Папіломавірусна інфекція та легкі цервікальні інтраепітеліальні неоплазії: як уникнути прогресування передракового процесу

За матеріалами конференції

У рамках науково-­практичної конференції «Репродуктивне здоров’я жінки: від теорії до практики», яка відбулася 18 жовтня, завідувач кафедри акушерства і гінекології Дніпровського державного медичного університету, доктор медичних наук, професор Валентин Олександрович Потапов у своїй доповіді висвітлив проблему менеджменту пацієнток із папіломавірусною інфекцією з/без легкого ураження епітелію шийки матки.

Ключові слова: вірус папіломи людини, папіломавірусна інфекція, цервікальна інтраепітеліальна неоплазія, LSIL, CIN І, рак шийки матки, маркери проліферації p16 та Ki‑67, Протефлазід^®.

Папіломавірусна інфекція як причина пухлинної трансформації епітелію шийки матки

Рак шийки матки (РШМ) є однією з найпоширеніших онкологічних патологій у всьому світі. Протягом останнього десятиліття у структурі онкологічної захворюваності серед жінок РШМ посідає друге місце після раку грудної залози і визначається як основна причина смерті українських жінок репродуктивного, а отже, працездатного віку. Відомо, що РШМ передують цервікальні інтраепітеліальні неоплазії (CIN), які зазвичай викликані папіломавірусною інфекцією (ПВІ).

Згідно із сучасною класифікацією Bethesda у редакції 2014 pоку, усі плоскоклітинні ураження епітелію шийки матки поділяються на дві категорії залежно від ступеня ризику розвитку РШМ:

• LSIL (low-grade intraepithelial lesion) – ураження низького ступеня ризику, які включають ПВІ та CIN I;
• HSIL (high-grade intraepithelial lesion) – ураження високого ступеня ризику, які безпосередньо передують інвазивному РШМ, а саме CIN II-III та рак in situ.

Використання класифікації Bethesda дає можливість практикуючому лікарю оцінити ризик малігнізації та визначити методи лікування. При HSIL ризик малігнізації є дуже високим (CIN II – 5%, CIN III – 12%), і таким пацієнткам, безперечно, рекомендоване невідкладне хірургічне лікування.

У пацієнток із LSIL можлива самостійна елімінація вірусу папіломи людини (ВПЛ) та регрес CIN I. Тому до цієї групи хворих, відповідно до рекомендацій Україн­ського національного консенсусу щодо обстеження та лікування жінок після первинного скринінгу шийки матки (2022), пропонується застосовувати тактику динамічного спостереження. Однак динамічне спостереження потребує обов’язкових регулярних візитів жінки до лікаря та проведення необхідних досліджень. Чи є підстави для хвилювання щодо розвитку хвороби при динамічному спостереженні? Це питання завжди дискутувалось, а в умовах війни стало ще більш актуальним. Порушення обов’язкової регулярності візитів до гінеколога, які дозволяють вчасно виявити прогресування передракового процесу та пролікувати жінку, – головна підстава для хвилювання, оскільки лише у трохи більш ніж половини (50-60%) жінок із CIN I спостерігається спонтанний регрес неоплазії. Інша половина (40-50%) протягом двох років потрапляє у статистику ризику: у 32% пацієнток має місце персистенція ВПЛ, у 11-25% – прогресування неоплазії, а в 1% осіб – малігнізація. Саме ці дані та невпевненість у можливості якісного динамічного спостереження стимулюють лікарів замість останнього розглядати варіанти активного лікування LSIL, щоб знизити ризик потрапляння пацієнтки в сумну статистику.

Активне лікування LSIL

Cлід пам’ятати, що безпосередньою причиною розвитку РШМ є інфікування ВПЛ, який передається статевим шляхом (ВООЗ, 2014). Після проникнення в епітелій шийки матки ВПЛ інфікує клітини базального шару, які забезпечують оновлення епітелію (Burd E.M., 2002). Згодом вірус інтегрує свою ДНК у геном епітеліоциту, синтезує онкогенні пептиди, які пригнічують активність клітинних білків-­супресорів онкогенезу р53 і pRb, внаслідок чого блокується апоптоз зміненої клітини та втрачається контроль за проліферацією. У результаті запускаються процеси злоякісної трансформації. Тобто розвиток РШМ потрібно розглядати як наслідок інфекційного процесу, викликаного ПВІ. Виходячи із цього елімінація ВПЛ та перешкоджання механізмам пухлинної трансформації, викликаної вірусом, може бути тактикою активного лікування пацієнток із LSIL та профілактики РШМ замість пасивного вичікування – одужає жінка чи потрапить у групу ризику РШМ.

Пошук засобів, здатних впливати на ВПЛ та механізми пухлинної трансформації епітелію шийки матки, триває в усьому світі. Одним із перспективних напрямів у лікуванні ПВІ та неоплазій є застосування ­Протефлазіду – лікарського засобу, який належить до противірусних препаратів прямої дії (група АТХ JO5AХ). Препарат містить унікальний комплекс біофлавоноїдів, який інгібує вірусні ферменти і блокує реплікацію вірусів, зокрема онкогенні типи ВПЛ (Рибалко С.Л., 2010). Крім того, Протефлазід^® індукує неспецифічний загальний і місцевий захист організму (синтез ендогенних α- та γ-інтерферонів, секреторного IgA, лізоциму, С3-компонента комплементу), що додатково сприяє елімінації збудника (Рибалко С.Л., 2007).

Результати сучасних досліджень довели, що застосування лікарського засобу Протефлазід^® потенціює відновлення контролю протоонкогенів і генів-супресорів за клітинним поділом епітеліоцитів. Зокрема, активні компоненти препарату зменшують експресію онкогенних пептидів, стимулюють синтез клітинних протипухлинних білків р53 і pRb, що знижує ризик переродження уражених клітин у пухлинні, зменшує проліферативну активність змінених клітин і сприяє регресу неоплазії. Протефлазід^® активує каспазу 9 – ключовий фермент у ланцюжку ініціації апоптозу, що загалом сприяє елімінації уражених клітин (Рибалко С.Л., 2010).

Рекомендована схема лікування ВПЛ-асоційованих захворювань із використанням препарату Протефлазід^® передбачає одночасне системне (пероральне) та місцеве (інтравагінальне) застосування. Враховуючи, що ВПЛ уражає всю товщу епітелію, доцільним є створення високих концентрацій противірусного препарату в усіх шарах. Інтравагінальне використання Протефлазіду забезпечує його максимальні концентрації в поверхневих шарах епітелію, тоді як при пероральному прийомі активна речовина надходить у базальні шари із кровоносних судин прилеглої тканини та забезпечує максимальні концентрації у глибоких шарах епітелію. Така схема призначення підвищує ефективність терапії на 30% (Камінський В.В., 2015). Курс лікування має тривати 3 міс безперервно, оскільки процес проходження клітини, інфікованої ВПЛ, від базального шару до поверхневого триває протягом саме такого періоду часу (Stanley M.A., 2012).

Рекомендована схема лікування ВПЛ-асоційованих захворювань Протефлазідом:

• Протефлазід^® краплі: по 12-15 крапель 2 рази на добу протягом 3 міс безперервно + одночасно
• Протефлазід^® супозиторії: по 1 супозиторію 2 рази на добу 14 днів кожного місяця протягом 3 міс.

Доповідач презентував результати власного пілотного порівняльного дослідження (2019) застосування Протефлазіду та інтерферону при лікуванні LSIL (CIN І, ВПЛ+).

Елімінація ВПЛ. При застосуванні Протефлазіду елімінація вірусу відбувалась у 77% випадків; при інтерферонотерапії – лише у 53%, що практично дорівнює популяційній статистиці елімінації вірусу без будь-якого лікування.

Вплив на процеси онкогенезу. За допомогою імуногістохімічних досліджень була оцінена динаміка маркерів:

• p16, який значно підвищується при інтеграції ВПЛ у ДНК епітеліоциту, та
• Кі‑67, який відображає активність проліферативного процесу.

При застосуванні Протефлазіду рівень p16 знизився на 43%, а Ki‑67 – на 50%; при лікуванні інтерфероном ці показники становили 30,0 і 33,5% відповідно (рисунок). Отримані дані свідчать, що Протефлазід^® ефективніше пригнічує онкотрансформацію та проліферацію клітин епітелію шийки матки, індуковану ВПЛ.

Рис. Динаміка експресії маркерів проліферації та онкогенної трансформації p16 та Ki‑67 (Потапов В.О., 2019)

Ефект Протефлазіду у сприянні елімінації ВПЛ та запобіганні процесам онкогенезу при ВПЛ-асоційованих захворюваннях зумовлений як прямою противірусною дією препарату, так і його здатністю модулювати клітинний протипухлинний захист (Потапов В.О., 2019).

Таким чином, РШМ є вкрай небезпечним захворюванням, але його розвитку можна запобігти за допомогою вакцинації, регулярних скринінгових оглядів та вчасного лікування передракових станів. При ПВІ та цервікальних інтраепітеліальних неоплазіях легкого ступеня для уникнення прогресування передракового процесу доцільно розглянути тактику активного лікування замість динамічного спостереження. Застосування противірусного препарату Протефлазід^® є етіопатогенетично обґрунтованим підходом до лікування LSIL, оскільки дозволяє вплинути на етіологічний фактор захворювання та механізми пухлинної трансформації епітелію шийки матки.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Акушерство. Гінекологія. Репродуктологія» № 5 (56) 2023 р.