Деменція: виклики, тенденції та стратегії у світі, що змінюється

За матеріалами Науково-практичної конференції 
«Вlack Sea Neurology Platform» (11‑13 травня 2023 р.)

Стаття у форматі PDF

Деменція – ​важке захворювання, що становить значну загрозу для громадського здоров’я та соціально-економічного розвитку багатьох країн. За даними 2020 р., кількість хворих на деменцію в усьому світі становила 55 млн і ця цифра, на жаль, швидко зростає. Прогнози на найближчі десятиліття залишаються тривожними, згідно з ними 2030 р. кількість цих хворих збільшиться до 82 млн, а до 2050 р. може сягнути 152 млн. Варто додати, що дві третини хворих на деменцію проживають у країнах із нерозвинутою економікою (WHO, 2020). Пропонуємо до вашої уваги огляд доповідей, що прозвучали в межах Науково-практичної конференції з міжнародною участю «Black Sea Neurology Platform», які присвячені аналізу поширеності деменції, її впливу на суспільство та стратегіям боротьби із цією хворобою.

Доповідь завідувача кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії Ужгородського національного університету, д.мед.н., професора Михайла Михайловича Ороса мала назву «Пам’ятає, не пам’ятає… Чому і що робити?».

Лобово-скронева деменція (ЛСД) – ​захворювання, що вражає темпо­ральну та фронтальну частини мозку, для якого характерні атрофічні зміни, особливо в передстаречому віці. Після хвороби Альцгеймера (ХА) і деменції з тільцями Леві (ДТЛ) за поширеністю ЛСД посідає третє місце серед нейродегенеративних захворювань. Середній вік маніфестації – ​60 років. Поширеність у віці 45‑65 років сягає від 15 до 22 на 100 тис. осіб. Очікувана тривалість життя менша, ніж за ХА і ДТЛ; наявність в анамнезі бічного аміотрофічного склерозу (БАС) або паркінсонізму зменшує її ще значніше. Лобно-скронева дегенерація – ​це вид дегенерації з варіа­бельною ­патологією, що характеризу­ється накопиченням аномальних білків, насам­перед у лобових і скроневих частках. Найпоширеніші відкладення – ​білки tau або TDP‑43, депозити FUS виникають рідше. Вплив двох найпоширеніших варіантів відкладень полягає в зміні поведінки при ЛСД та розладах мовлення. Доповідач підмітив значну схожість із розладами за ХА (вплив білків tau) та БАС (вплив TDP‑43).

Критерії консенсусу для змін поведінки за ЛСД:
А. Рання поведінкова розгальмованість:

• втрата манер та ввічливої поведінки у соціумі;
• імпульсивні, необдумані або необережні дії.

В. Рання апатія або інертність:

• апатія;
• інерційність.

С. Рання втрата симпатії або емпатії:

• знижена реакція на потреби та почуття інших;
• зниження соціальної зацікавленості, взаємозв’язку або особистої теплоти.

D. Рання персеверативна, стереотипна або компульсивна / ритуалістична поведінка:

• прості повторювані рухи;
• складна, компульсивна або ритуальна поведінка;
• стереотипність мовлення.

E. Гіпероральність і зміни дієти:

• зміна харчових переваг;
• переїдання, збільшене споживання алкоголю або цигарок;
• споживання неїстівних предметів.

F. Дефіцит виконавчої функції з відносним збереженням пам’яті та візуально-просторової функції за нейропсихологічного тестування (Rascovsky and Brain, 2011).

Інструменти оцінювання функціонального та соціального пізнання за ЛСД

У рутинній практиці лікаря-геріатра, психіатра та невролога є низка дієвих шкал, які допомагають швидко діагностувати деменцію. До них належать:

• Frontal Behavioural Inventory – ​Опитувальник щодо ­поведінки при ЛСД (Kertesz et al., 1997).
• Frontotemporal Lobar Degeneration-Modified Clinical Dementia Rating (FTLD-CDR) Scale – ​Клінічна шкала оціню­вання фронтотемпоральної деменції (Knopman et al., 2007).
• Frontotemporal Dementia Rating Scale – ​Шкала оціню­вання фронтотемпоральної деменції (Mioshi et al., 2010).
• Cambridge Behavioural Inventory – ​Кембри­джський опитувальник щодо поведінки (Wear et al., 2008; Wedderburn et al., 2008).
• Functional Activities Questionnaire (FAQ) – ​Опитувальник щодо функціональних активностей (Pfeffer et al., 1982).

Значення ацетилхоліну при ЛСД

Ацетилхолін (АХ) є одним із ключових нейромедіаторів, відповідальних за передачу сигналів у нервовій системі. Він наявний у різних тканинах та органах, зокрема в нервовій системі, де продукується нейронами головного та периферич­ного нервового стовбура, базальних ядрах мозку, ­холінергічних нейро­нах кори головного мозку та гіпокампа. Нейрони базаль­ного ядра (Мейнерта) проєктуються на всю ділянку неокор­тексу і залу­чені до підтримки уваги та когнітивної обробки ви­щого порядку. Ядро діагональної смуги (Брока) і ядра меді­альної пере­городки проєктуються в гіпокамп і генерують θ-ритм, важливий для нормального функціонування пам’яті (Blumenfeld et al., 2010).

Ефективність донепезилу

Донепезил рекомендовано для лікування пацієнтів із ­легкою та помірною деменцією. Зокрема, дефіцит АХ ­лежить в ­основі більшості когнітивних і некогнітивних порушень, що виникають при ХА. Про це свідчить ефективність застосування інгібіторів ацетилхолінестерази (ІАХЕ), які підвищують рівень АХ у базальних відділах та корі головного мозку.

Результатом є такі зміни:

• редукція когнітивних розладів;
• поліпшення пам’яті, уваги та інтелектуальних операцій;
• нормалізація поведінки, регрес психічних розладів;
• зменшення виразності розладів «сон–неспання»;
• підвищення рівня повсякденної активності.

Раніше його використовували тільки для пацієнтів із ХА, а тепер застосують у комбінації з іншими препаратами у ­хворих зі змінами поведінки при ЛСД. Донепезил підвищує концентрацію АХ завдяки зворотному інгібуванню ферменту ацетилхолінестерази, посилює холінергічну функцію ЦНС. Це підтвер­джують результати рандомізованих подвійних сліпих контрольованих плацебо клінічних дослі­джень за участю пацієнтів із легкою, помірною та тяжкою ХА (ARICEPT, 2006).

Донепезил рекомендовано для симптоматичного лікування деменції за типом ХА легкого або середнього ступеня тяжкості. Препарат слід приймати раз на добу перед сном. Упродовж першого місяця 5 мг/добу, за потреби курс фармако­терапії можна продовжити на другий та наступні місяці, але з дозуванням 10 мг/добу.

Рекомендована комбінація для лікування помірної та тяжкої деменції

У патогенезі деменції є значущими дві ключові ланки:

1. Центральний ацетилхолінергічний дефект у кірковій речо­вині півкуль головного мозку і в гіпокампі та як наслідок – ​дефі­цит АХ, найважливішого нейромедіатора. Саме на цю ­ланку діють ІАХЕ. Погіршення порушень пам’яті та інших когнітивних функцій за ХА залежить від наростання дефекту в згаданих ділянках головного мозку. Ступінь дефіциту АХ у коркових відділах тісно пов’язаний зі зменшенням кількості нейронів у базальних відділах головного мозку, особливо в зоні базального ядра Мейнерта, де розташовані нейрони, що продукують АХ. До того ж при ХА в кіркових відділах зменшується кількість холінергічних рецепторів.
2. Токсична дія глутамату на нейрони. Саме на цю ланку діє мемантин. Додавання мемантину є доцільним за відсутності динаміки після циклу лікування донепезилом. Власне, саме тому важливо діяти на обидві ланки помірної та тяжкої деменції та застосовувати комбінацію денопезилу і мемантину.

Михайло Михайлович зазначив, що дію мемантину через глутаматергічний шлях обґрунтовано даними дослі­джень. В огля­дах серій клінічних випадків фіксували поліпшення параметрів нейропсихіатричної інвентаризації (NPI): складових апатії, ­збу­дження та тривоги. Це підтвер­джено в багатоцентровому подвійному сліпому дослі­дженні за участю 80 пацієнтів, однак, у його межах не виявлено поліпшення показників поведінки. Отримані дані щодо впливу мемантину на стан пацієнтів свідчать про необхідність подальших дослі­джень, метою яких буде повніше розкриття потенціалу цього препарату за патологічних станів (Boxer et al., 2013; Swanberg, 2007; Boxer, 2009; Cummings, 2015; Chen, 2018).

Схема дозування мемантину

Мемантин слід приймати пацієнтам із деменцією за типом ХА від легкого до тяжкого ступеня. Найкращою ефективність препарату є за приймання раз на добу щодня в однаковий час. Перший тиждень – ​5 мг/добу, другий – ​10 мг/добу, третій – ​15 мг/добу, четвертий і за тривалішого застосу­вання – ​20 мг/добу. Зокрема, доведено біоеквівалентність препарату Мемокс^® оригінальному мемантину (Clin. Report, 2007, Summary; bioequivalence study november 2006‑004068‑29).

Наприкінці своєї доповіді професор М. М. Орос підсумував, що нині бракує затвер­джених методів лікування прогресуючої ЛСД з явною ефективністю як симптоматичних, так і етіо­логічних підходів. Попри це, нейрохімічні та клінічні докази свідчать на користь застосування препаратів, що чинять вплив на серотонінову систему. За потреби можливо застосову­вати антипсихотики, хоча це має бути обмеженим вибором. Є пози­тивні звіти про серії випадків використання атипових антипсихотиків, проте їх приймати слід з обережністю.

Доповідь керівника Інституту геронтології ім. Чеботарьова НФ НАМН України з розробок та досліджень (м. Київ), керівни­ка відділу вікової фізіології та патології нервової системи, к.мед.н. Вік­тора Олександровича Холіна була присвячена темі «Лікування різних ­типів деменції – ​мистец­тво можливого».

Лікування деменції охоплює ланки:

• корекція когнітивного дефіциту, поведінкових розладів та емоційних порушень;
• збереження максимальної автономності пацієнта;
• зменшення інвалідизувального впливу захворювання;
• скорочення навантаження на доглядальників;
• збереження якості життя пацієнта та його близьких;
• запобігання розвитку ускладнень.

Ефективність лікування деменції альцгеймерівського типу є актуальним питанням, яке постійно дослі­джується. ­Базові препарати, як-от мемантин та донепезил, належать до ключових засобів боротьби із цим нейродегенеративним захворюванням (FDA, 2020). Мемантин, використовуваний для терапії помірної та тяжкої форм деменції, діє як антагоніст N-метил-­D-аспартатних (NMDA-)рецепторів. Попри його потенційну користь, слід брати до уваги можливі побічні ефекти, як-от запа­морочення, головний біль, закрепи та сплутаність свідомості.
З іншого боку, донепезил є ІАХЕ, який застосовують для лікування легкої та помірної форм деменції. Хоча його ефективність визнана, важливо враховувати можливі побічні реак­ції, як-от нудота, блювання та діарея.

Сьогодні одним із перспективних напрямів лікування паці­єнтів із деменцією є комбінована терапія мемантином і доне­пезилом для помірної й тяжкої її форм. Цей підхід поєднує антагоністичну дію на NMDA-рецептори та інгібування ацетил­холінестерази, що допомагає забезпечити додаткові переваги контролю симптомів. Проте важливо пам’ятати, що комбінована терапія може спричинити посилення побічних ефектів двох препаратів. Як зауважив Віктор Олександрович, подальше дослі­дження ефективності та безпеки комбінованої терапії мемантином і донепезилом є важливим кроком для розширення знань лікарів і поліпшення можливостей лікування деменції альцгеймерівського типу. Належна оцінка користі та ризиків цих препаратів є вирішальною ланкою для забезпечення найкращої медичної практики та підвищення якості життя пацієнтів, що страждають від цього захворювання.

Фармакотерапія деменції: уніфікований клінічний протокол медичної допомоги

Фармакотерапія деменції є важливим аспектом контролю цього нейродегенеративного захворювання. Для забезпечення єдиної та ефективної клінічної практики Міністерство охорони здоров’я (МОЗ) України розробило Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) та паліативної медичної допомоги «Деменція», що став основою для раціонального призначення лікарських засобів. Зокрема, за легких і помірних форм деменції альцгеймерівського типу, ІАХЕ є фармакотерапією першої лінії. Проте в окремих випадках можуть виникати непереносимість до цих препаратів або протипоказання до їх застосування. У такому разі мемантин є ефективним варіантом терапії. Крім того, мемантин також рекомендований за тяжких форм деменції альцгеймерівського типу та для лікування поведінкових порушень, наприклад ажитації та агресії (МОЗ України, 2016).

Одним із препаратів, що використовують згідно з Уніфікованим клінічним протоколом, є донепезил. Він призначений для симптоматичного лікування легкої або середньої тяжкості деменції альцгеймерівського типу. Рекомендована доза стано­вить 5 мг на добу протягом першого місяця, а надалі, у разі тривалого застосування, може збільшуватись до 10 мг на добу.

Безпека та переносимість інгібіторів ацетилхолінестерази

Для лікування деменції легкого та помірного ступенів тяжкості препаратами першої лінії є ІАХЕ:

• донепезил по 5‑10 мг на добу (приймання раз на добу);
• ривастигмін по 3‑12 мг на добу (приймання двічі на добу) або у формі трансдермального пластиру;
• галантамін по 8‑24 мг на добу (приймання двічі на добу).

Вважається, що серед трьох брендових препаратів ІАХЕ із відносно однаковою ефективністю для донепезилу продемонстровано найкращу переносимість, він є найзручнішим для застосування (раз на добу) і найбільш дослі­дженим порів­няно з ривастигміном та галантаміном.

Доповідач також зазначив, що важливо пам’ятати про обережне застосування донепезилу за деяких станів, як-от:

• синоатріальна та атріовентрикулярна блокада або синд­ром дисфункції синусового вузла;
• тяжка форма бронхіальної астми;
• супутня терапія β-адреноблокаторами;
• симптоми з боку сечовидільної системи;
• підвищений ризик пептичних виразок (виразкова хвороба в анамнезі або супутнє приймання нестероїдних протизапальних препаратів);
• можуть виникати і/або посилюватися екстрапірамідні симптоми.

Вплив мемантину на когнітивні функції

Зокрема, ефективність мемантину вивчали в дев’яти дослі­дженнях за участю 2433 пацієнтів. Монотерапія мемантином поліпшувала когнітивні функції (стандартизована середня різниця [СРР]=-0,27; 95% довірчий інтервал (ДІ) від -0,39 до 0,14; р=0,0001), зменшувала ознаки поведінкових розладів (СРР=-0,12; 95% ДІ від -0,22 до 0,01; р = 0,03), підвищувала повсякденну активність (СРР=-0,09; 95% ДІ від -0,19 до -0,00; p=0,05), покращувала оцінку глобальних функцій (СРР=-0,18; 95% ДІ від -0,27 до -0,09; p=0,0001) та полегшувала тяжкість (стадію) деменції (СРР = -0,23, 95% ДІ від -0,33 до -0,12; p=0,0001). Мемантин перевершував плацебо за впливом на частоту припинення лікування через неефективність (відношення ризиків [ВР]=0,36; 95% ДІ 0,17‑0,74; р=0,006]. Крім того, він асоціювався з меншою ажитацією порівняно з плацебо (ВР=0,68; 95% ДІ 0,49‑0,94; p=0,02). Між групами монотерапії мемантином та приймання плацебо не виявлено суттєвих відмінностей за частотою припинення лікування з усіх причин, частотою всіх небажаних явищ та деяких побіч­них ефектів, крім ажитації (Matsunaga et al., 2015).

Отримані результати підтвер­джують і розширюють попередні докази того, що комбіноване лікування мемантином і донепезилом пацієнтів із помірним ступенем ХА, а також із помірною або тяжкою формою ХА, пов’язане зі ­значними перевагами. Воно сприяє значному зниженню частоти вираз­ного клінічного погіршення, є безпечним і добре пере­носиться (Atri et al., 2013). За даними об’єднаного аналізу площі під кривою графіка даних рандомізованих дослі­джень ефективності за помірної / тяжкої ХА, додавання мемантину до донепезилу сприяло значущому зниженню частоти виразного клінічного погіршення. Така терапія є безпечною, добре переноситься, а її загальні клінічні переваги є щонайменше на 50% більшими, ніж за монотерапії (Atri et al., 2015).

Судинна деменція

Для судинної деменції характерні такі симптоми:

• сповільненість думок;
• труднощі з плануванням і розумінням;
• проблеми з концентрацією уваги;
• зміни настрою, особистості чи поведінки;
• відчуття дезорієнтації та розгубленості;
• труднощі під час ходьби та утримання рівноваги;
• симптоми ХА (проблеми з мовленням та пам’яттю).

Фармакотерапія за судинної деменції

Насамперед фармакотерапія спрямована на запобігання судин­ній деменції завдяки лікуванню основного ­захворювання, як-от гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет. Важливою стратегією лікування є контроль чинників ризику, які можуть збільшити ймовірність подальшого ушко­дження судин головного мозку. Доведено, що лікування, спрямоване на чинники ризику, може поліпшувати результати, запобігати подальшому погіршенню стану або сприяти його відстроченню.

Ефекти ІАХЕ в лікуванні постінсультних когнітивних порушень та судинної деменції

За результатами метааналізу даних щодо лікування пост­інсультних когнітивних порушень та судинної деменції, показник за короткою шкалою оцінювання психічного статусу (MMSE) у пацієнтів із постінсультними когнітивними пору­шеннями збільшувався після терапії ІАХЕ на 24-му тижні ліку­вання. Бали за шкалою оцінювання когнітивних функцій при ХА (ADAS-Cog) знижувалися на 6, 12, 18 і 24-му тижнях внаслідок основного лікування, але не приймання плацебо. Метааналіз продемонстрував, що застосування ІАХЕ сприяє поліпшенню когнітивних функцій у пацієнтів із судинною деменцією та когнітивними порушеннями після інсульту без ризику побічних ефектів (Kim et al., 2020). 

Підсумовуючи, В. О. Холін зазначив, що необхідно надалі проводити дослі­дження, щоб знайти ефективні та цілеспрямовані підходи до лікування пацієнтів із різними видами демен­ції. Такі тактики сприятимуть поліпшенню якості життя пацієнтів та зменшенню впливу цього нейродегенеративного захворювання.

Підготував Денис Соколовський

UA-DONE-PUB-062023-014

Тематичний номер «Неврологія. Психіатрія. Психотерапія» № 2 (65) 2023 р.