Передопераційна імунотерапія у поєднанні з хіміотерапією при тричі негативному раку молочної залози

Стаття у форматі PDF

Погляд на дослідження KEYNOTE-522

Покращення розуміння біології раку молочної залози (РМЗ) сприяло значному прогресу у його лікуванні. Особливу увагу варто приділити терапії тричі негативного РМЗ. Він характеризується агресивним клінічним перебігом, пов’язаним із високою схильністю до метастазування, частими рецидивами і гіршою загальною виживаністю пацієнтів порівняно з іншими підтипами РМЗ [2]. 

У сучасній літературі подається інформація про успішне застосування інгібіторів білка/ліганду програмованої клітинної смерті 1 (анти-PD1/PD-L1) або моноклональних антитіл проти цитотоксичного Т-лімфоцитасоційованого антигену 4 (CTLA-4) у пацієнтів із вираженою інфільтрацією пухлини імунними клітинами (зокрема, при меланомі та недрібноклітинному раку легені, при яких високий мутагенний потенціал корелює з відповіддю на імунотерапію). З огляду на те, що тричі негативний РМЗ характеризується найвищою інфільтрацією пухлини імунними клітинами порівняно з іншими підтипами РМЗ, доцільна оцінка ефективності використання зазначених препаратів у пацієнтів цієї групи. Так, застосування моноклональних антитіл проти PD-L1 та/або анти-PD-1, а саме атезолізумабу та пембролізумабу, в поєднанні з хіміотерапією при місцево-поширеному та метастатичному тричі негативному РМЗ у клінічних дослідженнях дало обнадійливі результати. На основі результатів дослідження KEYNOTE-355 Управлінням з контролю харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) було схвалено використання пембролізумабу у лікуванні PD-L1 позитивного метастатичного тричі негативного РМЗ [3].

У дослідженні KEYNOTE-522 оцінювали застосування передопераційної імунотерапії в поєднанні з хіміотерапією на ранній стадії тричі негативного РМЗ. У клінічне дослідження було рандомізовано 1174 пацієнти із тричі негативним РМЗ стадій T1c N1-2 або T2-4 N0-2 у групи для отримання у передопераційний період пембролізумабу або плацебо у поєднанні з хіміотерапією. Пембролізумаб застосовували протягом восьми циклів через кожні 3 тижні у поєднанні з хіміотерапією. Для хіміотерапії використовували паклітаксел з карбоплатином протягом 4 циклів з наступним застосуванням доксорубіцину або епірубіцину у поєднанні з циклофосфамідом. Після оперативного втручання пацієнтам було проведено дев’ять додаткових циклів ад’ювантної терапії пембролізумабом або плацебо тривалістю 27 тижнів (рис.). 

Рис. Дизайн дослідження KEYNOTE-522 (адаптовано за Schmid et al. [5])

Проміжними кінцевими точками дослідження були повна патологічна відповідь (pCR) і виживаність без подій (EFS). У попередньо запланованому проміжному аналізі частота pCR у пацієнтів, які отримували пембролізумаб, складала 64,8% та була достовірно вищою порівняно з тими, хто отримував плацебо, у яких цей показник становив 51,2% [5]. У четвертому запланованому проміжному аналізі було виявлено підвищення EFS у пацієнтів, які отримували пембролізумаб, порівняно з групою плацебо (84,5 проти 76,8% відповідно), що сприяло схваленню такого лікування FDA [6]. 

У контексті розгляду цього клінічного дослідження важливим є виділення групи пацієнтів з РМЗ, у яких застосування неоад’ювантної терапії дозволить отримати потенційну користь від лікування (покращити pCR та EFS). Визначення PD-L1 статусу не потрібне для встановлення можливості проведення передопераційної імунотерапії у хворих на ранніх стадіях РМЗ, оскільки у дослідженні було продемонстровано покращення pCR та EFS як при PD-L1-позитивному, так і при PD-L1-негативниому статусі [6]. Проте ретельна оцінка категорій T і N може оптимізувати відбір пацієнтів, яким призначення імунотерапії буде корисним. 

У зазначеному клінічному дослідженні брали участь пацієнти із категоріями Т2 та вище, незалежно від залучення лімфатичних вузлів, а також хворі із пухлинами cT1c й ураженням лімфатичних вузлів. Нещодавні дані показали, що значна частка пацієнтів із клінічною стадією T1c та відсутністю метастазів у лімфатичних вузлах можуть мати категорію N1 [7]. Хоча у багатьох центрах не проводять передопераційне ультразвукове дослідження пахвових лімфатичних вузлів у цієї групи пацієнтів, згідно з даними дослідження ACOSOG Z0011, рутинне виконання попереднього ультразвукового дослідження пахвових ділянок у пацієнтів із тричі негативним T1c РМЗ дає змогу ідентифікувати пацієнтів, яким можна призначити імунотерапію у передопераційному режимі. Згідно з рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (версія 1.2023), у цієї групи хворих слід проводити ультразвукове дослідження для виявлення метастазів у пахвових ділянках [8]. 

Профіль безпеки імунотерапевтичних засобів особливо актуальний. Повідомлялося, що в перших дослідженнях терапії анти-PD1/PD-L1 і анти-CTLA-4 препаратами частота побічних ефектів (ПЕ) будь-якого ступеня, пов’язаних з імунною системою, сягала 70%, у зв’язку з цим половина пацієнтів тимчасово припиняли прийом імунотерапії [9]. У дослідженні KEYNOTE-522 у 33,5% хворих, які отримували пембролізумаб, спостерігався розвиток ПЕ, пов’язаних з імунною системою, з них ПЕ 3 ступеня становили 12,9%. Крім того, у цьому дослідженні у 15,1% пацієнтів відмічався розвиток гіпотиреозу, у 5,2% – гіпертиреозу, а у 2,6% – наднирковозалозової недостатності [10]. 

У багатьох випадках ПЕ, пов’язані з імунною системою, мають нечіткі прояви, тому несвоєчаcна діагностика наднирковозалозової недостатності або дисфункції щитоподібної залози може негативно вплинути на проведення анестезії під час оперативного втручання. Рекомендації щодо стандартизованого підходу до оцінювання та лікування ПЕ, пов’язаних з імунною системою, були опубліковані Товариством імунотерапії раку до схвалення неоад’ювантної хіміоімунотерапії тричі негативного РМЗ [11]. Так, рівень тиреотропного гормону і вільного тироксину вимірюють на початку неоад’ювантної терапії, у ході її застосування та під час призначення останньої дози препаратів даної схеми лікування, а також під час першого прийому пембролізумабу у післяопераційний період, через кожні 12 тижнів під час ад’ювантного лікування і протягом 12 місяців після завершення терапії. Рівень кортизолу вранці вимірюють під час застосування останньої дози препаратів неоад’ювантної терапії. Важливо також вчасно виявити початок розвитку ПЕ, пов’язаних з імунною системою, та вжити адекватних заходів для забезпечення безпечних умов проведення анестезії. Тому що деякі ПЕ, пов’язані з імунною системою, можуть розвинутися в період між завершенням неоад’ювантної терапії та проведенням оперативного втручання [12, 13]. 

Незважаючи на те що KEYNOTE-522 є прогресивним клінічним дослідженням, яке змінило практику лікування тричі негативного РМЗ, багато важливих питань залишилися нез’ясованими. Основні хіміотерапевтичні препарати, які використовувалися в дослідженні KEYNOTE-522 (паклітаксел у поєднанні з карбоплатином і згодом доксорубіцин або епірубіцин та циклофосфамід), є відносно токсичними, тому варто враховувати їх вплив на якість життя пацієнтів. Хоча у дослідженні KEYNOTE-522 не спостерігалося погіршення якості життя пацієнтів, які отримували пембролізумаб порівняно з плацебо, необхідно також оцінити й дані інших досліджень, щоб точніше з’ясувати вплив імунотерапії на пацієнтів [14]. 

В інших дослідженнях, у тому числі GeparNuevo, I-SPY2 та IMpassion-031, продемонстровано збільшення pCR при застосуванні наб-паклітакселу та подальшому призначенні епірубіцину/доксорубіцину та циклофосфаміду [15, 16, 17]. У дослідженні II фази NeoPACT pCR складала 60% при використанні неоад’ювантної схеми, яка включала пембролізумаб у поєднанні з карбоплатином і доцетакселом без призначення антрациклінів [18]. Результати цих і майбутніх досліджень необхідні для визначення оптимальної схеми хіміотерапевтичних препаратів для використання у поєднанні з передопераційною імунотерапією.

У значної кількості пацієнтів, які отримували лікування за схемою, використаною у KEYNOTE-522, може не відмічатися користі від нього. Наразі немає біомаркерів, які дозволили б спрогнозувати відповідь на неоад’ювантну хіміоімунотерапію при тричі негативному РМЗ. У дослідженні GeparNuevo було показано, що експресія PD-L1, наявність лімфоцитів, які інфільтрують пухлину, генетичний тягар мутацій і профілі експресії генів були прогностичними факторами, що давали змогу оцінити відповідь пацієнта на передопераційну системну терапію [19]. Іншими важливими потенційними біомаркерами є визначення сигнатури мРНК та циркулюючої пухлинної ДНК [11]. Сьогодні тривають дослідження робочої групи з імуноонкології Консорціуму досліджень раку молочної залози щодо пошуку ефективних біомаркерів для відбору пацієнтів для імунотерапії.

Отже, проведення передопераційної імунотерапії в поєднанні з хіміотерапією є великим проривом у лікуванні пацієнтів з ранньою стадією тричі негативного РМЗ. Розвиток ПЕ, пов’язаних з імунною відповіддю, може відігравати важливу роль у визначенні часу оперативного втручання. Оптимальна схема поєднання хіміотерапії та пембролізумабу, а також точний відбір пацієнтів для імунотерапії на основі оцінки специфічних біомаркерів є активними напрямами досліджень, що дозволять обрати оптимальне лікування для пацієнтів із тричі негативним РМЗ.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Ірина Неміш

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (83) 2023 р.