Порівняння ефективності антиагрегантних стратегій у пацієнтів з ішемічною хворобою серця протягом 12 місяців лікування та після нього

Серцево-судинні захворювання, зокрема ішемічна хвороба серця (ІХС), залишаються провідною причиною смерті у світі. З огляду на провідну роль атеротромбозу в патогенезі ІХС, важливу роль як у лікуванні, так і в профілактиці різних її форм відіграє антиагрегантна терапія (АГТ). Пропонуємо до вашої уваги огляд публікації E.P. Navarese et al. «Within and beyond 12-month efficacy and safety of antithrombotic strategies in patients with established coronary artery disease: two companion network meta-analyses of the 2022 joint clinical consensus statement of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), European Association for Acute CardioVascular Care (ACVC), and European Association of Preventive Cardiology (EAPC)» видання Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother (2023 Apr 10; 9 (3): 271‑290). Автори ставили за мету на основі даних двох мережевих метааналізів оцінити ефективність доступних методів антиагрегантної терапії, застосовуваних протягом або через 12 місяців після коронарної реваскуляризації та/або гострого коронарного синдрому.

Відомо, що АГТ є наріжним каменем ­вторинної й тре­тинної профілактики в пацієнтів з ІХС (Valgimigli, 2018; Neumann, 2019). ­Загальноприйняті ­рекомендації щодо пероральної АГТ у ранньому (протягом 1-го року) і пізньому (після 1-го року) ­періоді після серцево-­судинної (СС) події вирізняються (Valgi­migli, 2018; Neumann, 2019; Collet, 2021).

Ця відмінність переважно пов’язана з підвищеним ризиком повторних ішемічних подій у ­ранньому ­періоді, що спонукає до посилення АГТ протягом ­цього часу (Costa et al., 2015).

Довготривала монотерапія аспірином є найчастіше використовуваною схемою лікування в такій ­клінічній ситуації. У поточних рекомендаціях Європейського това­риства кардіологів (ESC, 2020) щодо лікування гострого коронарного синдрому (ГКС) у пацієнтів без стійкого підйому сегмента ST зазначається, що підвищення інтенсивності лікування завдяки додаванню антиагрегантного препарату, як-от інгібітора P2Y12 або ривароксабану, може бути розглянуте замість моно­терапії аспірином протягом періоду часу до 12‑36 міся­ців (залежно від того, помірний чи високий ­ризик ішемії) за умови, що ризик кровотечі не є високим (Collet et al., 2021). Через брак прямих порівняльних досліджень стратегій АГТ подальших вказівок щодо вибору стратегії для окремих пацієнтів не надається.

Щоб отримати дані щодо стратегій АГТ для вторинної або третинної профілактики в пацієнтів із підтвердженою ІХС упродовж 12 міс. лікування та після ­нього і надати інформацію для спільного консенсусного документа від Європейської асоціації черезшкірних серцево-­судинних втручань (EAPCI), Європейської асоціації гострих серцево-судинних захворювань (ACVC) і Євро­пейської асоціації превентивної кардіо­логії (EAPC), E.P. Navarese et al. (2023) провели два окремі мережеі метааналізи з використанням даних із провідних наукових ресурсів. Аналіз охоплював дані понад 12 тис. статей у кожній із часових груп із загальною кількістю >300 тис. пацієнтів.

Смертність від усіх причин і СС-подій

Як було зазначено, смертність від усіх причин протягом 12 міс. лікування була нижчою за монотерапії тикагрелором у дозі 90 мг, подвійної терапії аспірином і тикагрелором у дозі 90 мг, а також у разі застосування комбінації ривароксабану, аспірину і клопідогрелю.

Використання тикагрелору в дозі 90 мг і потрійної терапії ривароксабан / аспірин / клопідогрель визнане як дві найкращі стратегії для зниження смертності від СС-подій і від усіх причин. Після 12 міс. лікування ­серед зазначених стратегій не виявлено жодної, яка мала б суттєвий вплив на ­рівень смертності.

Інфаркт міокарда (ІМ)

Кілька комбінованих стратегій, що передбачали застосування антиагрегантів та антикоагулянтів, сприяли значному зниженню ризику ІМ упродовж 12 міс. ліку­вання. Серед них поєднання аспірину і прасугрелю, порівняно з тикагрелором у дозі 90 мг, застосування комбінації ривароксабан / аспірин / клопідогрель, подвійної терапії аспірин / тикагрелор 90 мг або аспірин / клопідогрель визнані найефективнішими. Наступною за ефективністю визнано монотерапію тикагрелором у дозі 90 мг.

Через 12 місяців терапії всі досліджувані стратегії сприяли значному зниженню частоти ІМ ­порівняно з плацебо, за винятком застосування антагоніста вітаміну К (АВК) та монотерапії ривароксабаном у дозі 5 мг. Ефекти лікування відрізнялися залежно від варіантів терапії та були найвищими за подвійної терапії аспірином із клопідогрелем та монотерапії ­тикагрелором, і найнижчим за монотерапії аспірином.

Під час порівняння різних стратегій лікування з моно­терапією аспірином значне зниження ризику ІМ встановлено за комбінації аспірину з клопідогрелем та моно­терапії інгібітором рецепторів P2Y12, яке було більш виразним у разі застосування тикагрелору проти клопідо­грелю. Жодних істотних відмінностей щодо змен­шення ризику ІМ при застосуванні інших схем лікування не спостерігали. Монотерапія тикагрелором у дозі 90 мг мала найвищий рейтинг щодо запобігання ІМ, наступними за ефективністю визначено комбінації аспірин / клопідогрель та аспірин / тикагрелор.

Інсульт

Не виявлено жодної схеми АГТ, яка б знижувала ризик інсульту порівняно з монотерапією аспірином або подвійною терапією аспірином і клопідогрелем протягом 12 міс. лікування.

Зокрема, після 12 міс. подвійної терапії аспірином і тикагрелором у дозі 60 мг, комбінації аспірин і анта­гоніст вітаміну К або аспірин і ривароксабан у дозі 2,5 мг, монотерапія інгібітором рецепторів P2Y12 чи антагоністом вітаміну К доведено знижує ризик інсульту. Ефекти відрізнялися залежно від варіантів лікування та були найвищими за монотерапії АВК або в разі застосування комбінації аспірину з ривароксабаном у дозі 2,5 мг. Найнижчий результат виявлено за монотерапії аспірином.

Під час порівняння з монотерапією аспірином найнижчий ризик інсульту спостерігали за монотерапії АВК та в разі застосування комбінацій аспірин / ривароксабан 2,5 мг або аспірин / АВК. Саме подвійна терапія аспірином і ривароксабаном у дозі 2,5 мг була визнана най­ефективнішим варіантом лікування, одразу за яким іде монотерапія АВК.

Кінцеві точки кровотечі

Автор дослід­жен­ня встановили, що ризик кровотечі прогресивно зростає від однокомпонентної і подвійної до потрійної АГТ.

Упродовж 12 міс. лікування ризик кровотечі був більш ніж утричі вищий за потрійної терапії апіксабан / аспірин / клопідогрель або ривароксабан / аспірин / клопідо­грель порівняно з монотерапією аспірином та більш ніж удвічі вищий у разі застосування комбінації риварокса­бану з тикагрелором або клопідогрелем. Приблизно ­вдвічі вищий ризик кровотечі при застосуванні комбінацій аспірину з прасугрелем, тикагрелолом або АВК порівняно з монотерапією аспірином, а щодо монотерапії клопідогрелем або тикагрелолом та комбінації аспірин / клопідогрель, то результати були аналогічні.

Монотерапія клопідогрелем або аспірином та 6-місячне застосування комбінації аспірин / клопідогрель були пов’язані зі значним зменшенням серйозних кровотеч порівняно з 12-місячною терапією комбінацією аспірин / клопідогрель. Поєднання апіксабану / аспірину / клопідогрелю, ривароксабану / аспірину / клопідогрелю, аспірину / прасугрелю або аспірину / тикагрелору протягом 12 місяців призвели до значного підвищення ­ризику великої кровотечі.

Після 12 міс. монотерапія аспірином або інгібіторами рецепторів P2Y12, клопідогрелем чи тикагрелором були єдиними варіантами лікування, які супроводжувалися статистично значущим підвищенням ризику крово­течі порівняно з плацебо. Ризик кровотечі був найвищим у разі застосування АВК.

Порівняно з монотерапією аспірином ризики сильної кровотечі були вищими за всіх варіантів ­лікування, проте не відрізнялись у разі монотерапії плацебо або інгібітором рецепторів P2Y12 (чисельно нижчий за моно­терапії клопідогрелем і вищий при застосуванні тикагрелору).

Як зазначають автори дослід­жен­ня, ймовірно, це ­перше порівняння всіх доступних варіантів ліку­вання для вторинної й третинної профілактики в пацієнтів з ІХС, у якому особливу увагу приділяли ефектам лікування протягом 12 міс. лікування і після нього. На відміну від попередніх робіт, клінічне дослід­жен­ня E.P. Navarese et al. із двома чіткими часовими межами (тобто впродовж / після 12 міс.) унікальне ще й тим, що у ньому не лише розглядали тривалість, а й ­оцінювали всі доступні варіанти лікування.

Сучасна практика АГТ переходить від виключно профілактики ішемії до оцінювання чистої клінічної користі, зокрема ризику кровотечі, що безпосередньо пов’язане зі збільшенням рівня смертності (Valgimigli et al., 2017). Тобто рівень смертності є найбільш надійним показ­ником у визначенні балансу між перевагами й ризи­ками під час розгляду методів АГТ.

Монотерапія тикагрелором у дозі 90 мг або комбінація ривароксабану, аспірину і клопідогрелю були визнані найкращими стратегіями зниження рівня смертності, однак відмічено значний ризик крово­течі у разі застосування потрійної терапії ривароксабаном / аспірином / клопідогрелем, що пояснює, чому цю стратегію рідко застосовують на практиці. Результати метаана­лізу свідчать про те, що монотерапія тикагрелором у дозі 90 мг покращує показники смертності від будь-яких причин без збільшення ризику ­кровотечі порівняно з аспірином і клопідогрелем. Поєднання ­тикагрелору в дозі 90 мг з аспірином не поліпшує захист від смертельних або нелетальних ішемічних подій, як зазначалося в попередніх метааналізах, і супроводжувалося більшим ризиком кровотечі порівняно з моно­терапією тикагрелором у дозі 90 мг (Valgimigli, 2021).

Монотерапія клопідогрелем є привабливою терапев­тичною стратегію, особливо у пацієнтів із високим ризи­ком кровотечі, тоді як аспірин і прасугрель можуть бути обрані пацієнтам, у яких ризик кровотечі низький і пере­важає ризик ІМ.

Пацієнти з ІХС протягом тривалого часу ­залишаються в групі ризику повторних СС і цереброваскулярних подій, що спонукало схвалити термін «хронічний коронарний синдром» на противагу «стабільній ІХС», щоб акцентувати на динамічному характері захворювання та постійному ризику повторних подій (Knuuti et al., 2020). Тоді як аспірин сприймається як стандартний анти­агрегантний засіб для довгострокового лікування, результати метааналізу E.P. Navarese et al. підтверджують думку про те, що ця стратегія забезпечує найнижчий захист від ІМ та інсульту порівняно з альтернативними методами лікування (Gargiulo, 2016; Capodanno, 2018). ­Проте слід зауважити, що ризик кровотечі за альтернативних стратегій лікування також, як правило, вищий, ніж у разі монотерапії аспірином. Застосування моно­терапії аспі­рином як рутинної процедури після 12-місяч­ної АГТ у пацієнтів з ІХС не є виправданим з огляду на ризик СС-подій та цереброваскулярної ішемії, а також ризик кровотечі.

Висновки

Отже, результати проведеного дослід­жен­ня підтверджують попередні дані щодо всіх перевірених альтернативних антиагрегантних стратегій, за винятком монотерапії інгібітором рецепторів P2Y12. На вибір конкретного типу інгібітора рецепторів P2Y12 для моно­терапії, на думку авторів дослід­жен­ня, матиме вплив саме індивідуальний профіль ризику кровотечі та необхідність захисту від повторного ІМ (тобто наявність у пацієнта в анамнезі ІМ).

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (87) 2023 р.