Вро­джена гіперплазія кори надниркових залоз у дітей

Частина 1 Частина 2

Діагностика вродженої гіперплазії кори надниркових залоз

Потенційний діагноз вродженої гіперплазії кори надниркових залоз (ВГКНЗ) слід запідозрити у немовлят, які народилися з недиференційованими статевими органами. Лікар зобов’язаний якомога швидше встановити діагноз, щоб розпочати потрібне/правильне лікування. Діагноз і раціональне визначення статі мають спиратися на визначення генетичної статі, детермінацію специфічного дефіцитного ферменту й оцінку потенціалу пацієнта щодо майбутньої сексуальної активності та фертильності [8].

Діагноз ВГКНЗ залежить від ступеня недостатності вироблення кортизолу, альдостерону або обох гормонів із накопиченням надлишкових концентрацій гормонів-­попередників, а саме (таблиця):

• дефіцит 21‑гідроксилази (21-OH): висока концентрація 17‑гідроксипрогестерону (17-OHP) у сироватці крові (зазвичай >1000 нг/дл) і прегнанетріолу в сечі (метаболіт 17-OHP) за наявності клінічних ознак захворювання; підвищений ­рівень 17‑кетостероїду у 24‑годинній сечі;
• дефіцит 11β-гідроксилази: надмірні концентрації 11‑дез­оксикортизолу і дезоксикортикостерону в сироватці крові або підвищення співвідношення тетрагідросполуки S (метаболіт 11‑дезоксикортизолу) до тетрагідросполуки F (метаболіт кортизолу) у 24‑годинній сечі; підвищений рівень 17‑кетостероїду у 24‑годинній сечі;
• дефіцит 3β-гідроксистероїддегідрогенази: порушення співвідношення 17‑гідроксипрегненолону до 17-OHP і ­дегідроепіандростерону до андростендіону;
• сільвтрачаючі форми ВГКНЗ: низькі концентрації альдостерону в сироватці крові, гіпонатріємія, гіперкаліємія та підвищена активність реніну плазми, що вказує на гіповолемію;
• гіпертензивні форми ВГКНЗ (тобто дефіцит 11β-гідро­ксилази і 17α-гідроксилази), пов’язані з пригніченням активності реніну плазми і, часто, гіпокаліємією;
• менш виражені форми гіперплазії надниркових залоз (некласична форма дефіциту 21-OH і некласична форма дефіциту 3β-гідроксистероїддегідрогенази): тести зі стимуляцією синтетичним кортикотропіном (кортрозином) демонструють аномальне накопичення стероїдів-­попередників [2].

Інструментальна діагностика

• Комп’ютерна томографія (КТ) надниркових залоз може допомогти виключити двобічний крововилив у залози в пацієнтів з ознаками гострої недостатності надниркових залоз без неоднозначних геніталій або інших ознак гіперплазії надниркових залоз.
• Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого таза можна провести в немовляти з неоднозначними геніталіями, щоб побачити матку або пов’язані з нею аномалії нирок, які іноді проявляються іншими захворюваннями, що можуть призвести до неоднозначних геніталій (наприклад, змішана дисгенезія гонад, синдром Дениса – Драша).
• Урогенітографія часто допомагає визначити анатомію внутрішніх статевих органів.
• Дослідження кісткового віку – для оцінки пришвидшеного дозрівання скелета в дитини, у якої передчасно з’явилося волосся на лобку, клітеромегалія або прискорився лінійний ріст [6].

Інші тести

• Каріотипування необхідне немовляті з неоднозначними геніталіями для визначення хромосомної статі.
• Генетичне тестування має важливе значення для генетичного консультування та пренатальної діагностики гіперплазії надниркових залоз.
• Програми скринінгу новонароджених на дефіцит 21-OH. Для надійного діагностичного визначення 17-OHP використовують лише 20 мкл крові, отриманої шляхом проколу п’ятки та промокнутої на мікрофільтрувальному папері. У довільно відібраному зразку крові дуже висока концентрація ­17-OHP, попередника дефектного ферменту. Це і є діагностикою класичного дефіциту 21-OH [4].

Пренатальна діагностика класичного дефіциту 21‑гідроксилази (21-OHD)

Успіхи в генотипуванні гена CYP21A2 зробили молекулярно-­генетичні дослідження екстрагованої фетальної ДНК ідеальним методом діагностики 21-OHD ВГКНЗ у плода. За допомогою комбінації молекулярно-­генетичних методів вивчення великої перебудови генів і точкових мутацій було ідентифіковано приблизно від 95 до 98% мутацій, що призводять до 21-OHD.

Із наявних натепер методів пренатальної діагностики ВГКНЗ краще використовувати біопсію ворсин хоріона (БВХ), а не амніоцентез із молекулярним генотипуванням. БВХ виконують між 9‑м і 11‑м тижнями вагітності, тоді як амніоцентез зазвичай проводять у другому триместрі. Час пренатальної діагностики особливо важливий, коли приймають рішення про терапію дексаметазоном у плода з ризиком пренатального розвитку ВГКНЗ, щоб запобігти вірилізації геніталій [8].

Догляд і лікування

За новонародженою дитиною з неоднозначними статевими органами варто проводити ретельніше спостереження до можливої появи симптомів і ознак сільвтрачаючої форми, допоки не буде встановлено точний діагноз. Клінічними підказками є аномальна втрата маси тіла або відсутність очікуваного її збільшення. Зміни вмісту електролітів зазвичай виникають від кількох днів до 3 тиж, але за легкого перебігу сільвтрачаючої форми гіперплазії надниркових залоз втрата солі може не бути явною, поки хворобу не буде діагностовано.

• Пацієнти з дегідратацією, гіпонатріємією або гіперкаліємією та можливою сільвтрачаючою формою ВГКНЗ повинні отримувати внутрішньовенно болюсно ізотонічний розчин натрію хлориду (20 мл/кг або 450 мл/м²) протягом першої години; за потреби, якщо артеріальний тиск залишається низьким, уведення слід повторити.
• Декстрозу необхідно вводити, якщо в пацієнта розвивається гіпоглікемія, її слід додавати в рідину для регідратації після болюсного введення ізотонічного розчину, щоб запобігти гіпоглікемії.
• Після визначення концентрації електролітів, глюкози, кортизолу, альдостерону та 17-OHP у крові пацієнта слід застосовувати глюкокортикоїди (ГК); лікування не слід відкладати до підтвердження результатів.
• Після того як стан пацієнта стабілізується, лікування має полягати в постійному застосуванні гормонів – ГК або альдостерону (або обох), залежно від того, який фермент бере участь і чи порушений синтез кортизолу і/або альдостерону.
• Хворі з ознаками недостатності надниркових залоз повинні отримувати ударні дози гідрокортизону (50-100 мг/м² або 1-2 мг/кг в/в у початковій дозі), потім – 50-100 мг/м² на добу в/в кожні 6 год [6].

Практичні клінічні керівництва Ендокринологічного товариства 2010 року зазначають:

• Пренатальне лікування ВГКНЗ слід розглядати як експериментальне.
• Терапію ГК слід ретельно дозувати, щоб уникнути синдрому Кушинга.
• Рекомендується заміна мінералокортикоїдів, особливо в немовлят.
• Використання засобів для затримки статевого дозрівання та стимулювання росту є експериментальним.
• Слід заохочувати психологічну підтримку в пацієнтів із проблемами адаптації.
• Під час вагітності та в пацієнтів із симптомами некласичної ВГКНЗ варто уважно розглянути використання замісної терапії [6].

Хірургічна допомога

Немовлята з неоднозначними геніталіями потребують консультації хірурга та, якщо необхідно, планів коригувальної операції, а саме:

• традиційним підходом до пацієнток із неоднозначними геніталіями внаслідок гіперплазії надниркових залоз є рецесія клітора в ранньому віці з вагінопластикою після статевого дозрівання;
• деяким новонародженим жіночої статі з гіперплазією надниркових залоз і помірною вірилізацією може не знадобитися пластична операція, якщо вони отримують адекватну медичну терапію для запобігання подальшій вірилізації [1].

Практичні клінічні керівництва Ендокринологічного товариства 2010 року зазначають:

• Слід уникати адреналектомії.
• У дівчаток із помірною вірилізацією можна не виконувати хірургічну реконструкцію протягом періоду новонародженості, але в дівчаток із сильною вірилізацією вона може бути доцільною (одноетапна реконструкція статевих органів, яку виконують досвідчені хірурги) [6].

Висновки

Патофізіологію різних форм ВГКНЗ (найпоширенішим є ­21-OHD) можна простежити до специфічних успадкованих дефектів генів, що кодують ферменти стероїдогенезу надниркових залоз. Клінічні прояви кожної форми відрізняються і значною мірою залежать від основного дефекту ферменту, накопичення його попередника та дефіциту кінцевих продуктів.

Лікування ВГКНЗ спрямоване на заміщення недостатньої кількості гормонів надниркових залоз, зокрема кортизолу та гормонів, що утримують сіль, а також на зниження надлишку гормонів-­попередників. У разі належної замісної гормональної терапії можна очікувати нормального здорового розвитку дитини. ГК і, за необхідності, ​мінералокортикоїди були основою лікування ВГКНЗ, але тривають розробки нових терапевтичних стратегій для поліпшення якості життя.

Література

1. Torre J.J., Bloomgarden Z.T., Dickey R.A. et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of hypertension. Endocr Pract. 2006. Mar-­Apr. 12(2). Р. 193-222.
2. Вrown L.J., Coller R.J., Miller L.T. Pediatrics. Second edition. Philadelphia: Wolters Kluwer, 2019. P. 132-133.
3. Merke D.P. Approach to the adult with congenital adrenal hyperplasia due to 21‑hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2008. Mar. 93(3). Р. 653-660.
4. Turcu A.F., Auchus R.J. Adrenal steroidogenesis and congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am. 2015. Jun. 44 (2). Р. 275-96.
5. Turcu A.F., Auchus R.J. The next 150 years of congenital adrenal hyperplasia. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015. Sep. 153. Р. 63-71.
6. Hay W.W. Jr, Levin M.J., Abzug M.J., Bunik M. Current Diagnosis and Treatment: Pediatrics, twenty-­fifth edition. McGraw-­Hill, 2020-21. P. 1035-1037.
7. Witchel S.F. Nonclassic congenital adrenal hyperplasia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012. Jun. 19(3). Р. 151-8.
8. Mabel M.Y.Y., Ahmed K., Yuen T., New M. Congenital Adrenal Hyperplasia. NIH NLM, November 3, 2022.

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 5 (56) 2023 р.