0 %

Імунотерапія при уротеліальній карциномі пізніх стадій

04.06.2018

Уротеліальна карцинома є онкологічним захворюванням, яке дуже важко піддається лікуванню. Донедавна пацієнти з протипоказаннями до застосування цисплатину або ті, в яких хвороба прогресувала після першої лінії хіміотерапії, практично не мали ефективних опцій для подальшого лікування. Справжньою революцією у веденні таких хворих стало впровадження імунотерапевтичних протипухлинних препаратів – ​інгібіторів контрольних точок. На актуальні питання стосовно імунотерапії при уротеліальній карциномі пізніх стадій відповів завідувач відділення хіміотерапії КЗ ЛОР «Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр», кандидат медичних наук Ярослав Васильович Шпарик.

? Які епідеміологічні тенденції характерні для уротеліальної карциноми?

– Сьогодні уротеліальна карцинома посідає 7-ме місце серед найпоширеніших злоякісних новоутворень у чоловіків і 17-те місце – ​у жінок. Протягом двох останніх десятиліть у розвинених країнах спостерігається зростання захворюваності на уротеліальну карциному та водночас зниження смертності, натомість у країнах Східної Європи обидва ці показники збільшуються.

Головним і беззаперечним фактором ризику є куріння. Воно асоціюється приблизно з половиною випадків уротеліальної карциноми в чоловіків та третиною випадків у жінок. Між тривалістю куріння, пачко-роками та ризиком розвитку раку сечового міхура (РСМ; переважна локалізація уротеліальної карциноми) існує майже лінійна кореляція. Іншими важливими факторами ризику є деякі хімічні канцерогени: продукти переробки нафти, агрохімікати й анілінові барвники (13% пацієнтів), а також генетична схильність та ожиріння. Нещодавно з’явилися цікаві дані, які свідчать, що ризик розвитку РСМ знижується при підвищеному вживанні рідини.

? Яке системне лікування застосовували при уротеліальній карциномі пізніх стадій до появи сучасних імуно­терапевтичних препаратів?

– З 1970-х років як системне лікування місцево-­поширених і метастатичних форм уротеліальної карциноми призначали хіміотерапію (ХТ) на основі цисплатину, зокрема схему MVAC (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин). Пізніше в схеми ХТ включено паклітаксел, гемцитабін і вінфлунін.

Неоад’юванта ХТ може покращувати виживаність пацієнтів після цистектомії. Наприклад, у дослідженні Grossman і співавт. (2003) у пацієнтів з РСМ T2-T4а, яким проводили радикальну цистектомію, загальна виживаність при застосуванні неоад’ювантної терапії подовжувалася з 46 до 77 міс. Метааналіз 11 досліджень за участі 3005 пацієнтів показав, що неоад’ювантна ХТ на основі препаратів платини на 14% збільшує 5-річну виживаність пацієнтів з РСМ пізніх стадій.

Однак близько 50% пацієнтів мають протипоказання до призначення цисплатину, як-от швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв, зниження слуху, периферична полінейропатія ≥2 ступеня, тяжка серцева недостатність або соматичний статус за шкалою ECOG ≥2. У таких хворих замість цисплатину може застосовуватися карбоплатин, проте він є менш дієвим.

Загалом результати цитотоксичного лікування при поширених уротеліальних пухлинах залишаються незадовільними. Крім того, старечий вік, поганий соматичний статус і наявність тяжких супутніх захворювань нерідко істотно ускладнюють або унеможливлюють проведення ХТ через розвиток тяжкої токсичності.

? Чому при уротеліальній карциномі імунотерапія може бути ефективною?

– Уротеліальна карцинома характеризується високим мутаційним навантаженням, що свідчить про виражену імуногенність пухлини. Вище мутаційне навантаження мають лише меланома та деякі типи раку легені. Уротеліальній карциномі також властива висока експресія PD-L1, яка прямо корелює зі стадією захворювання і ступенем диференціювання пухлини. Білок PD‑1 – ​це мембранний рецептор, що відіграє важливу роль у зниженні активності імунної системи й індукуванні аутотолерантності шляхом пригнічення запальної активності Т-лімфоцитів. При зв’язуванні PD‑1 з лігандом PD-L1 відзначається зменшення протипухлинної відповіді, натомість медикаментозна блокада PD‑1 або PD-L1 сприяє відновленню цієї відповіді. Ці факти обґрунтовують потенційну ефективність ­анти­-PD‑1/PD-L1 інгібіторів контрольних точок при поширеному уротеліальному раку.

На сьогодні розроблені моноклональні антитіла проти PD‑1 (ніволумаб і пембролізумаб), а також моноклональні антитіла проти PD-L1 (атезолізумаб, дурвалумаб і авелумаб). У першій лінії терапії уротеліального раку (якщо не можна призначати ХТ препаратами платини) застосовують атезолізумаб і пембролізумаб.

Іншим класом інгібіторів контрольних точок, ефективність застосування яких вивчається при уротеліальній карциномі, є моноклональні антитіла проти CTLA‑4, наприклад іпілімумаб. CTLA‑4 (асоційований із цитотоксичними Т-лімфоцитами антиген 4) – ​це білковий рецептор, який експресується лише на Т-лімфоцитах. CTLA‑4 гальмують ранню активацію Т-лімфоцитів і, відповідно, силу імунної відповіді. Інгібітори CTLA‑4 показали ефективність при пухлинах багатьох локалізацій, зокрема при РСМ.

? Які результати продемонструвала імунотерапія при поширеному уротеліальному раку в пацієнтів з протипоказаннями до ХТ на основі цисплатину?

– Уведення пембролізумабу в першій лінії терапії при поширеній уротеліальній карциномі вивчали у дослідженні II фази KEYNOTE‑052. Об’єктивна відповідь на лікування була зареєстрована у 89 (24%) з 370 пацієнтів, при цьому гіперекспресія PD-L1 (>10%) асоціювалася з підвищенням частоти об’єктивної відповіді. Ефективність терапії пембролізумабом також залежала від локалізації метастатичних вогнищ: при ураженні лише лімфатичних вузлів ча­стота відповіді становила 47%, при вісцеральних ­метастазах – ​23%.

У дослідженні IMvigor210 атезолізумаб, що призначався в першій лінії терапії в подібній популяції пацієнтів, забезпечив об’єктивну відповідь у 23%, повну відповідь – ​у 9% хворих. При медіані спостереження 17,2 міс медіана тривалості відповіді не була досягнута.

Отже, імунотерапія пембролізумабом або атезолізумабом є варіантом першої лінії терапії для пацієнтів, які не можуть отримувати цисплатин. Наразі тривають дослідження, в яких пембролізумаб та атезолізумаб у першій лінії терапії вивчаються в комбінації з ХТ або таргетною терапією.

? Які можливості імунотерапії у хворих на уротеліальну карциному пізніх стадій з прогресуванням після ХТ?

– У дослідженні KEYNOTE‑045 порівнювали ефективність пембролізумабу і традиційної ХТ як другої лінії системної терапії у пацієнтів з уротеліальною карциномою пізніх стадій. При спостереженні в середньому 18,5 міс пембролізумаб подовжував загальну виживаність порівняно з ХТ незалежно від експресії PD-L1. Медіана загальної виживаності в групах пем­бролізумабу становила 10,3 і 7,4 міс, 18-місячна ­загальна виживаність – ​36,1 і 20,5% відповідно. Виживаність без прогресування достовірно не відрізнялась (медіана – ​2,1 міс vs 3,3 міс, 12-місячна – ​16,8% vs 6,2%; р=0,32).

IMvigor211 – ​рандомізоване дослідження III фази, в якому порівнювати ефективність атезолізумабу і ХТ у пацієнтів з місцевопоширеною і метастатичною уротеліальною карциномою, яка прогресувала після ХТ на основі препарату платини. Після 17,3 міс спостереження загальна виживаність становила 8,6 міс в групі атезолізумабу та 8,0 міс у групі ХТ (зниження ризику смерті на 15%, р=0,038). Медіана тривалості відповіді у пацієнтів, які отримували атезолізумаб, дорівнювала 21,7 міс порівняно з 7,4 міс у хворих групи ХТ. На момент закінчення збору даних у більшості (63%) пацієнтів з відповіддю на лікування атезолізумабом ця відповідь зберігалася, натомість у групі ХТ таких хворих було лише 21%.

Таким чином, у пацієнтів з місцевопоширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, в яких захворювання прогресувало на тлі або після завершення ХТ на основі препарату платини, анти-PD‑1/PD-L1 препарати здатні подовжувати загальну виживаність і виживаність без прогресування, а також підвищувати частоту та тривалість відповіді.

? Який профіль безпеки має імунотерапія в пацієнтів з уротеліальною карциномою?

– Загалом імунотерапевтичні препарати мають кращий профіль безпеки порівняно з цитотоксичною ХТ. Якщо порівнювати імунотерапевтичні агенти, що застосовуються при уротеліальній карциномі, то найтоксичнішими є інгібітори CTLA‑4, які можуть викликати тяжкі й потенційно фатальні імунологічні ефекти вна­слідок активації та проліферації Т-лімфоцитів. Атезолізумаб (блокатор PD-L1) має менший потенціал індукування небажаних імунних реакцій порівняно з пембролізумабом (блокатором PD‑1), оскільки не пригнічує інший ліганд PD‑1 (PD-L2).

У дослідженнях II і ІІІ фази основними побічними ефектами, асоційованими з прийомом пембролізумабу та атезолімабу, були втома, гастроінтестинальні розлади, висип і свербіж; ці ефекти зазвичай є нетяжкими і легко контролюються. Крім того, на відміну від ХТ при застосуванні анти-PD‑1/PD-L1 препаратів випадки смерті, пов’язані з лікуванням, спостерігаються дуже рідко.

? Які ще важливі моменти слід враховувати, призначаючи імунотерапію пацієнтам з уротеліальною карциномою?

– Імунотерапевтичні препарати відновлюють протипухлинний імунітет, і цей механізм дії кардинально відрізняється від такого цитотоксичних агентів. Через це у деяких пацієнтів на початкових етапах лікування анти-PD‑1/PD-L1 препаратами може спостерігатись псевдопрогресування – ​збільшення об’єму існуючих вогнищ (або поява нових вогнищ при зменшенні чи стабілізації наявних) унаслідок запальної інфільтрації ­­та/або некрозу.

У дослідженнях, у яких порівнювали імунотерапію та ХТ, криві виживаності починали розходись через 6-12 міс, і з часом різниця на користь імунотерапії зростала. Це свідчить про доцільність підтримувального лікування імунотерапевтичними препаратами у разі збереження клінічної користі. Остання може проявлятися покращенням загального самопочуття і якості життя пацієнтів навіть за радіологічного прогресування. Важливо, що в разі припинення імунотерапії її позитивні ефекти зберігаються, на відміну від традиційної ХТ.

Хоча експресія PD-L1 корелює зі стадією та ступенем диференціювання уротеліальної карциноми, вона не впливає на частоту об’єктивної відповіді та виживаність. Отже, призначення анти-PD‑1/PD-L1 препаратів не потребує визначення PD-L1.

Висока ефективність пембролізумабу й атезолізумабу в поєднанні з хорошою переносимістю дозволила здій­снювати тривале лікування пацієнтів з місцевопоширеною та метастатичною уротеліальною карциномою, які мають протипоказання до застосування препаратів платини, а також пацієнтів, у яких захворювання прогресувало після платиновмісної ХТ. Обидва препарати уві­йшли до стандартів лікування цієї тяжкої категорії хворих поряд зі схемами терапії на основі карбоплатину. Дослідження, що тривають, допоможуть визначити можливості різних комбінацій, оптимальні послідовність і тривалість лікування анти-PD‑1/PD-L1 препаратами при уротеліальній карциномі. Перспективними для вивчення напрямами є також застосування імунотерапії на більш ранніх стадіях захворювання, в ад’ювантній та неоад’ювантній терапії, подолання резистентності та пошук альтернативних предикторних біомаркерів.

Підготувала Наталія Терещенко

Тематичний номер «Онкологія» № 2 (53), травень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

18.07.2018 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Сунитиниб в онкоурологии: аспекты использования в реальной клинической практике

Сунитиниб является стандартом лечения метастатического рака почки (РП) на протяжении 11 лет. Препарат назначают в первой линии терапии, когда пациент не получал ранее медикаментозное лечение по поводу метастатической болезни. Некоторым пациентам сунитиниб назначают в случае прогрессирования на предшествующей иммунотерапии. Несмотря на достаточно большой опыт применения этого препарата, он по-прежнему остается интересным объектом изучения для ученых и исследователей, благодаря чему расширяются показания к применению сунитиниба и модифицируются режимы терапии....

18.07.2018 Онкологія та гематологія Прихована загроза – тромбоцитопенія, індукована хіміотерапією

Проблему тромбоцитопенії в онкології зазвичай пов’язують з онкогематологічними захворюваннями, при яких безпосередньо уражається кістковий мозок. Проте синдром тромбоцитопенії може виникати і у хворих із солідними (негемопоетичними) пухлинами на тлі хіміотерапії....

05.06.2018 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Метастатичний нирковоклітинний рак: особливості другої лінії терапії

Одне з засідань ювілейної науково-практичної конференції «Від урології до онкоурології: досягнення та перспективи», що відбулася 19-20 квітня у м. Києві, було присвячене проблемним питанням нирковоклітинного раку (НКР). Метастатичний НКР (мНКР) характеризується поганим прогнозом, резистентність розвивається майже в усіх пацієнтів, яким призначається лікування інгібіторами тирозинкінази VEGFR, тому важливим є пошук найбільш ефективних опцій як першої, так і другої лінії терапії. Особливостям другої лінії терапії мНКР, останнім дослідженням, а також перспективним напрямам лікування пацієнтів з мНКР була присвячена доповідь кандидата медичних наук Олександра Едуардовича Стаховського (Національний інститут раку, м. Київ). ...

05.06.2018 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Від урології до онкоурології: досягнення та перспективи

19-20 квітня 2018 року у м. Києві відбулась Х ювілейна науково-практична конференція «Від урології до онкоурології: досягнення та перспективи». Цей захід протягом багатьох років є унікальною платформою для популяризації інноваційних ідей, узагальнення наукових досягнень та обміну досвідом між провідними фахівцями в області урології та нефрології з різних регіонів України та їх зарубіжними колегами. ...