Воспалительные заболевания кишечника: диагностировать и лечить стандартно или экстравагантно?

Современное здравоохранение, основанное на данных доказательной медицины, ратует за активное клиническое применение специальных стандартов диагностики и лечения, разработанных для каждой патологии. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) не являются исключением: в настоящее время опубликовано несколько руководств по лечению болезни Крона (БК) и неспецифического язвенного колита (НЯК). Появление новых результатов рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и метаанализов, иногда необычных и даже экстравагантных, может привести к изменению устоявшихся положений клинических рекомендаций. Может быть, данные, представленные в этом обзоре, в скором будущем войдут в обновленные руководства, раскрывая нюансы современной диагностики и особенности стандартного и альтернативного лечения ВЗК.

Лабораторная диагностика: просто и надежно, но…
Инструментальное обследование кишечника – это непростое исследование для больных с ВЗК, и далеко не каждый пациент решается на проведение контрольного эндоскопического осмотра. Мечта каждого больного с ВЗК – определить состояние слизистой оболочки толстого кишечника по анализу крови. К сожалению, еще не скоро наступит то время, когда определение эндоскопической активности заболевания будет проводиться при помощи биомаркеров. К такому выводу пришли M.H. Mosli и соавт. (2015), авторы метаанализа 19 РКИ (n=2499). Ученые проанализировали возможность использования 3 наиболее известных биомаркеров – С-реактивного белка (СРБ), фекального кальпротектина (ФК) и фекального лактоферрина (ФЛ) – для косвенной оценки состояния слизистой оболочки толстого кишечника. Оказалось, что каждый из этих показателей обладает достаточно высокой чувствительностью и специфичностью: СРБ – 0,49 (95% доверительный интервал – ДИ – 0,34-0,64) и 0,92 (95% ДИ 0,72-0,96); ФК – 0,88 (95% ДИ 0,84-0,90) и 0,73 (95% ДИ 0,66-0,79); ФЛ – 0,82 (95% ДИ 0,73-0,88) и 0,79 (95% ДИ 0,62-0,89) соответственно. Несмотря на полученные данные, M.H. Mosli и соавт. не стали рекомендовать активное применение этих биохимических маркеров для определения эндоскопической активности заболевания у симптомных больных с ВЗК, а лишь констатировали: «Несмотря на то что СРБ, ФК и ФЛ являются широко используемыми биомаркерами, их значимость в персонифицированном лечении больных должна рассматриваться в каждом конкретном клиническом случае».

К гадалке не ходи
В настоящее время не нужно идти к ворожеям и предсказателям, чтобы определить эффективность назначенного лечения. По мнению  D.L. Nguyen и соавт. (2015), чтобы спрогнозировать эффективность терапии инфликсимабом у больных с ВЗК, следует всего лишь определить уровень перинуклеарных антинейтрофильных цитоплазматических антител (р-ANCA). Данное мнение ученых основывается на результатах метаанализа 415 РКИ. Исследователи установили, что р-ANCA-отрицательные больные практически в 2 раза чаще отвечают на терапию ингибитором фактора некроза опухоли (ФНО) инфликсимабом по сравнению с р-ANCA-положительными пациентами (относительный риск – ОР – 1,87; 95% ДИ 1,02-3,41).  D.L. Nguyen и коллеги утверждают, что прогноз эффективности лечения инфликсимабом на основании определения р-ANCA имеет высокий уровень достоверности: чувствительность метода составляет 25,2%, специфичность – 85,5%, положительное прогностическое значение – 41,1%, отрицательное прогностическое значение – 74,0%.

Рецидив: факторы риска
Каждого врача и пациента беспокоит риск рецидива заболевания. По данным  J.P. Gisbert и соавт. (2015), полученным в ходе систематического обзора 27 РКИ, вероятность рецидива ВЗК после отмены терапии ингибиторами ФНО достаточно высока: у пациентов с БК она составляет 44% (длительность наблюдения – 6-125 мес), а у больных c НЯК – 38% (6-24 мес). Среди многочисленных факторов риска возобновления болезни ученые особо выделили молодой возраст, курение, длительное течение ВЗК, фистулизирующую перианальную формы БК, низкий уровень гемоглобина, высокое содержание СРБ и ФК. Наиболее высокий риск рецидива заболевания после отмены ингибиторов ФНО зафиксирован у пациентов, получавших возрастающие дозы ингибиторов ФНО, а также у лиц, принимавших эти препараты для предотвращения рецидива БК после проведенного оперативного вмешательства. Исследователи отметили, что повторное назначение ингибиторов ФНО больным, у которых возник рецидив заболевания после отмены этих препаратов, является эффективным и безопасным.

Старый добрый друг метотрексат
Давно известный цитостатический препарат группы антиметаболитов, оказывающий выраженное иммуносупрессивное действие даже в низких дозах, снова оказался в центре внимания медицинской общественности. Относительно недавно эксперты Кокрановского сотрудничества представили 2 метаанализа, в которых изучалась эффективность метотрексата в индукции ремиссии у больных с ВЗК.
В работе, выполненной  N. Chande и соавт. (2014), анализировались результаты 2 РКИ (n=101), в которых приняли участие пациенты с НЯК. В одном из рассмотренных РКИ эффективность метотрексата (12,5 мг/нед) сравнивалась с таковой плацебо (n=57), в другом – эффективность метотрексата (15 мг/нед) сопоставлялась с таковой 6-меркаптопурина (1,5 мг/кг/сут) и 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК; 3 г/сут). Эксперты Кокрановского сотрудничества не выявили значимых различий в частоте достижения клинической ремиссии у больных, получавших метотрексат или плацебо. Почти половина (47%) участников, принимавших метотрексат, достигли клинической ремиссии заболевания и смогли прекратить прием кортикостероидов, в группе плацебо этот показатель был таким же (49%; ОР 0,96; 95% ДИ 0,58-1,59; р>0,05). Сравнивая количество больных, достигших клинической ремиссии НЯК при помощи метотрексата и 6-меркаптопурина/5-АСК, исследователи не зафиксировали достоверных межкогортных различий. Эксперты подчеркнули, что только 58% больных, получавших метотрексат, смогли достичь клинической ремиссии и прекратить прием кортикостероидов, тогда как на фоне применения 6-меркаптопурина/5-АСК ремиссия заболевания была диагностирована у 79% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,43-1,29) и 25% (ОР 2,33; 95% ДИ 0,64-8,49) пациентов соответственно. Несмотря на хорошую переносимость метотрексата, РКИ не смогли доказать его преимущество перед плацебо или препаратами  сравнения в достижении ремиссии НЯК. Эксперты не знают, будет ли более эффективно применение высоких доз и парентеральное введение метотрексата, поэтому резюмировали: «В настоящее время нет убедительных данных доказательной медицины, обосновывающих применение метотрексата для индукции ремиссии НЯК».
Другой метаанализ, в котором оценивалась эффективность метотрексата в поддержании ремиссии у больных с БК (данные 5 РКИ; n=333), был представлен  V. Patel и соавт. (2014). Эксперты Кокрановского сотрудничества утверждают, что эффективность внутримышечного введения метотрексата превосходила таковую плацебо в поддержании ремиссии у пациентов с БК. Продление ремиссии заболевания до 40 нед было зарегистрировано у 65% участников, получавших инъекции метотрексата, тогда как в группе плацебо такая длительная ремиссия БК имела место только у 39% больных (ОР 1,67; 95% ДИ 1,05-2,67; n=67; NNT=4). Сопоставив продолжительность ремиссии у пациентов, принимавших пероральную форму метотрексата (12,5-15 мг/нед) или 6-меркаптопурин (1 мг/кг/сут),  V. Patel и соавт. не зафиксировали значимых различий в исследуемых показателях (данные 2 РКИ; n=50). Эффективное поддержание ремиссии отмечено у 77% больных, принимавших метотрексат перорально, и у 57% пациентов, получавших 6-меркаптопурин (ОР 1,36; 95% ДИ 0,92-2,00; р>0,05). «В этом метаанализе получены доказательства среднего качества об эффективности внутримышечного введения метотрексата в дозе >15 мг/нед в поддержании ремиссии у больных с БК», – констатировали эксперты. V. Patel и соавт. подчеркнули, что внутримышечные инъекции метотрексата являются безопасными, а небольшие дозы препарата (12,5-15,0 мг/нед) не следует использовать для поддержания ремиссии БК в связи с их низкой эффективностью.

Лечение и безопасность
В настоящее время проблема безопасности медикаментозного лечения волнует специалистов не меньше, чем эффективность терапии. Возможность развития неоплазий при применении ингибиторов ФНО и тиопуринов весьма беспокоит пациентов и настораживает врачей.  C.J. Williams и соавт. (2015) считают, что ингибиторы ФНО – абсолютно безопасные в этом отношении препараты. Выполнив метаанализ 22 РКИ (n=7054; 4566 больных с БК и 2488 пациентов с НЯК), ученые сравнили частоту развития опухолей у участников, получавших ингибиторы ФНО и плацебо. В когорте больных с ВЗК, принимавших ингибиторы ФНО (n=4135), было зафиксировано 16 случаев (0,39%) неопластических заболеваний, тогда как в когорте пациентов, рандомизированных для приема плацебо (n=2919), зарегистрировано 13 (0,45%) случаев рака. Ни один пациент, получавший ингибиторы ФНО, не заболел лимфомой, тогда как в группе плацебо это заболевание выявили у 3 (0,1%) участников. Рассчитав вероятный риск развития неоплазий у больных с ВЗК на фоне приема ингибиторов ФНО (ОР 0,77; 95% ДИ 0,37-1,59), исследователи утверждают: «Терапия ингибиторами ФНО не ассоциируется с увеличением риска возникновения опухолей у больных с ВЗК».
По мнению Т. Jess (2014), автора метаанализа 15 РКИ, терапия тиопуринами (азатиоприном, 6-меркаптопурином) не сопровождается увеличением риска развития колоректальных неоплазий (дисплазии и/или рака) у больных с ВЗК (ОР 0,87; 95% ДИ 0,71-1,06). Ученый приводит данные, подтверждающие, что прием тиопуринов оказывает протекторное действие в отношении дисплазии толстого кишечника (ОР 0,72; 95% ДИ 0,50-1,05), но, к сожалению, не предупреждает возникновение злокачественных опухолей (ОР 0,90; 95% ДИ 0,72-1,12).
В то же время прием тиопуринов небезопасен в отношении немеланоцитарного рака кожи. Авторы метаанализа 8 РКИ (n=60 351) утверждают, что вероятность развития немеланоцитарного рака кожи у пациентов с ВЗК повышена незначительно (суммарный скорректированный ОР 2,28; 95% ДИ 1,50-3,45).  J. Ariyaratnam и соавт. (2014) сомневаются в точности полученных результатов. Приняв во внимание высокий уровень гетерогенности между РКИ (I2=76%), ученые предположили, что допущенная систематическая ошибка могла привести к увеличению риска, и предлагают повторить анализ безопасности терапии тиопуринами при появлении результатов новых, хорошо спланированных РКИ.

Самый, самый эффективный
Желание назначить пациенту самый эффективный препарат иногда может поставить в тупик даже опытного врача. Горячие дискуссии вокруг предпочтительности применения того или иного лекарственного средства не утихают: одни специалисты считают необходимым использование ингибиторов ФНО, другие настаивают на назначении комбинированной терапии иммуносупрессантами и ингибиторами ФНО. G.S. Hazlewood и коллеги (2015), авторы метаанализа 39 РКИ, спешат примирить противоречащие стороны. Ученые установили, что инфликсимаб в комбинации с азатиоприном, а также адалимумаб и ведолизумаб превосходят плацебо в индукции ремиссии у больных с БК. Попарно сравнив эффективность различных препаратов в индукции ремиссии БК, исследователи определили наиболее эффективную пару –  комбинацию инфликсимаба с азатиоприном, эффективность которой превосходила цертолизумаб (ОР 3,1; 95% ДИ 1,4-7,7). В поддержании ремиссии заболевания все препараты, за исключением комбинации инфликсимаб + метотрексат, превосходили плацебо. Наиболее эффективными оказались адалимумаб (ОР 2,9; 95% ДИ 1,6-5,1), инфликсимаб (ОР 1,6; 95% ДИ 1,0-2,5) и инфликсимаб + азатиоприн (ОР 3,0; 95% ДИ 1,7-5,5), которые более качественно поддерживали ремиссию БК, чем азатиоприн + 6-меркаптопурин. Основываясь на результатах метаанализа, исследователи считают, что наиболее эффективными препаратами для индукции и поддержания ремиссии при БК являются адалимумаб и инфликсимаб + азатиоприн.
В то же время результаты метаанализа 11 РКИ, выполненного  J.L. Jones и соавт. (2015), несколько противоречат вышеприведенным данным. По мнению этой группы ученых, одновременное назначение иммуномодуляторов и ингибиторов ФНО не превосходит по эффективности монотерапию ингибитором ФНО в индукции 6-месячной ремиссии (ОР 1,02; 95% ДИ 0,80-1,31), достижении (ОР 1,08; 95% ДИ 0,79-1,48) и поддержании (ОР 1,53; 95% ДИ 0,67-3,49) клинического ответа, частичного (ОР 1,25% 95% ДИ 0,84-1,88) и полного закрытия фистулы (ОР 1,10; 95% ДИ 0,68-1,78) у больных с БК.

Знакомый незнакомец – гепарин
Эксперты Кокрановского сотрудничества считают целесообразным применение гепарина для индукции ремиссии у больных с НЯК (N. Chande et al., 2015). К этому выводу эксперты пришли в ходе метаанализа 5 РКИ (n=329). В 3 РКИ (n=270) сравнивалась эффективность низкомолекулярного гепарина (НМГ) с плацебо, в 1 исследовании (n=34) анализировалась целесообразность добавления НМГ к стандартной терапии, а в 1 РКИ (n=25) сопоставлялась эффективность нефракционированного гепарина (НФГ) с кортикостероидами. Изучая результаты этих работ, эксперты отметили, что в 2 последних исследованиях существовала высокая вероятность допущения систематических ошибок из-за выбранного дизайна (одностороннее слепое и открытое соответственно). Оказалось, что подкожное введение невысоких доз НМГ не превосходило плацебо ни в индукции клинической ремиссии, ни в достижении клинического, эндоскопического или гистологического улучшения. Использование высоких доз НМГ и изменение способа введения действующего вещества (пероральный прием таблеток с высвобождением активного компонента в толстом кишечнике) позволили достичь клинической ремиссии (ОР 1,39; 95% ДИ 1,09-1,77; р=0,008; очень низкое качество доказательств), клинического (ОР 1,28; 95% ДИ 1,06-1,55; р=0,01; очень низкое качество доказательств) и эндоскопического улучшения (ОР 1,21; 95% ДИ 1,00-1,47; р=0,05), но не эндоскопической ремиссии или гистологического улучшения по сравнению с плацебо. Терапия НМГ хорошо переносилась, но не оказывала значимого влияния на качество жизни пациентов. Назначение НФГ больным с тяжелым течением НЯК не обеспечивало положительного влияния ни на одну из анализируемых конечных точек и при этом ассоциировалось с более частым развитием ректальных кровотечений. На основании полученных данных эксперты Кокрановского сотрудничества предположили, что НМГ может быть эффективным препаратом для лечения активного НЯК, тогда как применение НФГ у таких больных нецелесообразно.

Эх, пробиотики…
После публикации практического руководства ВГО «Пробиотики и пребиотики» (2008), в котором эксперты международного уровня рекомендовали назначать больным с ВЗК препараты, содержащие пробиотические штаммы, представители практического здравоохранения стали активно использовать пробиотики в лечении ВЗК. Однако недавно опубликованный систематический обзор 40 РКИ утверждает, что данная рекомендация уже устарела, т. к. проведенный анализ последних данных доказательной медицины выявил незначительные преимущества пробиотиков над плацебо в достижении ремиссии при БК (Y.A. Ghouri, 2014). Назначение пробиотиков, пребиотиков и синбиотиков больным с НЯК не повлияло на вероятность индукции или поддержания ремиссии. Поэтому  Y.A. Ghouri и соавт. утверждают: «В настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать прием пробиотиков больным с БК или одобрить их применение у пациентов с НЯК для индукции и поддержания ремиссии».

Гельминтотерапия: необычно и эксцентрично
В последние годы появился ряд публикаций, описывающих преимущества нового экстравагантного метода лечения ВЗК – гельминтотерапии. Суть этого метода заключается в контролируемом заражении пациента, страдающего каким-либо аутоиммунным заболеванием, кишечными гельминтами. Для проведения гельминтотерапии используются не любые паразиты, а гельминты, которые не могут самостоятельно размножаться в организме человека, не переносят других паразитов, бактерий, вирусов, способные выжить внутри пациента, принимающего лекарства, а также легко элиминирующиеся при необходимости. Считается, что после заражения больного яйцами гельминтов последние не развиваются во взрослые формы и генерализации гельминтоза не наступает.
Эксперты Кокрановского сотрудничества заинтересовались этой необычной методикой лечения и тщательно проанализировали результаты 2 РКИ (n=90), в которых оценивалась эффективность гельминтотерапии у больных с ВЗК (S.K. Garg et al., 2014). В одном РКИ исследовались эффективность и безопасность лечения яйцами свиного власоглава (Trichuris suis) больных с НЯК (n=54), в другом анализировались безопасность и переносимость терапии этими же гельминтами пациентов с БК (n=36). В РКИ, в котором участвовали больные с НЯК, представителям основной группы рекомендовали принимать 2500 яиц T. suis в 0,8 мл слюны на протяжении 2 нед, тогда как пациенты контрольной группы получали только 0,8 мл слюны. Ремиссии заболевания достигли 10% участников, принимавших яйца гельминтов, и 4% больных контрольной группы (ОР 2,40; 95% ДИ 0,27-21,63). Пациенты, получавшие гельминтотерапию, чаще достигали клинической ремиссии заболевания, чем больные, вошедшие в контрольную группу (43 vs 17% соответственно; ОР 2,60; 95% ДИ 0,97-6,95). Средние значения индекса активности заболевания, рассчитанные по шкале UCDAI через 12 нед после завершения лечения, у участников основной группы были значительно ниже, чем у представителей контрольной группы (6,1±0,61 и 7,5±0,66 балла соответственно; средние различия -1,40; 95% ДИ от -1,75 до -1,05). Больные хорошо переносили гельминтотерапию: побочные явления развились только у 3% пациентов в отличие от 12% в группе плацебо (ОР 0,27; 95% ДИ 0,03-2,40). Ни одно из зафиксированных побочных действий не было связано с приемом экспериментального лечения. Анализ GRADE, оценивший общее качество полученных доказательств для первичных и вторичных исходов (клинической ремиссии и улучшения), выявил низкую степень значимости указанных результатов из-за значительных погрешностей.
Дизайн исследования, в котором приняли участие больные с БК, предусматривал назначение 500 (n=9), 2500 (n=9) или 7500 (n=9) яиц свиного власоглава, содержащих эмбрион, или плацебо (n=9). В этом испытании не было достигнуто ни клинического улучшения, ни клинической ремиссии заболевания. Побочные явления у участников, получавших T. suis, развивались несколько реже, чем у представителей контрольной группы (37 vs 44%; ОР 0,83; 95% ДИ 0,35-2,01). Только одно побочное явление (дисгевзия – извращение вкусовых ощущений) было связано с проведением экспериментального лечения; дисгевзия возникла у одного пациента контрольной и основной группы.
Эксперты Кокрановского сотрудничества считают, что в настоящее время недостаточно данных доказательной медицины, чтобы рекомендовать всем больным с ВЗК проведение гельминтотерапии.

Альтернативно и эффективно
Невзирая на эффективность стандартной терапии, не прекращаются поиски альтернативных методов лечения больных с ВЗК. Современные возможности дополнительной и альтернативной медицины в лечении ВЗК рассмотрели J. Langhorst и соавт. (2015). Проанализировав результаты поиска в крупнейших электронных базах данных, исследователи установили, что наиболее популярными средствами фитотерапии ВЗК являются алоэ вера, андрографис метельчатый, полынь горькая, босвеллия пильчатая, конопля, куркумин, первоцвет вечерний (масло), подорожник, силимарин, софора, лапчатка прямостоячая, пырей ползучий (сок), продукты питания, содержащие ячмень, (данные 26 РКИ и 3 контролированных исследования). Также в лечении ВЗК успешно используются яйца свиного власоглава (данные 1 РКИ), акупунктура (данные 2 РКИ), психосоматическая терапия (модификация образа жизни, гипнотерапия, релаксационные техники; данные 7 РКИ). Среди всего этого многообразия средств и методик J. Langhorst и соавт. перечислили наиболее эффективные. Для больных с НЯК ими оказались подорожник и куркумин, психосоматическая терапия, акупунктура; а для пациентов с БК – полынь горькая и акупунктура. «Альтернативная медицина может быть эффективной в лечении ВЗК, однако небольшое количество РКИ и высокий уровень гетерогенности между исследованиями не позволяют сделать однозначный вывод о целесообразности ее применения», – констатировали ученые.

Безвредное и действенное плацебо
Интересный факт выявили  A.C. Ford и соавт. (2014), изучив эффективность плацебо в лечении фистулизирующей формы БК. Проведя метаанализ 13 РКИ, исследователи установили, что полное закрытие фистулы имело место у 15,6% пациентов, получавших плацебо (n=579), частичное – у 18,3% (n=423) больных (95% ДИ 14,8-22,1). Выявленная зависимость оставалась правомерной, несмотря на высокий уровень гетерогенности между РКИ (I²=62,5%; р=0,001). Более подробно проанализировав данные отобранных РКИ, исследователи установили, что низкий уровень ответа на прием плацебо был характерен для тех РКИ, в которых длительность лечения была небольшой, а временные интервалы между оценкой эффективности терапии очень короткими. Выявив такую достаточно высокую эффективность плацебо, ученые считают необходимым проведение новых РКИ для установления факторов-предикторов хорошего клинического ответа на прием плацебо.

Причины неэффективности лечения
Проблема неэффективности стандартной терапии ВЗК волнует многих ученых. X.W. Wu и соавт. (2015) считают, что одним из возможных виновников безрезультатного применения кортикостероидов у больных с ВЗК является цитомегаловирус (CMV). Подтверждая сделанный вывод результатами метаанализа 11 РКИ (n=867), исследователи указывают на высокий уровень стероидорезистентности у CMV-положительных больных (70%) по сравнению с CMV-отрицательными пациентами (ОР 2,12; 95% ДИ 1,72-2,61; I²=57,6%). Ученые утверждают, что вероятность развития резистентности к кортикостероидам у CMV-положительных больных с ВЗК почти в 2 раза выше, чем у лиц, не имеющих антител к CMV (ОР 2,07; 95% ДИ 1,80-2,39; данные 10 РКИ).  X.W. Wu и соавт. предлагают уточнять наличие/отсутствие у пациента CMV-инфекции, чтобы заранее принять меры по предупреждению возникновения стероидорезистентности.
S.S. Thomas и соавт. (2015) предположили, что причина неэффективного применения ингибиторов ФНО состоит в появлении антител к лекарственным препаратам (АТЛП). Для подтверждения выдвинутой гипотезы они выполнили метаанализ 68 РКИ (n=14 651), в которых принимали участие пациенты, получавшие ингибиторы ФНО для лечения ревматоидного артрита, спондилоартрита и ВЗК. Проанализировав полученные данные, исследователи установили, что суммарная распространенность АТЛП среди всех пациентов составила 12,7% (95% ДИ 9,5-16,7). В когорте больных, принимавших инфликсимаб, распространенность АТЛП была максимальной – 25,3% (95% ДИ 19,5-32,3), тогда как у пациентов, получавших адалимумаб (14,1%; 95% ДИ 8,6-22,3), цертолизумаб (6,9%; 95% ДИ 3,4-13,5), голимумаб (3,8%; 95% ДИ 2,1-6,6), этанерцепт (1,2%; 95% ДИ 0,4-3,8) АТЛП выявлялись гораздо реже. Наличие АТЛП было ассоциировано с уменьшением вероятности достижения клинического ответа на 67%. Исследователи отметили, что сочетанный прием иммуносупрессантов (метотрексата, 6-меркаптопурина, азатиоприна) снижал риск формирования АТЛП у всех пациентов на 74%.
Получив такие неутешительные данные,  S.S. Thomas и соавт. предлагают повысить эффективность терапии ингибиторами ФНО посредством применения препаратов, редко вызывающих появление АТЛП (голимумаба, этарнецепта), или одновременного назначения иммуносупрессантов.

Приведенные данные демонстрируют многообразие диагностических и терапевтических подходов к лечению ВЗК. Стандартные и неординарные, обычные и экстравагантные – все они призваны помочь пациентам справиться с такими непростыми патологиями, как БК и НЯК.

Список литературы находится в редакции.
Подготовила Лада Матвеева