Фіксовані комбінації як стратегічний напрям сучасної антигіпертензивної терапії

Стаття у форматі PDF

До 2018 р. рекомендації Європейського товариства гіпертензії (ESH) та Європейського товариства кардіологів (ESC) здебільшого зосереджувалися на поетапному підході до лікування артеріальної гіпертензії (АГ), починаючи з низки різних варіантів монотерапії, із послідовним додаванням інших препаратів, доки не вдавалося досягти контролю артеріального тиску (АТ). Розпочинати лікування з комбінації двох препаратів було запропоновано лише в пацієнтів зі значним підвищенням АТ і/або високим / дуже високим серцево-судинним ризиком. Попри попередню антигіпертензивну терапію, пацієнти не досягали цільового рівня АТ. Вочевидь, така стратегія поетапного лікування була недостатньо ефективною, що потребувало розроблення іншого підходу до лікування пацієнтів з АГ.

Обґрунтування початкової комбінованої терапії двома препаратами в сучасних рекомендаціях

Відповідно до результатів численних досліджень, більшість пацієнтів з АГ потре­буватимуть комбінованої терапії. Як зазначають дослідники, початкова комбінована терапія ефективніше знижує АТ, ніж моно­терапія, і справді, навіть ­такий підхід із застосуванням низьких доз зазвичай ефективніший, ніж лікування ­окремими антигіпертензивними препаратами у максимально переносимих ­дозах. Результати метааналізу 42 досліджень (n=10 968) засвідчили, що комбінація двох препаратів забезпечувала адитивний ефект щодо зниження АТ (100% додаткове зниження АТ на 100%), що було майже в п’ять разів більше, ніж подвоєння дози монотерапії (додаткове зниження АТ лише на 22%) (Salam et al., 2020).

По-перше, комбінація препаратів, спрямованих на численні ­механізми АГ, зменшує гетерогенність відповіді АТ на початкове лікування та забезпечує потужніший ефект «доза-відповідь», ніж той, що його спостерігають у разі збільшення дозувань препаратів  монотерапії. Фіксована комбінація є безпечною і добре переноситься, без або із незначним підвищенням ризику епізодів гіпотензії, навіть якщо її застосовують у пацієнтів із гіпертензією 1-го ступеня.

По-друге, дані проведених спостережень підтверджують, що час, необхідний для досягнення контролю АТ, є важливим чинником, який визначає клінічні резуль­тати, особливо у пацієнтів із високим ризиком. Зокрема, початкова ­комбінація двох анти­гіпертензивних препаратів пов’язана зі швидшим зниженням АТ порів­няно з монотерапією, а отже, зі швидшим досягненням цільового його рівня (<130/80 мм рт. ст.) та меншим ризиком (Xu et al., 2015).

По-третє, за даними більш загальної популяції пацієнтів з АГ, порівняно з особами, які отримували початкову моно­терапію, ті, хто розпочав лікування з комбінації двох препаратів, частіше досягали контролю АТ (Egan et al., 2012).

Імовірно, це пов’язано з тим, що початкове комбіноване лікування запобігає тера­певтичній інерції, а початкова комбінація двох препаратів асоційована з кращою тривалою прихильністю до призначеного режиму лікування (Rea et al., 2018; Parati et al., 2021; Mancia et al., 2014).

Результати інших дослід­жен­ь за участю великих когорт пацієнтів, які отримували антигіпертензивну терапію, ­підтвердили, що початкове комбіноване лікування допомагає зменшити ризик серцево-­судинних подій порівняно з початковою монотерапією з подальшим традиційним поетапним підходом (Gradman et al., 2013; Rea et al., 2021).

В одному з дослід­жень вдалося проаналізувати дані понад 2200 пацієнтів з АГ, які впродовж року перенесли госпіталізацію з приводу серцево-­судинних захворювань (ССЗ), а також перейшли від ­початкового комбінованого лікування до монотерапії, або ­навпаки. За результатами ­цього досліджен­ня, ­ризик госпіталізації був ­значно меншим, коли пацієнти отримували комбіноване лікування, порівняно з монотерапією (Egan et al., 2012).

У рекомендаціях ESH/ESC (2018) ­автори віддають перевагу ­використанню двох антигіпертензивних препаратів в одній таблетці, оскільки зменшення ­кількості таблеток, які потрібно ­приймати щодня, поліпшує прихильність до лікування та сприяє пришвидшенню досягнення контролю АТ (Williams et al., 2018).

Застосування комбінованої терапії для зниження АТ також схвалено низкою ­інших рекомендацій, зокрема Національного ­інституту здоров’я та досконалості Великої Британії (NICE, 2019), пакетом технічних заходів «HEARTS» Всесвітньої організації охорони здоров’я (WHO HEARTS, 2018) та ін. Також цю позицію підтримано в Реко­мендаціях з лікування АГ, розроблених ­робочою групою Європейського товариства гіпертензії (ESH, 2023) та схва­лено Євро­пейською нирковою асоціацією (ERA) та Міжнародним товариством гіпер­тензії (ISH) (Mancia et al., 2023).

Відповідно до цих настанов, ­початкова монотерапія рекомендована паці­єнтам із дуже високим серцево-судинним ризиком і високим нормальним АТ; дуже старим і слабким особам; із низьким ­ризиком і гіпертензією 1-ї стадії з незначним підвищенням АТ (систолічний АТ (САТ) <150 мм рт. ст. і діастолічний АТ (ДАТ) <95 мм рт. ст. (клас рекомендації І, рівень доказовості С). Водночас ініціація терапії комбінацією двох препаратів рекомендована більшості пацієнтам з АГ (клас рекомендації І, рівень доказовості А). Аналізу­ючи наявні ­нині докази та визнаючи потребу в униканні або мінімізуванні чинників, що призводять до поганого контролю АТ у пацієнтів з АГ, автори настанов наголошують на доцільності початку лікування у більшості пацієнтів із комбінації двох препаратів в одній таблетці для досягнення швидкого, ефективного та передбачуваного контролю АТ (Mancia et al., 2023).

Вибір комбінації препаратів для початку лікування артеріальної гіпертензії

Відповідно до рекомендацій Європей­ського товариства гіпертензії (ESH, 2023), ефективно знижують АТ та ризик кардіо­васкулярних подій, за даними рандомізованих клінічних досліджень (РКД), п’ять класів анти­гіпертензивних препаратів:

1.  інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ);
2. блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА);
3. бета-блокатори (ББ);
4. блокатори кальцієвих каналів (БКК);
5. тіазидні / тіазидоподібні діуретики. Ці препарати та їх комбінації рекомендовано як основні стратегії антигіпертензивного лікування (клас рекомендації І, рівень доказовості А) (Mancia et al., 2023).

Ґрунтуючись на результатах сучасних РКД, нещодавніх метааналізів і ­доказів ефективності зниження АТ, усі п’ять ­основних класів препаратів теоретично можна поєднувати один з одним, за винят­ком ІАПФ та БРА. Отже, відповідно до сучасних рекомендацій (ESH, 2023), найдіє­вішою комбінацією двох антигіпер­тензивних препаратів має бути блокатор РААС із БКК (або тіазидним / тіазидо­подібним діуретиком) (клас рекомендації І, рівень доказовості А).

За даними РКД, комбінована терапія двома препаратами контролюватиме АТ приблизно у двох третин пацієнтів. Для пацієнтів, у яких не вдається досягти цільо­вого рівня АТ завдяки комбінованій терапії з двох препаратів, варіантом може бути вико­ристання іншої комбінації двох препаратів або, як ­пропонується в реко­мендаціях ISH (2020), ­застосовувати ту саму комбінацію у вищих дозах.

Натепер настанови ESH/ESC (2023) не рекомендують починати ­лікування з комбінації трьох препаратів через ­ризик зниження АТ занадто швидко та/або надмірно, особливо у літніх пацієнтів.

Сьогодні на фармацевтичному ­ринку широко доступні комбінації двох препаратів в одній таблетці або капсулі та в різних дозах, що полегшує гнучке призначення та титрування від нижчих до вищих дозувань лікарського засобу. ­

Варто зауважити, що наявними є і клінічно сприятливі взаємодії між ­основними анти­гіпертензивними препаратами, найважливіший із яких – їхній адитивний ефект щодо зниження АТ. Так, однією з таких клінічно сприятливих взаємо­дій є комбінація ІАПФ та БКК, яку вже багато років успішно застосовують в антигіпертен­зивній терапії.

Комбінація ІАПФ і БКК забезпечує не лише виразний антигіпертензивний, але й інші плейотропні ефекти (перші чинять ренопротективну дію та позитивний вплив на великі судини, ­другі  – антиішемічну та антиатерогенну дію). БКК притаманний помірний діуретичний ефект, підвищення активності симпатичної нервової системи та РААС. ІАПФ зменшують ці ефекти, запо­бігаючи набрякам (побічний вплив дигідропіридинових БКК).

Обидва класи лікарських засобів є мета­болічно нейтральними та не спричинюють небажаних явищ із боку центральної нервової системи. Потужну доказову дозу має комбінація представника класу ІАПФ раміприлу та представника БКК амлодипіну, що сприяє досягненню цільового АТ у пацієнтів з АГ (Simonyi et al., 2016).

Раміприл

Як відомо, ІАПФ належать до най­поширеніших класів антигіпертензивних препаратів. Через їх більш ранню доступність, а отже, і ранню оцінку порівняно з плацебо, знання про ІАПФ ґрунтуються на великій кількості даних РКД, ­особливо в популяції пацієнтів із серцевою недостатністю (СН), ішемічною хворобою ­серця (ІХС) і високим серцево-судинним ризиком, у якій продемонстровано значні переваги цього класу препаратів (Savarese et al., 2013; Burnett et al., 2017).

Раміприл – ​пероральний несульф­гідрильний ІАПФ, який діє на РААС, змен­шу­ючи вазопресорну активність, ­секрецію альдостерону та розпад брадикініну. Препарат добре переноситься та є ефективним у лікуванні пацієнтів ­віком >55 років, а ­також осіб із цукровим діабетом (ЦД), захворюваннями периферичних артерій, нирковою недостатністю з високим ризи­ком розвитку серцево-­судинних подій, забезпечу­ючи значне зменшення ризику ­інфаркту міокарда (ІМ), інсульту та серцево-­судинної смерті.

Дані фундаментальних досліджень із вивчення антигіпертензивної ефективності та безпеки застосування раміприлу у хворих на АГ легкого та середнього ­ступенів тяжкості підтвердили переваги призна­чення раміприлу в пацієнтів з АГ, СН, захворюваннями нирок та діа­бетичною нефропатією (Sirenko and Rekovets, 2017).

На додаток до зміни способу життя, раміприл слід розглядати як важливий засіб терапії АГ та профілактики серцево-­судинних наслідків у пацієнтів високого ризику (Anderson et al., 2006).

Тривалий період напіввиведення препарату дає ­змогу застосовувати його раз на добу. Зазвичай при АГ раміприл приймають у діапазоні доз 5‑10 мг (Mills, 1992). Максимальний ефект після одноразового пер­орального застосування зазвичай досягається через 3‑6 год. Антигіпертензивний ефект зберігається протягом 24 год.

Амлодипін

БКК являють собою гетерогенний клас препаратів, які можна розділити на судинно-­селективні ­дигідропіридини (ДГП) та недигідропіридинові БКК (неДГП-­БКК). Нині БКК широко використовують для лікування АГ, особливо ефективними вони є в пацієнтів похилого віку. Зокрема, ДГП-БКК та неДГП-БКК вирізняються профілем переносимості та побічними ефектами. У більшості РКД, у яких було продемонстровано пере­ваги ­застосування БКК, використовували ДГП-БКК, переважно амлодипін (Thomopoulos et al., 2015).

Амлодипін діє через блокування вольтаж-залежних кальцієвих каналів L-типу, пригнічуючи в такий спосіб початковий приплив кальцію. Вказаний препарат знижує АТ завдяки розслабленню гладенької мускулатури та розширенню судин.

Порівняно з ніфедипіном та іншими засо­бами класу дигідропіридинів, амлодипін має найдовший період ­напіввиведення – ​від 30 до 50 год (Bulsara, 2023). Власне, пере­вагою такого тривалого ­періоду напіврозпаду є можливість застосування препарату раз на добу. Препарат доступний у вигляді амлодипіну безилату, який було схвалено FDA (1987) і для використання у пацієнтів з АГ та ІХС. Для амло­дипіну характерна ­висока ефективність і сприятливий профіль безпеки на додаток до переконливих доказів у великих РКД щодо зменшення ризику серцево-судинних подій, що дає підстави вважати його антигіпертензивним засобом першого ряду.

Рекомендована початкова доза амлоди­піну становить 5 мг із максимальним добо­вим дозуванням 10 мг. Для пацієнтів літ­нього віку та осіб із печінковою недостатністю рекомендована початкова доза – ​2,5 мг. Амлодипін вирізняється поступовим початком дії, а отже, не спричинює значної рефлекторної нейроендокринної активації.

Препарат має високу біодоступність, яка коливається від 60 до 80%; він зазнає метаболізму в печінці, при цьому його виведення дещо порушується в разі цирозу печінки, але не накопичується за ниркової недостатності. У разі припинення приймання амлодипіну АТ зазвичай повертається до вихід­ного рівня впродовж тижня без будь-якого небезпечного рикошетного підвищення АТ (Fares et al., 2016).

Раміприл / амлодипін проти амлодипіну

У 18-тижневому проспективному рандомізованому подвійному сліпому дослі­дженні (АTAR, 2008) порівнювали ефективність і переносимість фіксованої комбінації раміприлу / амлодипіну з моно­терапією амлодипіном. Дослід­жен­ня охоплювало ­пацієнтів з есенціальною гіпертензією 1 або 2-ї стадії, які отриму­вали раміприл (2,5 мг) / амлодипін (2,5 мг) або амлодипін (2,5 мг), потім дози титрували ­залежно від вихідного рівня АТ до: раміприл (5 мг) / амлодипін (5 мг), раміприл (10 мг) / амлодипін (10 мг), а також амлодипін (5 і 10 мг відповідно). Комбіновану терапію пацієнти пере­носили ­добре. Середні зміни САТ та ДАТ, які визначали за допомогою 24-годин­ного амбу­латорного моніторингу, а також офіс­ного моніторування, були значно біль­шими в пацієнтів, що отримували комбінацію ­раміприлу / амлодипіну з фіксованою ­дозою, ніж у тих, хто приймав моно­терапію амлодипіном (Miranda et al., 2008).

Переваги комбінації раміприлу / амлодипіну в пацієнтів з артеріальною гіпертонією і цукровим діабетом

В дослід­жен­ні RAMONA (2013) вивчали ефективність і безпеку комбінацій фіксованих доз раміприлу й амлодипіну в пацієнтів з АГ (n=6423), які отримували попереднє лікування та мали легку або помірну гіпертензію та за якої не вдалося досягти цільо­вого АТ, попри попередню антигіпертензивну тера­пію (Tomcsбnyi, 2013).

У цьому відкритому проспективному дослід­жен­ні середній АТ (початковий – ​157/91 мм рт. ст.) наприкінці дослід­жен­ня знизився на 26,4/11,8 мм рт. ст. За ліку­вання фіксованою комбінацією рамі­прилу / амлоди­піну цільового АТ досягли 52,4% ­пацієнтів (<140/85 мм рт. ст.).

Оскільки ЦД асоціюється з високим серцево-судинним ризиком, ефективний і мета­болічно нейтральний контроль АТ є особливо важливим для цієї групи паці­єнтів. Зокрема, ефективність і ­безпеку комбінації фіксованих доз раміприлу та амлодипіну вивчали у дослід­жен­ні RAMONA у підгрупі пацієнтів із АГ і ЦД (Simonyi et al., 2016).

Ґрунтуючись на отриманих результатах дослі­дження RAMONA, було проаналізовано дані пацієнтів віком >18 років із ЦД та легкою або помірною АГ, які не досягли цільового АТ за допомогою попередньої анти­гіпертензивної терапії. Дослідники оцінювали переносимість комбінованої анти­гіпертензивної терапіїі та вплив комбінації фіксованих доз раміприлу / амлодипіну на метаболічні параметри. Протягом чотирьох місяців спостереження пацієнти отримували фіксовану комбінацію доз рамі­прилу / ­амлодипіну (5/5 мг, 5/10 мг, 10/5 мг або 10/10 мг відповідно) із можливим необхідним титруванням дози за рішенням ­лікаря під час трьох візитів (1-й день – ​­візит 1; 1-й місяць – ​візит 2; 4-й місяць – ​візит 3) (табл. 1).

Цільовий АТ для хворих на ЦД становив <140/85 мм рт. ст. Рівні АТ визна­чали під час усіх візитів за допомогою дво­разового вимірювання з інтервалом 2 хвилин. Крім того, під час візитів 1 і 3 виконували лабора­торні аналізи, зокрема загаль­ний аналіз ­крові, перевірка функції нирок, ­визначення рівнів електролітів, глюкози в ­крові, холестерину в сиро­ватці крові, сечо­вої кислоти, тригліцеридів, дослі­джен­ня функції ­печінки, визначення ­рівнів креа­тинінкінази та аналіз середньої ­порції сечі.

Завершили дослід­жен­ня 6423 пацієнти, серед яких 1276 (19,9%) осіб хворіли на ЦД 2-го типу. Середній вік хворих на ЦД становив 64,2 ± 10,0 років; 707 (55,4%) пацієнтів – ​чоловіки. Під час візиту 3 (пер­винна кінцева точка) цільового АТ досягли 891 (69,8%) пацієнт із ЦД. Середній АТ зни­зився зі 157,5/ 91,3±9,6 / 7,6 мм рт. ст. (візит 1) до 130,9 / 79,6±7,4 / 5,8 мм рт. ст. (візит 3) (табл. 2).

Щодо вторинної кінцевої точки до­сліджен­ня, то рівень загального холестерину знизився з 5,50±1,13 ммоль/л (­візит 1) до 5,20±0,95 ммоль/л (р=0,000); ­рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності – ​із 3,20±0,93 ммоль/л до 3,00±0,77 ммоль/л (р=0,000); три­гліцеридів – із 2,20±1,14 ммоль/л до 2,00±1,97 ммоль/л (р=0,000), тоді як ­холестерину ліпопротеїнів ­високої щільності підвищився з 1,30±0,42 до 1,35±0,30 ммоль/л (р=0,001) до завер­шення 4-го місяця (візит 3). ­Рівень глюкози в крові натще у хворих на АГ і ЦД знизився із 7,20±1,88 ммоль/л до 6,70±1,38 ммоль/л (р=0,000), тоді як рівень глікованого гемо­глобіну – ​із 7,90±1,78% до 7,60±1,83% (р=0,000). Переносилися ­різні комбінації фіксованих доз рамі­прилу / амлодипіну добре і жодних побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням препарату, не спостерігали.

У пацієнтів, які раніше вже отримували антигіпертензивну терапію, але не змогли досягти цільового АТ, лікування фіксованими комбінаціями раміприлу / амлодипіну сприяло середньому зниженню АТ на 26,6/1,7 мм рт. ст. При цьому значне зниження АТ фіксували вже за місяць ­після пере­ходу на фіксовану комбінацію раміприлу / амлодипіну. Це було дуже важливо, оскільки частота відповіді протягом 1-го місяця є прогностичною щодо ризику довготермінових серцево-судинних подій і виживання пацієнтів із ЦД та АГ (Kikuya et al., 2000). Отже, комбінація фіксованих доз ­раміприлу / амлодипіну є ефективною у пацієнтів із ЦД та АГ, у яких раніше не вдалося досягти цільового АТ.

Моніторинг ефективності комбінації раміприлу й амлодипіну за метаболічного синдрому

У неінтервенційному ­дослід­жен­ні RAMSES (2016) вивчали ефективність та безпеку фіксованої комбінації доз раміприлу / амлодипіну в пацієнтів із мета­болічним синдромом, які страждали на легку або помірну АГ, попри поточне антигіпертензивне лікування (Simonyi, 2016).

Це було відкрите проспективне клінічне обсерваційне дослід­жен­ня фази IV, яке охоп­лювало пацієнтів віком >18 ­років (n=9052) із підтвердженим метаболічним синдромом та легкою або помірною АГ. Комбінацію раміприлу / амлодипіну з фіксованою дозою (5/5 мг, 5/10 мг, 10/5 мг або 10/10 мг відповідно) призначали або тит­рували протягом трьох візитів упродовж 6 міс. випробувального періоду. Цільове значення АТ становило <140/90 мм рт. ст. (<140/85 мм рт. ст. у підгрупі пацієнтів із ЦД).

Серед усіх пацієнтів виконали ­протокол протягом 6 місяців дослід­жен­ня 63% (5707 учасників). Вік учасників дослі­дження ­пацієнтів становив 61,3±11,97 року, чоло­віків було 2736 (47,9%), жінок – ​2971 (52,1%).

Цільового АТ ­досягли 74,0% пацієнтів наприкінці 6-го місяця. Показники АТ ­знизився зі 158,7±8,97 / 91,9±7,30 мм рт. ст. до 131,6±7,73 / 79,8±12,20 мм рт. ст. (p<0,0001). Комбінації фіксованих дозувань раміприлу / амлодипіну, ­застосовані в дослід­жен­ні, ­добре переносилися.

­Автори дійшли висновку, що застосу­вання комбінації фіксованих дозу раміприлу / амлодипіну сприяло досягненню цільо­вого АТ у пацієнтів високого ризику з мета­болічним синдромом.

Переваги комбінації фіксованих доз раміприлу / амлодипіну

Як зазначають дослідники, комбінація фіксованих доз раміприлу / амлодипіну має значні довго­строкові переваги щодо подальших серцево-судинних подій. Швидкість досягнення цільового АТ може бути ще вищою за умови подаль­шого тит­рування дозувань фіксованої комбінації раміприлу / амлодипіну до максимальної переносимої (10/10 мг), адже в ана­лізі ­підгруп дослід­жен­ня RAMONA лише ­близько 37,5% пацієнтів використовували мак­симально переносиму дозу до візиту 3. Оскільки 84,4% пацієнтів у ­цьому дослід­жен­ні мали дисліпідемію, метаболіч­ними ефектами антигіпертензивної терапії раміприлом / амлодипіном також не можна було нехтувати.

Усі показники рівнів ліпідів значно покращилися до 4-го місяця дослід­жен­ня (візит 3), що також було особливо важливим за антигіпертензивної терапії хворих на ЦД. Крім того, переважно ­такі зміни відбувалися в метаболізмі вугле­водів, оскільки рівні як глюкози натще, так і глікованого гемоглобіну знижувалися поступово, проте суттєво (Simonyi et al., 2016).

Комбінація фіксованих доз раміприлу / амлодипіну була ефективною у пацієнтів з АГ та ЦД із високим серцево-­судинним ризиком, у яких ­раніше не вдалося досягти цільового АТ. Доведено, що така терапія має дуже бажані метаболічні ефекти.

Висновки

Одним з оптимальних засобів вибору у пацієнтів з АГ, особливо за наявності ­супутніх захворювань (ЦД, дисліпідемія, мета­болічний синдром, ХХН та ін.) є препарат Хартил-АМ (ЗАТ «Фармацев­тичний завод ЕГІС»), який являє собою фіксо­вану комбінацію раміприлу й амло­дипіну і представлений на фармацев­тичному ­ринку України в різних дозуваннях (5/5 мг, 5/10 мг, 10/5 мг та 10/10 мг від­повідно). Вказаний препарат блокує надход­жен­ня іонів кальцію через ­канали L-­типу (повільні ­кальцієві канали) мембран у клітини гладеньких воло­кон серця та судин, що чинить прямий вплив на гла­денькі м’язи ­судин, ­сприяючи зниженню АТ та зменшу­ючи ішемію за стено­кардії, споживання енергії та ­потребу тканин у ­кисні. Застосування комбінації фіксованих доз раміприлу / амлодипіну в комплексній терапії хворих на АГ поліп­шує клінічний перебіг захворювання, зменшує частоту рецидивів гіпертонічних кризів і термінів стабілізації АТ, знижує кількість ускладнень (Заремба та ін., 2018).

Сучасна комбінація ефективних анти­гіпертензивних засобів, представлених у Хартил-АМ, має потужну доказову базу, сприяє швидкому досягненню терапев­тичних цілей і поліпшенню клінічних ­результатів, а також підвищує прихильність до лікування та добре переноситься пацієнтами.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 6 (91) 2023 р.