Висвітлення нових даних стосовно антиагрегантної терапії при ГКС: 1-й день, 1-й місяць, 1-й рік

Актуальними питаннями сучасної кардіології залишаються персоналізована антиагрегантна терапія у пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) після проведення черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), баланс ішемічного й геморагічного ризику в таких хворих, роль антитромботичної монотерапії тощо. Для обговорення зазначених питань за підтримки компанії «Санофі» 9 квітня 2021 року було проведено вебінар із залученням провідних експертів з різних куточків світу.

? Зниження ризику кровотечі у пацієнтів, яким проводять ЧКВ: клінічна необхідність?

Роксана Мехран, професорка клініки Маунт Сінай (Нью Йорк, США)

Ускладнення, що пов’язані з кровотечами після ЧКВ, асоційовані зі значними економічними витратами через тривале перебування у стаціонарі. Однак найважливішим є те, що вони також корелюють із короткочасною та довгостроковою захворюваністю і смертністю. Зокрема, кровотеча після виписки зі стаціонара є основним предиктором довгострокової смертності, що сягає 13% в осіб із кровотечою, тоді як у пацієнтів без кровотечі цей показник становить 1,9% (Genereus et al., 2015).

Водночас даного ризику можна уникнути за допомогою стратегії запобігання кровотеч. При цьому варто усвідомлювати, стосовно яких хворих слід виявляти найбільшу пересторогу та як саме застосовувати таку лікувальну тактику, особливо якщо пацієнтові проводять ЧКВ.

У дослід­жен­ні ADAPT-DES за пацієнтами після ЧКВ спостерігали протягом двох років та виявили, що ускладнені кровотечі після виписки зі стаціонара відбувалися у 6,6% випадків (Genereus et al., 2015).

У реєстрі PARIS клініки Маунт Сінай (Нью-Йорк, США) було зафіксовано, що 30% хворих після виписки потребували переривання подвійної антитромботичної терапії (ПАТТ) через сильну кровотечу (Mehran et al., 2013). Це, свого роду, «хибне коло»: лікар призначає анти­агрегантні схеми, у пацієнта починається кровотеча, для зупинки якої ПАТТ припиняють, після чого відбувається ішемічна подія, виникненню якої потрібно було запобігти. Отже, постає слушне запитання: чи можна попередити кровотечу, щоб не доводилося переривати чи змінювати терапію?

Існує компроміс між типами інфаркту міокарда (ІМ) та кровотеч. У рандомізованому дослід­жен­ні TRACER у 12944 пацієнтів із ГКС було оцінено типи кровотеч та зроблено спробу з’ясувати, коли саме баланс зміщується у несприятливий бік. Йшлося про серйозні кровотечі, коли ризик смерті після них є набагато вищим, ніж ІМ після ЧКВ (Valgimigli et al., 2017).

Дослідники виконали прогностичну оцінку ризику за шкалою PRECISE-DAPT для пацієнтів із низькою імовірністю кровотеч та високим тромботичним ризиком. Кількість балів за шкалою PRECISE-DAPT >25 (максимальна – ​100) вказує на високий ризик кровотечі (Costa et al., 2017). Було встановлено, що у хворих груп середнього та високого ризику кровотеч також спостерігалася значна ймовірність тромботичних ускладнень: 38% із високим ризиком кровотеч та великою кровотечею мали серйозні ішемічні події (Valgimigli et al., 2017).

Академічний дослідницький консорціум із високого ризику кровотеч (ARC-HBR) ухвалив консенсус, що стандартизує визначення високого ризику кровотеч у пацієнтів, які зазнають ЧКВ, з метою інтерпретації даних клінічних випробувань стентів та лікарської тактики, а також для його застосування у повсякденній практиці. Відповідно до консенсусу, високий ризик кровотечі визначається як ризик кровотечі 3‑5-го типу згідно з Академічним дослідницьким консорціумом із кровотеч (BARC) ≥4% протягом року після ЧКВ або внутрішньочерепного крововиливу ≥1% (Urban et al., 2019).

Пацієнти вважаються такими, що мають високий ризик кровотеч, якщо вони відповідають щонайменше одному основному критерію, як-то:

• очікувана довгострокова антикоагуляція після ЧКВ;
• тяжка або термінальна стадія хронічної хвороби нирок (ХХН);
• анемія;
• спонтанна кровотеча, що потребує госпіталізації або переливання за попередні шість місяців;
• помірна або тяжка тромбоцитопенія.

Також пацієнти вважаються такими, що мають високий ризик кровотеч, якщо вони відповідають принаймні двом другорядним критеріям, серед яких:

• захворювання печінки;
• онкопатологія;
• приймання пероральних антикоагулянтів;
• заплановане оперативне втручання.

При цьому відомо, що хворі, які відповідають крите­ріям високого ризику кровотеч (близько 45%) і мають ризик кровотечі протягом одного року до 9%, характеризуються вищою захворюваністю та смертністю, зокрема більшою поширеністю ІМ (Сао et al., 2020).

Отже, після проведення ЧКВ потрібно застосовувати ПАТТ, оскільки вона дійсно запобігає розвитку ішемічних явищ, та пам’ятати про ризик кровотечі. Своєю чергою у пацієнтів із високою імовірністю кровотечі можна розглянути наступні можливості адаптації антитромботичної терапії (Capodanno et al., 2020):

• скорочення тривалості ПАТТ;
• деескалацію ПАТТ від потужного до слабшого агента;
• відмову від ацетилсаліцилової кислоти (АСК) на користь монотерапії інгібіторами P2Y₁₂.

? День 1-й – ​антиагрегантна потужність: більше не завжди краще?

Чо-Кай Ву, професор кафедри внутрішньої медицини клініки Тайванського університету (Тайбей, Тайвань)

Протягом перших 30 днів після ГКС інтенсивна антитромботична терапія зазвичай має переваги над підвищеним ризиком кровотечі. Проте в останніх клінічних настановах, як і раніше, рекомендовано враховувати ймовірність кровотеч і тромбозів у конкретних груп пацієнтів. При супутній фібриляції передсердь (ФП) препаратами вибору для ПАТТ залишаються клопідогрель з АСК (Rodriguez, Harrington, 2021).

Існує декілька основних та другорядних критеріїв високого ризику кровотечі. При виборі ПАТТ з обережніс­тю слід підходити до пацієнтів із внутрішньочерепним крововиливом в анамнезі, а також багатьма супутніми захворюваннями (Urban et al., 2019)

У дослід­жен­ні TRITON-ТIMI 38, в якому застосовували прасугрел, та PLATO, де пацієнти приймали тікагрелор, було продемонстровано перевагу нових антиагрегантів порівняно з клопідогрелем щодо зниження серйозних несприятливих серцево-судинних (СС) подій (Wiviott et al., 2007). Але використання тікагрелору чи прасугрелу, як і раніше, не показало загальної клінічної користі у підгрупі літніх хворих, особливо віком >75 років, через високу частоту кровотеч. Зокрема, у випробуванні PLATO кількість кровотеч через приймання тікагрелору була більшою порівняно із клопідогрелем (Wallentin et al., 2009).

Своєю чергою у нещодавньому рандомізованому контрольованому дослід­жен­ні за участю 1009 осіб після 70 років із ГКС без елевації сегмента ST група пацієнтів (n=500) отримувала клопідогрель у дозі 75 мг, тоді як інша (n=502) – 90 мг тікагелору або 10 мг прасугрелу. Період спостереження становив один рік, первинною кінцевою точкою був результат кровотечі та чистої клінічної користі. У пацієнтів обох груп спостерігалися низький рівень гемоглобіну й порушення функції нирок. Понад 80% від загальної кількості учасників отримували при виписці ПАТТ та приймали інгібітори протонної помпи.

Було встановлено, що пацієнти на терапії клопідогрелем мали на 30% нижчий ризик первинної кровотечі, а також демонстрували тенденцію до кращих результатів щодо загальної клінічної користі порівняно із групою тікагрелору/прасугрелу. При цьому частота тромботичних подій в обох групах була зіставною. У літніх хворих зас­тосування клопідогрелю з АСК не призводило до збільшення тромботичних подій, але зменшувало кількість кровотеч. Дослідники дійшли висновку, що клопідогрель (Gimbel et al., 2020):

• є сприятливою альтернативою тікагрелору в осіб похилого віку із ГКС без підйому сегменту ST;
• пов’язаний із меншою кількістю кровотеч порівняно з новими інгібіторами Р2Y₁₂.

Щодо вибору ПАТТ у пацієнтів із ФП, відповідно до останніх рекомендацій для осіб із вже наявною ФП слід скоротити тривалість потрійної терапії (не більш як один місяць), тоді як подвійної – ​з одного року до шес­ти місяців (Guedeney, Collet, 2020).

При цьому зазначається, що серед інгібіторів Р2Y₁₂ клопідогрель є варіантом вибору, оскільки у таких пацієнтів наявний підвищений ризик кровотеч. До того ж у більшості досліджень за участю осіб із ФП та ішемічною хворобою серця клопідогрель використовували як препарат вибору. Таким чином, за відсутності нових доказів потрібно призначати клопідогрель хворим на ФП у перший день після ЧКВ (Angelillo et al., 2021).

Також вельми актуальним є питання щодо ПАТТ у пацієнтів, які перенесли інсульт. Встановлено, що якщо в анамнезі у пацієнтів із ГКС наявний інсульт або транзиторна ішеміча атака (ТІА), застосування прасугрелу може призводити до 50% збільшення смертності від будь-яких причин (Wivott et al., 2007). Таким чином, в осіб, які перенесли інсульт або ТІА, слід з обережністю призначати потужні інгібітори Р2Y₁₂, тоді як у певних випадках клопідогрель є більш безпечним та кращим варіантом.

Як відомо, населення Східної Азії більшою мірою схильне до розвитку кровотеч порівняно з європейською популяцією (Levin et al., 2014). У дослід­жен­ні PHILO (n=800) було показано, що у пацієнтів на тікагрелорі ІМ розвивався приблизно на 50% частіше порівняно з представниками східно-азійської популяції, що приймали клопідогрель. При цьому хворі групи тікагрелору мали вищий ризик великих та малих кровотеч (у 1,7 раза) (Goto et al., 2015).

В іншому рандомізованому дослід­жен­ні тікагрелор призводив до вдвічі більшої імовірності великих кровотеч порівняно із клопідогрелем у хворих на ГКС з 1-го дня після ЧКВ. При цьому загальна частота серйозних несприятливих СС-подій також мала тенденцію до зростання у групі тікагрелору. Було зроблено висновок, що у корейських пацієнтів із ГКС, які перенесли ЧКВ, застосування тікагрелору супроводжувалося значно вищим ризиком клінічних кровотеч (Park et al., 2019).

Унаслідок проведених досліджень висновки експертного консенсусу щодо лікування ГКС у мешканців Східної Азії полягають, зокрема, в тому, що клопідогрель у поєднанні з АСК є доцільним вибором ПАТТ в осіб із ГКС чи після ЧКВ. При використанні потужних інгібіторів Р2Y₁₂ у стандартному дозуванні необхідно враховувати підвищений ризик кровотеч у даній популяції (Huo et al., 2019).

Таким чином, у пацієнтів похилого віку (особливо >70 років) потужна ПАТТ може призвести до вищої частоти кровотеч без певної клінічної користі.

? Місяць 1-й – ​антитромботичний режим: проактивна або реактивна деескалація?

Дірк Сіббінг, професор відділення кардіології клініки Мюнхенського університету імені Людвига – ​Максиміліана (Мюнхен, Німеччина)

Збалансувати антитромботичну терапію після ЧКВ досить непросто через цілу низку зовнішніх та внутрішніх факторів, які впливають на ймовірність розвитку тромботичних ускладнень і кровотеч. Отже, вкрай важливо врівноважити ризик ішемії та кровотечі шляхом вибору лікарських засобів, їх дозування та тривалості терапії. В останніх рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC) запропоновано стратегію, що дозволяє індивідуально підбирати та коригувати терапію, зок­рема у ранньому періоді після ЧКВ шляхом деескалації ПАТТ (Collet et al., 2020).

Деескалація – ​це перехід від потужного антиагрегантного препарату, зокрема прасугрелу чи тікагрелору, на клопідогрель для зниження ступеня інгібування Р2Y₁₂, що рекомендовано міжнародним експертним консенсусом із переключення анти­тромботичної терапії (Angiolillo et al., 2017). Як відомо, ще в дослід­жен­ні ІІІ фази TRITON-ТIMI 38 було продемонстровано кращу ефективність прасугрелу порівняно із клопідогрелем після ЧКВ. Натомість висока ефективність завжди має свою ціну, – ​у даному випадку йдеться про кровотечу. Особливо гостро це питання постає у хронічну фазу, тобто протягом підтримувальної терапії (Wiviott et al., 2007; Antman et al., 2008). Таким чином, якщо минуло декілька діб або навіть тижнів, і тромботична користь від застосування препарату була найбільш помітною, настає час для кожного пацієнта після ЧКВ ретельніше ставитися до ризику кровотечі.
У дослід­жен­ні PLATO не проводили спеціального аналізу осіб після ЧКВ, натомість є дані оцінки первинної когорти пацієнтів із підвищенням сегмента ST, на підставі яких можна констатувати переваги щодо зниження ризику тромбозу стенту при застосуванні в ранньому періоді тікагрелору порівняно із клопідогрелем. Щодо прасугрелу, то проблема кровотечі актуалізується під час тривалого лікування (Becker et al., 2011; Velders et al., 2016).

У реальній клінічній практиці при спробі збалансувати ризик тромбозу та кровотечі та до того ж враховувати соціоекономічні аспекти терапії, часто має місце такий феномен: у значної частки пацієнтів (15‑28%) відбувається деескалація із прасугрелу/тікагрелору на клопідогрель (Zettler et al., 2017). Отже, деескалація має важливе значення та широко використовується у щоденній клінічній практиці.

У дослід­жен­ні PRAGUE‑18 порівнювали прасугрел та тікагрелор у пацієнтів, що перенесли первинне ЧКВ, при цьому економічні аспекти відігравали не останню роль. Понад 50% хворих були переведені на клопідогрель, незважаючи на те що вони брали участь у рандомізованому контрольованому випробуванні, й таким чином дизайн було порушено (Motovska et al., 2018).

На додаток, кровотечі були комбінованою точкою багатоцентрового дослід­жен­ня TOPIC, присвяченого одноманітній та некерованій деескалації ПАТТ після ГКС (Cuisset et al., 2017). Науковці виявили, що у «переключеній» (деескалованій) когорті хворих спостерігався значно нижчий ризик побічних ефектів (13%) порівняно з «непереключеною» (26%), при цьому відносне зниження ризику кровотеч було на 70% нижчим.

Відповідно до реєстру SCOPE (n=1363), деескалація супроводжується збільшенням імовірності серйозних СС-подій та ІМ (De Luca et al., 2017). Зазначені обсерваційні дані вказують на те, що не можна проводити де­ескалацію тоді, коли заманеться, а слід приймати клінічно виважені рішення.

У випробуванні POLYTECH-ACS (n=2354) було показано, що зменшення дози прасугрелу з 10 до 5 мг протягом 30 днів після ЧКВ не впливало на ефективність препарату. При цьому частота кровотеч знижувалася із 5,9% (у групі 10 мг прасугрелу) до 2,9% (у групі деескалації дози до 5 мг) (Kim et al., 2020).

Таким чином, результати досліджень демонструють, що нижчі рівні інгібування тромбоцитів при розумному застосуванні можуть бути корисними для пацієнтів.

У багатоцентровому дослід­жен­ні TROPICAL-ACS (n=2610) вивчали ранню деескалацію із прасугрелу на клопідогрель через два тижні після виписки з лікарні на основі даних тестування функції тромбоцитів. Пацієнти контрольної групи застосовували прасугрел. Було показано неменшу ефективність у групі керованої де­ескалації («переключення» із прасугрелу на клопідогрель) порівняно з контрольною. Кількість випадків кровотеч за класифікацією BARS зменшилася з 10,5% (у контрольній групі) до 8,7% (у групі керованої деескалації), хоча й не досягла статистичної значущості. При цьому профілактика ішемічних подій була не менш ефективною: 3,2 і 2,5% у групах керованої деескалації та стандартної терапії відповідно (Sibbing et al., 2017).

Результати досліджень було відображено у рекомендаціях ESC (2020). Так, для пацієнтів із ГКС без підйому сегмента ST некерована деескалація ПАТТ так само, як у документі 2018 р., має клас ІІb, але отримала рівень доказовості А, при цьому наголошується на важливості індивідуального підходу.

Отже, стосовно проведення деескалації ПАТТ існують два клінічні підходи (Claassens, Sibbing, 2020):

• проактивний, тобто застосування до розвитку будь-якої несприятливої події;
• реактивний, що передбачає зміну лікування після виникнення будь-яких побічних ефектів (наприклад, кровотеч чи несприятливих реакцій препаратів).

Таким чином, деескалація ПАТТ – ​це звичайна практика після ГКС/ЧКВ, яку можна використовувати як превентивно, так і реактивно. «Тригерами» деескалації є кровотеча, недотримання режиму лікування, побічні ефекти препарату та соціально-економічні аспекти. Деескалація ПАТТ, незалежно від того, керована вона чи ні, розглядається як додаткова схема терапії, особливо в пацієнтів із ГКС, для яких ПАТТ потужними антиагрегантами вважається невідповідною.

? Рік 1-й – ​антитромбоцитарна монотерапія: чи слід відмовитися від АСК?

Давід Каподанно, професор кардіологічного відділення поліклініки Катанійського університету (Катанія, Італія)

У дослід­жен­нях антитромботичної терапії при всіх видах атеросклерозу АСК від початку вважали своє­рідним наріжним каменем. Деякі науковці намагалися посунути АСК із позицій еталону, але їх спіткала невдача. Натомість у нещодавніх випробуваннях, починаючи з WOEST, з’явилася нова тенденція, а саме відмова від АСК в «антитромботичному коктейлі» (так звані дослі­д­жен­ня «aspirin-free») (Сapodanno, Angiolillo, 2018).

Припинення застосування саме АСК, а не інгібіторів Р2Y₁₂ у складі ПАТТ, по-перше, пов’язане зі зменшенням імовірності кровотеч, оскільки приймання АСК асоційоване з підвищеним ризиком внутрішньочерепної та екстракраніальної кровотеч (зокрема, шлунково-­кишкових). По-друге, сьогодні існують препарати, які можуть забезпечувати достатнє інгібування тромбоцитів (прасугрел, тікагрелор, клопідогрель), підвищуючи ефективність монотерапії порівняно із ПАТТ, а також знижувати ризик СС-подій. Іншими словами, переваги АСК були встановлені в епоху, коли багато сучасних стратегій вторинної профілактики не були широко доступними.

Щодо клінічних доказів «безаспіринового» сценарію, першим було дослід­жен­ня GLOBAL LEADRS, до якого увійшло близько 16 тис. пацієнтів після ЧКВ. Експериментальна група приймала тікагрелор + АСК протягом одного місяця, після чого відбувалася заміна на монотерапію тікагрелором протягом 23 місяців, тоді як у контрольній групі застосовували звичайну ПАТТ один рік із подальшою монотерапією АСК. Смертність від усіх причин або новий ІМ із зубцем Q через два роки (первинна кінцева точка) на тлі експериментальної терапії становила 3,81%, у контрольній групі – ​4,37% (Vranckх et al., 2018). Частота кровотеч ВARC 3-го або 5-го типу, які були вторинною кінцевою точкою, була 2,04% в експериментальній групі та 2,12% – ​контролю. Отже, це було формальне дослід­жен­ня, яке не продемонструвало переваг монотерапії тікагрелором порівняно з контрольною групою.

Своєю чергою у випробування GLASSY, результати якого є загальновизнаними, було залучено 8 тис. пацієн­тів із GLOBAL LEADRS. В експериментальній групі (n=3794) відсоток смерті від усіх причин, ІМ, інсульту або повторної реваскуляризації міокарда через два роки (первинна кінцева точка) становив 7,14%, тоді як у контрольній (n=3791) – ​8,41%. Кількість кровотеч був однаковою в обох групах – ​2,48% (Franzone et al., 2019).

Ефективність монотерапії тікагрелором порівняно з комбінацією тікагрелору й АСК вивчали у подвійному сліпому дослід­жен­ні TWILIGHT у пацієнтів із високим ризиком (n=7119), які були рандомізовані на дві групи через три місяці після ЧКВ. У групі тікагрелор + плацебо (n=3555) частота кровотеч через 2, 3, 5 або 12 місяців становила 4%, тоді як у групі тікагрелор + АСК (n=3564) – ​7,1%. Рівень смертності від усіх причин, ІМ, інсульту був однаковим в обох групах – ​3,9%; р<0,001 (Mehran et al., 2019).

Ефективність монотерапії клопідогрелем було продемонстровано у дослід­жен­ні STOPDAРT‑2 за участю 3045 пацієнтів після ЧКВ. Хворих було розподілено на дві групи (Watanabe et al., 2019):

• експериментальна стратегія передбачала один місяць ПАТТ із подальшою монотерапією клопідогрелем (n=1523);
• пацієнти контрольної групи (n=1522) протягом 12 місяців отримували комбінацію клопідогрелю з АСК.

Первинною кінцевою точкою була смерть від серцево-­судинних захворювань, ІМ, інсульт, тромбоз стенту, велика або незначна кровотеча. Частота розширеної кінцевої точки (СС-подій) в експериментальній та контрольній групах становила 2,4 і 3,7% відповідно, тоді як кровотеч – ​0,4 та 1,5% відповідно (р˂0,001), що свідчить на користь ефективності монотерапії клопідогрелем.

Результати клінічних випробувань було оцінено у мета­аналізі, який також підтвердив ефективність стратегії монотерапії (O’Donoghue et al., 2020). Вона дозволяє знизити ризик кровотеч на 40%, при цьому ймовірність ішемічних подій не збільшується. Варто зауважити, що докази на користь лікування без АСК протягом одного року після ЧКВ накопичуються паралельно із даними фармакодинамічних досліджень, які засвідчили невеликий ефект АСК порівняно з інгібіторами Р2Y₁₂ (Armstrong et al., 2011; Baber et al., 2020; Hennigan et al., 2020).

Відповідно до настанови ESC для пацієнтів із ГКС без елевації сегмента ST, стратегія монотерапії без АСК з відміною приймання від 3 до 6 місяців, яку особливо рекомендовано для осіб із низьким ризиком кровотеч та ішемічних подій, отримала клас ІІа та рівень доказовості А (Collet et al., 2020). Слід пам’ятати, що зазначена стратегія не повинна замінити собою традиційну терапію у пацієнтів групи високого ризику, тому дуже важливо оцінювати баланс між ризиком кровотечі та ішемії.

Висновки й основні тези

Філіп Габріель Стег, професор, заві­дувач відділу кардіології лікарні Біша Паризького університету (Париж, Франція)

1. Кровотеча залишається поширеним явищем, що асоційоване зі збільшенням захворюваності та смертності після ЧКВ.
2. Перед ЧКВ слід провести оцінку ризику за консенсусом ARC-HBR.
3. Індивідуалізація антитромботичної терапії потребує ретельної виваженої оцінки балансу між ризиком ішемії та кровотечі.
4. Нові стратегії лікування, зокрема антиагрегантна терапія до одного або більш ніж одного року, є перспективними та потребують подальшої оцінки.

Запис вебінару можна переглянути тут: https://docsfera.com.ua/events/vysvitlennya-novykh-danykh-stosovno-antyagregantnoyi-terapiyi-pry-gks-1-y-den-1-y-misyats-1-y-rik/

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (75) 2021 р.