Сучасний погляд на стартову гіполіпідемічну терапію у пацієнтів із дуже високим ризиком

Стаття у форматі PDF

Монотерапія статинами, навіть високоінтенсивна статинотерапія, може бути недостатньою для більшості пацієнтів щодо досягнення рекомендованих цілей холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Для пацієнтів із дуже високим ризиком фахівці рекомендують зміну парадигми від «стартової інтенсивної терапії статинами» до «інтенсивної гіполіпідемічної терапії». Це передбачає старт лікування комбінацією статином та езетимібом для досягнення зниження ХС ЛПНЩ на >50%. Відповідно до рекомендацій Європейського товариства кардіологів (ESC, 2019) та Європейського товариства з атеросклерозу (EAS, 2019), фармакологічне зниження ХС ЛПНЩ на 1-му етапі передбачає призначення високоактивних статинів до найвищої толерантної дози для зниження ризику ССЗ (клас рекомендації І, рівень доказовості А). Якщо цільового рівня ХС ЛПНЩ не вдається досягти, на 2-му етапі до статину слід додати езетиміб (клас рекомендації І, рівень доказовості В). Сьогодні на вітчизняний ринок виходить новий препарат від АСІНО Клівас Плюс (виробник ЕЛПЕН ФАРМАСЬТІКАЛ КО., Греція), що є фіксованою комбінацією розувастатину (10 мг/20/ мг/40 мг) та езетимібу (10 мг).

Ефективність комбінації фіксованих доз статину та езетимібу для запобігання основним несприятливим серцево-судинним подіям

Підвищення ХС ЛПНЩ визначено як третій провідний модифікований чинник ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ) після високого систолічного артеріального тиску (АТ) і дієтичних ризиків. ­Зниження ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л ­сприяє зниженню серцево-­судинного ризику на 21% (Ference et al., 2017).

За результатами генетичних досліджень, ще більшого зниження ризику ССЗ – 50‑55% на 1 ммоль/л ХС ЛПНЩ вдається досягнути завдяки кумулятивному зни­женню протягом усього життя (Sabatine et al., 2017; Ray et al., 2021).

Експерти Інституту показників і оцінювання здоров’я (США) вивчали вплив застосування статину, езетимібу та комбінації фіксованих доз статину та езетимібу на досягнення цільових рівнів ХС ЛПНЩ і частоту основних несприятливих серцево-­судинних подій (MACE) у шести країнах (Бразилія, Китай, Італія, Франція, Іспанія, РФ) (Farnier, 2022).

Як зазначають дослідники, така оцінка ґрунтувалася на дослід­жен­ні глобального тягаря захворювань та на імітаційній моделі (Collins et al., 2019; Roth et al., 2020). Первинною кінцевою точкою були MACE, визначені як поєднання інфаркту міокарда, ішемічного інсульту та серцево-судинної смерті.

Кумулятивну частоту первинних кінцевих точок на рівні країни вивчали для таких стратегій лікування:

• Сценарій «Business as Usual» (BAU; «звичний хід подій») – продовження клінічної практики станом на початок 2020 р.

• Сценарій втручання 1 – лікування згідно з настановою ESC/ EAS (2019) із використанням монотерапії статином або комбінації статину та езетимібу як окремих таблетованих препаратів.

• Сценарій втручання 2 – лікування згідно з настановою ESC/EAS (2019) із застосуванням ліпідознижувальної терапії лише статином або статином та езетимібом разом у формі комбінації фіксованих доз.

Різницю щодо первинної кінцевої ­точки, що представляє сценарії втручання 1 і 2 ­проти BAU, оцінювали на рівні окремої країни. Середній рівень ХС ЛПНЩ через 5 років було знижено із 4,25 ммоль/л за сценарію BAU до 3,65 ммоль/л  – у сценарії втручання 1 (зменшення на 0,60 ммоль/л) до 3,59 ммоль/л  – у сценарії втручання 2 (зниження на 0,66 ммоль/л).

Результати дослід­жен­ня продемонстрували, що згідно з рекомендаціями ESC/EAS (2019) інтенсифікація лікування на основі статинів, езетимібу та фіксованої комбінації статину та езетимібу сприяла досягненню значної користі для запобігання MACE. Порівняно з BAU відносне зниження MACE становило 5,4 і 6,4% для сценаріїв втручання 1 і 2 відповідно.

Так, абсолютна частота MACE зменшилася б на 3 692 902 випадки для сценарію втручання 1 і на 4 360 530 випадки для сценарію втручання 2 порівняно з BAU. Коли лікування для тих, хто отримував статин і додатковий езетиміб як окремі препа­рати, було замінено на фіксовану комбінацію статину та езетимібу, абсолютна частота MACE додатково зменшилася б на 667 626 випадків. За оцінками, близько 3,7 і 4,4 млн MACE можна було б запобігти в шести ­країнах протягом 5 років за сценаріями втручання 1 та 2 відповідно порівняно з BAU.

Інтенсифікація гіполіпідемічної терапії за допомогою стратегій комбінованої терапії статином та езетимібом, зокрема із застосуванням фіксованих комбінації, допоможе досягти кращого цільового рівня ХС ЛПНЩ та запобігти MACE на популяційному рівні.

Стартова комбінована гіполіпідемічна терапія

За рекомендаціями ESC/EAS (2019) щодо лікування дисліпідемій, для пацієнтів дуже високого ризику цільові показники ХС ЛПНЩ було знижено з 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) до 1,4 ммоль/л (55 мг/дл) на додаток до досягнення цілі зниження його на 50% проти вихідного рівня. При цьому дуже високий ризик визначається як задокументоване АССЗ або профілактика дуже високого ризику за цукрового діа­бету (ЦД) з ураженням органів-мішеней або ≥3 основ­них чинників ризику, або ранній поча­ток довготривалого ЦД 1-го типу, тяжка хро­нічна хвороба нирок (ХХН), розрахунковий ризик за шкалою SCORE ≥10% для 10-річного ризику смерті від ССЗ, сімейна гіперхолестеринемія з одним чинником ризику (Mach et al., 2020).

До групи з надзвичайно високим ризиком належать пацієнти, які мають:

• післягострий коронарний синдром та іншу судинну подію в анамнезі за останні два роки;
• післягострий коронарний синдром і захворювання периферичних артерій або поліваскулярні захворювання;
• післягострий коронарний синдром і поліваскулярне захворювання коронарних артерій;
• післягострий коронарний синдром і сімейну гіперхолестеринемію (Solnica et al., 2020).

У пацієнтів із дуже високим і ­надзвичайно високим ризиком рівень ХС ЛПНЩ слід знижувати ефективно та без зволікань (Ray et al., 2022).

Розширення арсеналу ліпідо­знижувальної терапії протягом останнього десятиліття допомагає надійно контролювати рівень ХС ЛПНЩ завдяки спрощеному ­алгоритму лікування для пацієнтів із дуже високим ­ризиком (рисунок).

Рисунок. Спрощений алгоритм лікування пацієнтів групи високого ризику з АССЗ
Адаптовано за W.A. Ray et al., 2021.

Першим кроком такої тактики є початок із комбінації терапії статинами та езетимі­бом для досягнення значного зниження на >50% ХС ЛПНЩ на ранній стадії. Езетиміб є найпоширенішим нестатиновим препаратом у ліпідознижувальній терапії, який пригнічує всмоктування холестерину з кишечника через блокування С1-подіб­ного 1 рецептора Німана-Піка, додатково знижуючи рівень ХС ЛПНЩ на 23‑24% при застосуванні разом зі статинами (Cannon et al., 2015).

Комбіновану терапію езетимібом зі статинами меншої інтенсивності можна розглядати як альтернативну стратегію статинам високої інтенсивності, особливо у пацієнтів, які не переносять високоінтенсивну статино­терапію.

Зокрема, для пацієнтів із ­надзвичайно високим ризиком слід розглянути без­посередній початок потрійної терапії ­перед випискою з лікарні в разі гострої події (наприклад, повторної події протягом 2 років). Оскільки відносна користь додаткового зниження ХС ЛПНЩ становить 50% протягом першого року лікування порівняно з останніми роками, потрібне більше зниження ХС ЛПНЩ для досягнення значущих переваг для серцево-судинної системи за перший рік після інфаркту міокарда.

Якщо пацієнт не досягає зниження ХС ЛПНЩ на >50% і цільового рівня <1,4 ммоль/л, слід пере­йти до третьої ­лінії ліпідознижувальної терапії: бемпедоєва кислота або цільова тера­пія PCSK9, або моноклональні антитіла проти PCSK9 (алірокумаб або еволокумаб), або PCSK9 siRNA-терапія (інклісіран).

У пацієнтів із непереносимістю статинів першим етапом терапевтичного режиму також має бути комбінована терапія, наприклад езетиміб і бемпедоєва кислота або езетиміб і цільова терапія PCSK9.

Загалом застосування комбінації ліпідо­знижувальних препаратів із фіксованою ­дозою в одній таблетці сприяє ефективнішому зниженню рівня ХС ЛПНЩ порівняно з ­монотерапією, а також покращує прихильність до лікування (Katzmann et al., 2020).

Поєднання статину та езетимібу в одній таблетці підвищує прихильність до ліпідо­знижувальної терапії у пацієнтів різних вікових груп та з різними рівнями серцево-­судинного ризику (Rea et al., 2021).

Клінічна ефективність і безпека комбінації розувастатину та езетимібу у пацієнтів із цукровим діабетом та атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями

У світі близько 537 млн дорослих 2021 р. мали ЦД (Sun et al., 2022). Пацієнти із супутнім ЦД та АССЗ мають підвищений базо­вий ризик майбутніх серцево-судинних подій, тому потребують інтенсивних зусиль для зниження рівня ХС ЛПНЩ за допомогою статинів високої інтенсивності відповідно до поточних рекомендацій (Cosentino et al., 2020). Проте значна частина пацієнтів, які  могли б отримати користь внаслідок ­терапії статинами високої інтенсивності, зокрема хворі на ЦД та АССЗ, не в змозі продовжувати таке лікування через побічні ефекти або непереносимість ліків (Ward et al., 2019).

У цій популяції пацієнтів комбінована медикаментозна терапія статинами та нестатиновими препаратами може бути прийнятним альтернативним підходом замість простого збільшення дози або інтенсивності статинів. За даними багатоцентрового рандомізованого контрольованого плацебо дослід­жен­ня RACING, застосування комбінації статину та езетимібу в пацієнтів із високим ризиком демонстрували не меншу ефективність за комбіновану терапію статинами середньої інтенсивності з езетимібом порівняно з монотерапією статинами високої інтенсивності щодо 3-річних сукупних серцево-судинних результатів у пацієнтів із АССЗ (n=3780) (Kim et al, 2022).

Пацієнти з АССЗ, які отримували ліку­вання у 26 клінічних центрах Південної ­Кореї, у випадковий спосіб були розподілені 1:1 для приймання статинів середньої інтенсивності (розувастатин 10 мг) з езетимібом 10 мг (n=1894) або високоінтенсивної монотерапії статинами (розувастатин 20 мг) (n=1886). ­

Первинний результат був сукупністю серцево-судинної смерті, основних серцево-­судинних подій або нелетального інсульту через 3 роки.

До основних серцево-судинних подій належали реваскуляризація ­коронарних або периферичних артерій або госпіталізація з приводу серцево-­судинних подій. ­Зокрема, первинну кінцеву точку було зафіксовано у 172 пацієнтів (9,1%) у групі ­застосування комбінованої терапії та у 186 осіб (9,9%) – ​за високоінтенсивної моно­терапії статинами.

Концентрації ХС  ЛПНЩ <70 мг/дл ­через 1, 2 і 3 роки досягли 73, 75 і 72% пацієнтів у групі комбінованої терапії відповідно, а ­також 55, 60 і 58% осіб – у групі високо­інтенсивної монотерапії статинами відповідно (усі p<0,0001).  Припинення або зменшення дози досліджуваного препарату через непере­носимість було виявлено у 88 пацієнтів (4,8%) у групі приймання комбінованої терапії та у 150 осіб (8,2%) – ​у групі монотерапії (p<0,0001). Серед пацієнтів з АССЗ ефект комбінованої терапії розувастатином 10 мг з езетимібом 10 мг був не нижчий за вплив монотерапії розувастатином 20 мг щодо 3-річних сукупних результатів, із більшою часткою пацієнтів, які досягли ХС ЛПНЩ <70 мг/дл, та з меншою частотою припинення застосування або зменшення дози препарату через непере­носимість ліків.

Метою попередньо визначеного стратифікованого аналізу підгруп у дослід­жен­ні RACING було оцінювання ефекту комбінованої терапії статинів середньої інтенсивності з езетимібом порівняно з монотера­пією статинами високої інтенсивності серед пацієнтів із ЦД (Lee et al,. 2022).

Первинним результатом була 3-­річна комбінація серцево-судинної ­смерті, МАСЕ або нелетального інсульту. Вторинні кін­цеві точки охоплювали результати клінічної ефек­тивності та безпеки. ­

Результати ефективності лікування:

•  досягнення через 1, 2 і 3 роки рівня ХС ЛПНЩ <70 мг/дл;
• сукупний показник смерті з усіх причин, великих серцево-судинних подій або нелетального інсульту;
• будь-який окремий компонент первинного результату.

Пацієнтів, у яких рівень ХС ЛПНЩ становив <55 мг/дл, теж залучали до ретро­спективного аналізу, ­оскільки зазначений цільовий рівень холестерину рекомендований для вторинної профілактики у пацієнтів з АССЗ, відповідно до рекомендацій ESC/EAS (2019), які було опубліковано вже після початку дослід­жен­ня RACING.

Результатами щодо безпеки вважали: припинення лікування або зменшення дози досліджуваного препарату через непереносимість та побічні ефекти, зокрема вперше виявлений ЦД, небажані явища, пов’язані з м’язами, печінкою чи жовчним міху­ром, або діагностований рак. На ­початку досліджен­ня серед загальної кількості учасників 1398 (37,0%) мали ЦД. Частота первинного результату становила 10,0 і 11,3% серед пацієнтів із ЦД, рандомізованих для комбінованої терапії розувастатином та езетимібом проти високоінтенсивної монотерапії статинами відповідно. Частота припинення або зниження дози досліджуваного препарату через непереносимість була нижчою в групі застосування комбінованої тера­пії, ніж за високоінтенсивної моно­терапії статинами (5,2 проти 8,7%; р=0,014).

Тоді як серед пацієнтів без ЦД ­частота первинного результату становила 8,9% у групі приймання комбінованої терапії езетимібом і 9,4% – у групі високоінтенсивної монотерапії статинами. Частота припи­нення або зниження дози досліджуваного препарату через непереносимість була ­також нижчою в групі приймання комбінованої терапії, ніж за високоінтенсивної моно­терапії статинами (4,5 проти 7,9%; р=0,001). Час­тота розвитку вперше виник­лого ЦД не різни­лася між двома групами тера­пії (12,4 – ​у ­групі приймання комбінованої терапії проти 13,8% – у групі моно­терапії; р=0,366). Рівні ХС ЛПНЩ <70 мг/дл через 1, 2 і 3 роки фіксували у 81,0; 83,1 і 79,9% пацієнтів у групі застосування комбінованої терапії та у 64,1; 70,2 і 66,8% – у групі високо­інтенсивної монотерапії статинами (усі р<0,001).

За комбінованої терапії езетимібом спостерігали зниження рівня загального холестерину та тригліцеридів, тоді як рівні холестерину ліпопротеїнів високої щільності не різнилися між двома групами тера­пії, як у пацієнтів із ЦД, так і без нього. Показники інших вторинних результатів ефективності та безпеки були подібними у двох групах терапії. Не виявлено значущих взаємо­дій між статусом ЦД і терапією щодо первинного результату, ­пов’язаного з непере­носимістю припинення або зменшення дози, а також частки пацієнтів із рівнем ХС ЛПНЩ <70 мг/дл.

Ефекти комбінованої терапії статином та езетимібом, які спостерігали у дослідженні RACING, зберігаються серед пацієнтів із ЦД. Результати комбінованої тера­пії статином та езетимібом корелювали з меншою відміною препарату або зниженням його дози через непереносимість і більшою часткою пацієнтів, які досягали рівня ХС ЛПНЩ <70 мг/дл. Ці дані підтверджують доцільність застосування фіксованих комбінацій статинів з езетимібом як відповідної альтернативи монотерапії, якщо статини високої інтенсивності не пере­носяться або потрібне подальше зниження рівня ХС ЛПНЩ відповідно до поточних рекомендацій щодо лікування дисліпідемії у хворих на ЦД та ССЗ.

Висновки

Отже, відповідно до сучасних рекомендацій ESC/EAS (2019), лікування пацієнтів із дуже високим серцево-судинним ризиком слід розпочинати з комбінованої тера­пії статином та езетимібом. Фіксо­вана комбінація статину та езетимібу є ефективнішою щодо зниження рівня ХС ЛПНЩ та запобігання МАСЕ порівняно з монотерапією. Комбінована терапія статином та езетимібом рекомендована пацієнтам із високим та дуже високим ризиком як основний стандарт лікування для ­досягнення більш раннього зниження >50% ХС ЛПНЩ. На відміну від високоінтенсивної статинотерапії, застосування фіксованих комбінацій статину та езетимібу асоційовано з меншою частотою відмови від лікування.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 6 (91) 2023 р.