивных факторов, способствующих развитию РМЖ, Дж. Лейн-Клейпон изучала роль семейного анамнеза и местных повреждений, которые были ­предметом спорных дискуссий в начале ХХ века. Наследственная гипотеза была встречена скептически, тогда как местная травма и раздражение получили всеобщее признание в качестве причин рака. Лейн-Клейпон обнаружила слабую, но положительную связь семейных факторов с развитием рака, основанную на медицинских историях родителей, дедушек и бабушек участниц исследования. Она также обнаружила, что предшествующие проблемы с грудью, связанные с лактацией, деформациями или травмой, чаще встречались среди случаев РМЖ по сравнению с контрольной группой. Вопреки ожиданиям, она не нашла ассоциации с послеродовым маститом. Предполагалось, что грудное вскармливание и послеродовой мастит способствуют развитию РМЖ вследствие местного раздражения молочных желез, и ее наблюдение, что отсутствие грудного вскармливания связано с более высоким риском РМЖ, было неожиданным.

В 1931 г. Уэйнрайт провел сравнительное исследование в США. Результаты также указывали на то, что низкий ­уровень фертильности, поздний возраст вступления в брак и отсутствие лактации связаны с риском развития РМЖ. В ходе повторного анализа в 2010 г. было установлено, что поздняя менопауза, так же, как и ­менархе в раннем возрасте (исследование Уэйнрайт), ассоциируется с повышенным риском РМЖ. Дж. Лейн-Клейпон продолжала изучать РМЖ до вступления в брак в 1929 г., когда ей пришлось завершить карьеру из-за ограничений занятости для замужних женщин. В одной из последних совместных публикаций с М. Гринвуд она высказала ­следующие пожелания к исследователям в области эпидемиологии:

«Может, не понадобится много аппаратуры, но потребуется много терпения, здорового скептицизма и здравого смысла, а последнее качество не всегда заметно в творчестве молодых исследователей».

Послевоенный период
В 1954 г. был опубликован знаковый документ, в котором Питер Армитидж и Ричард Долл предложили многоступенчатую модель канцерогенеза, предполагая, что рак индуцируется серией множественных мутаций внутри одной клетки. Основой их гипотезы была наблюдаемая линейная зависимость между логарифмами возраста и смертности от рака. РМЖ, как и некоторые другие виды рака, отклонился от этой линейной зависимости, и авторы пришли к выводу, что канцерогенные факторы для этих видов рака не были постоянными с течением времени, что также соответствовало предполагаемому гормональному влиянию на развитие РМЖ.
Конкретная форма кривой заболеваемости РМЖ уже была описана Йоханнесом Клеммесеном, основателем Датского онкологического реестра. В 1948 г. он отмечал, что форма кривой заболеваемости в зависимости от возраста указывает на снижение заболеваемости в период мено­паузы:

«Было бы неразумно связывать эту нерегулярность с климактерическими явлениями, но в настоящее время не может быть дано окончательное объяснение».

Точка падения заболеваемости, приблизительно совпадающая с возрастом менопаузы, позже была названа крюком Клеммесена.
С приходом понимания взаимосвязи между гормонами и развитием РМЖ экзогенные гормоны стали рассматриваться как новые факторы риска. В 1938 г. первый синтезированный эстроген – ​диэтилстильбэстрол (ДЭС) – ​был с энтузиазмом внедрен в практику для облегчения ­симптомов постменопаузы, лечения гинекологических кровотечений и паллиативной терапии рака предстательной железы. Гинекологи также назначали ДЭС для предотвращения осложнений беременности, таких как пре­эклампсия, преждевременные роды, аборты и внутри­утробная смерть.

В 1960-х гг. ряд новых преимуществ заместительной ­терапии эстрогенами открыл американский гинеколог Роберт Уилсон. Он даже предположил возможный защитный эффект эстрогена и прогестерона против РМЖ и рака половых органов. В 1966 г. вышла его мгновенно ставшая популярной книга «Женская вечность», где Уилсон сравнил потребление эстрогена в менопаузе с лечением диабета инсулином. С тех пор продажи препаратов заместительной гормональной терапии (ЗГТ) неуклонно возрастали, и в 2000 г. примерно одна из двух американских женщин в возрасте от 50 до 65 лет использовала ЗГТ в период ­менопаузы.

Тем не менее истории успеха ЗГТ постепенно противодействовало растущее осознание ее неблагоприятных по­след­ствий. Были высказаны предположения о ­возможности ­­тромбоэмболических осложнений вследствие гормональной терапии, а в 1970-х гг. рост заболеваемости РМЖ и раком ­эндометрия вызвал интерес исследователей, предположивших, что использование гормональных препаратов может влиять на риск развития рака. Исследования не дают четких доказательств, но в некоторых подгруппах, особенно у женщин, ­которые долгосрочно их использовали до первой беременности, были признаки увеличения риска. В более поздних ­исследованиях и последующих метаанализах наблюдалось небольшое увеличение риска, связанного с текущим использованием оральных контрацептивов. После прекращения их приема риск постепенно снижался и спустя 10 лет возвращался к ожидаемому уровню, соответствующему возрасту женщины.

Первоначальный энтузиазм в отношении применения эстрогена в менопаузе пошел на спад в 1970-х гг., после того как некоторые исследования предположили, что его использование связано с повышенным риском развития рака эндометрия. Результаты наблюдательных исследо­ваний показали, что гормональная терапия может ­предупреждать ишемическую болезнь сердца и остеопороз.

С другой стороны, были опасения, что она может увеличить риск развития РМЖ, но результаты не были подтверждены. В 1992 г. началось рандомизированное контролируемое исследование «Инициатива во имя здоровья женщины». Уже в 2002 г. был остановлен прием комбинированного гормонального препарата (эстроген + прогестин) в исследовании из-за повышенного риска ишемической болезни сердца, инсульта и РМЖ. В группе эстрогена не было доказательств какой-либо связи с риском РМЖ, однако исследования в этой группе были остановлены ​​в 2004 г. из-за повышенного риска инсульта. В результате данного исследования отношение к ЗГТ у женщин в постменопаузе полностью изменилось. Теперь основной целью гормональной терапии является облегчение симптомов менопаузы. Постменопаузальный период больше не рассматривается как заболевание, вызванное гормональным дефицитом.

Понимание двойного эффекта беременности на риск РМЖ
После Второй мировой войны национальные различия в распространенности РМЖ продолжали стимулировать международное сотрудничество. Было продемонстрировано, что регионы с разными показателями РМЖ также различаются по формам грудного вскармливания. В то время как лактация была частой и продолжительной в Азии, где РМЖ регистрировался редко, грудное вскармливание было менее распространено в США и ​​Северной Европе, где уровень заболеваемости был высоким. В начале 1960-х гг. Брайан Макмахон инициировал международное исследование, которое включило >17 000 женщин из регио­нов с высоким (США и Великобритания), промежуточным (Греция, Словения и Бразилия), а также низким (Япония и Тайвань) уровнем заболеваемости РМЖ.

Результаты ­исследования (1970) поставили под сомнение преобладающее мнение о лактации и деторождении как факторах ­риска РМЖ. Вопреки ожиданиям, связи лактации с РМЖ не было обнаружено. Вскоре после этого было ясно продемонстрировано значение возраста первых родов: женщины, родившие до 18 лет, имели на 60% ниже риск развития РМЖ, по сравнению с женщинами, впервые родившими после 35 лет. Последующие беременности, по-видимому, обеспечивали лишь умеренную дополнительную защиту. Хотя эта связь была описана ранее, ее сила и значимость для понимания этиологии РМЖ не были полностью оценены. Макмахон предположил, что долговременная ­защита от РМЖ у женщин с ранними ­первыми родами может быть связана с постоянными изменениями в тканях молочной железы, вызванными беременностью. Исследования в области патологии и анатомии клеток вскоре предоставили более прямые доказательства в поддержку этой гипотезы.

Начиная с 1970-х гг. Ирма и Хосе Руссо исследовали развитие молочной железы и восприимчивость к канцерогенезу у людей и в экспериментальных моделях животных. Их результаты показали, что в ­молочной железе нерожавших женщин доминируют ­недифференцированные ­протоковые структуры, тогда как грудь рожавших женщин подвергалась процессу дифференцировки во время беременности и лактации. Они предположили, что дифференциация ткани молочной железы делает ее менее уязвимой к развитию рака.

Задолго до этого Логан, главный медицинский статистик Офиса общего регистра в Лондоне, изучил показатели смертности от РМЖ у рожавших и бездетных замужних женщин на основании данных регистрации смерти в Англии и Уэльсе. В 1953 г. он сообщил, что, по сравнению с бездетными женщинами, матери подвергались более высокому риску смерти от РМЖ до 35 лет, тогда как фертильные женщины старше 35 лет имели более низкий риск, чем бездетные. Позднее Макмахон и др. также указывали на возможный двойной эффект беременности: они обнаружили, что женщины, впервые рожавшие после 35 лет, подвергаются более высокому риску РМЖ, чем нерожавшие. Интерпретация Макмахона заключалась в том, что поздние первые роды могут увеличить риск развития РМЖ путем стимуляции уже существующих опухолевых клеток. В 1990-х гг. данные крупных когортных исследований подтвердили двойной ­эффект беременности, показав, что она ассоциируется с увеличением краткосрочного риска, за которым следует долгосрочная защита, и что увеличение краткосрочного риска более выражено у женщин с поздними первыми родами.

В 1983 г. Малк Пайк пришел к выводу, что характеристики ткани молочной железы меняются в течение жизни женщины. Он предложил модель замещения ткани молочной железы, согласно которой ткань стареет начиная с ­менархе, включая временное ускорение этого процесса при первых родах, за которым снова следует снижение скорости замещения. При последующих беременностях этот процесс повторяется, но с меньшей интенсивностью, а при менопаузе происходит дальнейшее снижение скорости замещения ткани молочной железы. Модель замещения ткани молочной железы позволила собрать воедино все разрозненные части головоломки и предоставила цельную модель роли репродуктивных факторов в риске развития РМЖ.

Был пройден долгий путь – ​от размышлений Рамаццини о здоровье монахинь до нынешнего понимания факторов, влияющих на возникновение РМЖ. Тем не менее остаются нерешенными многие вопросы. Перспективным подходом является недавно установленное понимание РМЖ как отдельных молекулярных подтипов, а не единого заболевания. Изучение связи репродуктивных и гормональных факторов риска с подтипами РМЖ может дать новое представление о развитии этого заболевания.

Horn J., Vatten L.J. Reproductive and hormonal risk factors of breast cancer: a historical perspective. Int J Womens Health, 2017; 9: 265-272.

Статья печатается в сокращении.

Перевела с англ. Анна Кальченко

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

25.12.2017 Онкологія та гематологія Современные подходы к диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний

5-6 октября 2017 года в г. Киеве состоялась международная конференция «Современные подходы к диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний». В мероприятии приняли участие ведущие украинские специалисты, а также гости из Франции, Италии, Великобритании, Польши и Дании. В ходе конференции обсуждались актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина (ЛХ), хронических лимфолейкозов (ХЛЛ), а также других лимфопролиферативных заболеваний....

25.12.2017 Онкологія та гематологія Глобальний погляд на проблему профілактики раку шийки матки

18 вересня з офіційним візитом Україну відвідав лауреат Нобелівської премії в галузі фізіології та медицини 2008 р., всесвітньо відомий німецький учений Харальд цур Хаузен. За його участю на базі Державної наукової установи «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини» Державного управління справами відбувся круглий стіл, присвячений проблемі вірусу папіломи людини (ВПЛ), який спричиняє розвиток раку шийки матки (РШМ), а також можливостям вакцинопрофілактики цього захворювання. ...

25.12.2017 Онкологія та гематологія Роль молекулярного профилирования в персонифицированной терапии рака молочной железы

Работа научно-практической конференции с международным участием «Диагностика, скрининг и персонифицированное лечение рака молочной железы», состоявшейся 12-13 октября в г. Запорожье, как понятно из самого ее названия, не могла обойтись без обсуждения вопросов персонифицированной диагностики и молекулярного профилирования опухолей. В Украине молекулярное профилирование доступно благодаря сотрудничеству компании Amaxa Pharma (Великобритания) с лабораторией Caris (США). ...

25.12.2017 Онкологія та гематологія Персонифицированный подход в хирургическом лечении злокачественных опухолей легких

Радикальные хирургические вмешательства по поводу рака легкого включают пневмонэктомию и лоб(билоб)эктомию. Предпочтение отдается лоб(билоб)эктомии, поскольку при ее выполнении исключается инвалидизация и таким образом повышается качество жизни больного. Особую роль органосохраняющие операции приобретают у пациентов с низкими функциональными резервами при непереносимости пневмонэктомии....