Онкоасоційована кардіологічна патологія: венозні тромбоемболії

Огляд літератури

Венозні тромбоемболії, які виникають як ускладнення численних захворювань, у тому числі онкологічних, – важлива міждисциплінарна проблема. Вони є третьою за частотою причиною смерті від серцево-судинних захворювань після інсульту та гострої ішемічної хвороби серця [1]. Серед усієї кількості венозних тромбоемболій 20% складають онкоасоційовані [2]. Онкоасоційовані венозні тромбоемболії (ВТЕ) – часте ускладнення у хворих на рак [1]. 

ВТЕ є провідною причиною смерті хворих на рак, а також пов’язані з підвищенням ризику розвитку масивних кровотеч, збільшенням кількості госпіталізацій і підвищенням витрат на охорону здоров’я [3-5]. Так, хворі на рак мають у 4-7 разів вищий ризик виникнення ВТЕ, ніж пацієнти без раку, у 3 рази вищий ризик розвитку рецидивів ВТЕ, у 2 рази вищий ризик виникнення кровотечі, пов’язаної з прийомом антикоагулянтів, а також у 10 разів вищий ризик смерті, ніж пацієнти з ВТЕ без раку [4].

За результатами дослідження F.I. Mulder та співавт. (2021), яке проводилось у Данії з використанням даних 499 092 пацієнтів з уперше виявленим раком, 12-місячна сукупна захворюваність на ВТЕ становить 3% після діагностики раку, що в 9 разів вище, ніж у загальній популяції. У хворих, які отримують хіміотерапію або таргетну терапію, цей показник вищий – 5,3% (рис. 1). Автори зазначають, що за останні два десятиліття ризик ВТЕ у хворих на рак зріс у 3 рази загалом і в 6 разів у тих, хто застосовує хіміотерапію або таргетну терапію [6]. 

Рис. 1. Частота ВТЕ у пацієнтів онкологічного профілю (F.I. Mulder та співавт., 2021)

ДІ – довірчий інтервал.

Онкоасоційований тромбоз (синдром Трюссо), або «тромботична маска раку», є другою за частотою причиною смерті онкологічних хворих після смерті безпосередньо від раку [7]. 

Клінічна картина ВТЕ залежить від локалізації тромбу. Найпоширенішими ВТЕ є тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії. Рідше виникають тромбози іншої локалізації (вен верхніх кінцівок, верхньої або нижньої порожнистої вени, центрального венозного катетера, тощо) [8]. Відомі випадки тромбозу незвичної локалізації – печінкової, селезінкової вен, вен сітківки, нирки, яєчка або яєчника, головного мозку [4]. ВТЕ може бути першим проявом раку та випереджати встановлення онкологічного діагнозу на 6 років [1].

Фактори ризику розвитку ВТЕ та профілактика тромбозу у хворих на рак. Основний фактор ризику розвитку ВТЕ в онкологічних хворих – наявність злоякісного новоутворення в організмі пацієнта [7]. Своєчасне оцінювання ризику виникнення ВТЕ, призначення ефективної профілактики та лікування ВТЕ знижують захворюваність і смертність пацієнтів, позитивно впливають на якість життя таких хворих [7].

N.J. Nasser та співавт. виділяють два типи гіперкоагуляції у хворих на рак. Перший тип виникає при порушенні балансу вироблення та розпаду ендогенного гепарину в бік розпаду унаслідок посилення розкладання ендогенного гепарину гепараназою, що секретується пухлиною. Другий тип розвивається у разі впливу інших факторів ризику, пов’язаних із пацієнтом, пухлиною та/або лікуванням (рис. 2). 

Рис. 2. Причини онкоасоційованого тромбозу (N.J. Nasser та співавт., 2020)

До методів лікування, що асоціюються з високим ризиком тромбозу, належать гормональна терапія (тамоксифен), хіміотерапія (цисплатин, талідомід, аспарагіназа), молекулярно-цільова терапія (ленватиніб, осимертиніб), моноклональні антитіла проти ангіогенезу (бевацизумаб, рамуцирумаб) [9]. 

Ризик виникнення ВТЕ залежить від локалізації первинної пухлини: у пацієнтів з раком легені, множинною мієломою, лімфомою, раком шлунка та підшлункової залози, кишечника, гематологічними новоутвореннями він вищий [1, 3, 10, 11].

Із ризиком виникнення ВТЕ також асоційовані оперативні втручання у хворих на рак [4]. На думку низки авторів, на частоту розвитку післяопераційних тромбоемболічних ускладнень впливає хірургічний стрес, в основі якого лежить поліфункціональний вплив на системи кровообігу, імунітету, метаболізму, а також центральну нервову, ендокринну й дихальну системи, що спричиняє розвиток гіперкоагуляції [12-14]. Пацієнтам з онкологічною патологією рекомендовано розпочинати тромбопрофілактику перед оперативним втручанням і продовжувати 7-10 днів. Пацієнтам, які перенесли оперативне втручання на органах черевної порожнини або малого таза, рекомендовано продовжити тромбопрофілактику до 4 тижнів [4]. 

Призначення цитостатиків – ще один фактор ризику виникнення ВТЕ [2]. Амбулаторні онкологічні пацієнти, які отримують хіміотерапію, мають підвищений ризик ВТЕ [4]. Ризик виникнення ВТЕ у таких пацієнтів оцінюють за шкалою Хорана [6]. Пацієнтам з високим ризиком призначають засоби для тромбопрофілактики [3]. Для застосування з профілактичною метою в амбулаторних умовах хворим, що отримують хіміотерапію, рекомендовані препарати з групи нових пероральних антикоагулянтів. Пероральними антикоагулянтами, рекомендованими Американським товариством клінічної онкології (ASCO) і Міжнародною ініціативою з тромбозу та раку (ITAC) для тромбопрофілактики у хворих на рак, які проходять хіміотерапію в амбулаторних умовах, є апіксабан і ривароксабан [15]. 

Ефективність профілактики ВТЕ шляхом застосування нових пероральних антикоагулянтів вивчали в низці досліджень. Так, за результатами досліджень AVERT і CASSINI, які мали схожий дизайн, при застосуванні апіксабану та ривароксабану з метою тромбопрофілактики в онкологічних пацієнтів, що отримували хіміотерапію в амбулаторних умовах строком до 6 місяців, частота розвитку ВТЕ знижувалася [15, 16].

Апіксабан був ефективним у профілактиці ВТЕ в амбулаторних онкологічних пацієнтів із кількістю балів за шкалою Хорана ≥2 та підвищеним ризиком кровотечі, які починали хіміотерапію [17]. У дослідженні AVERT апіксабан призначали в дозі 2,5 мг на добу проти плацебо [3].

A.L. Nayak та співавт. оприлюднили результати post-hoc аналізу дослідження AVERT. Вони оцінювали ефективність первинної профілактики ВТЕ апіксабаном проти плацебо в підгрупах онкологічних хворих, які отримували хіміотерапію та мали середній або високий ризик розвитку ВТЕ. Протягом дослідження випадки великих ВТЕ зафіксовано у 4,2% хворих групи апіксабану та 10,2% пацієнтів групи плацебо (коефіцієнт ризику – КР – 0,41; 95% ДІ 0,26-0,65). Автори дійшли висновку, що тромбопрофілактика апіксабаном знижує ризик великої ВТЕ у більшості пацієнтів, які брали участь у дослідженні AVERT. Найбільшу користь мали пацієнти з масою тіла >90 кг, солідними пухлинами або одночасним призначенням антитромбоцитарної терапії [18].

У субдослідженні AVERT, що проводили N. Potere та співавт., вивчали тромбопрофілактику апіксабаном в онкологічних хворих з ожирінням (індекс маси тіла ≥30 кг/м²), які отримували хіміотерапію [19]. Було рандомізовано 574 пацієнти, з них 217 мали ожиріння. Порівняно з плацебо тромбопрофілактика апіксабаном була пов’язана зі зниженням ВТЕ у пацієнтів з ожирінням та без нього. Водночас ризик розвитку кровотечі був вищим у групі пацієнтів з ожирінням [19].

Хворі на рак мають підвищений ризик дисфункції нирок, що асоціюється з підвищеним ризиком тромбоутворення або кровотечі. T.F. Wang та співавт. провели аналіз підгруп дослідження AVERT. Вони з’ясовували ефективність і безпеку тромбопрофілактики апіксабаном залежно від функції нирок. Було встановлено, що пацієнти з кліренсом креатиніну (КК) <60 мл/хв не мали підвищеного ризику тромботичних ускладнень або кровотеч порівняно з пацієнтами з КК ≥60 мл/хв. Навпаки, ризик виникнення ВТЕ був значно вищим у пацієнтів із КК ≥60 мл/хв. Серед пацієнтів із КК <60 мл/хв спостерігався один випадок ВТЕ та одна кровотеча, без відмінностей у результатах між групами апіксабану і плацебо. У пацієнтів із КК ≥60 мл/хв прийом апіксабану асоціювався зі значно нижчим порівняно з плацебо рівнем розвитку ВТЕ та загальної смертності та без підвищеного ризику виникнення кровотеч [17].

W. Knoll та співавт. у межах дослідження AVERT вивчали ефективність тромбопрофілактики апіксабаном у 365 пацієнтів із метастатичною хворобою. Пацієнтів було розподілено на 2 групи відповідно до наявності (n=138) або відсутності (n=227) метастатичної хвороби. Пацієнти з метастатичним захворюванням, які отримували апіксабан, мали значно нижчий ризик ВТЕ (КР 0,55; 95% ДІ 0,32-0,97) без істотного збільшення кількості великих кровотеч (КР 1,36; 95% ДІ 0,27-6,93) порівняно з тими, хто приймав плацебо. У пацієнтів без метастатичного захворювання застосування апіксабану також було пов’язане зі значно нижчим ризиком ВТЕ (КР 0,34; 95% ДІ 0,19-0,60) без істотного збільшення кількості великих кровотеч (КР 1,14; 95% ДІ 0,08-15,91). Дослідники дійшли висновку, що у пацієнтів з метастатичною хворобою і без неї тромбопрофілактика апіксабаном асоціювалася зі значно нижчим рівнем ВТЕ порівняно з плацебо [20].

У подвійному сліпому рандомізованому паралельно-груповому багатоцентровому дослідженні CASSINI ривароксабан (у дозі 10 мг на добу) та плацебо призначали з метою тромбопрофілактики в онкологічних пацієнтів, що отримували хіміотерапію в амбулаторних умовах [3, 5].

J.V. Mones та співавт. провели post-hoc аналіз дослідження CASSINI. Вони вивчали тромбопрофілактику ривароксабаном у пацієнтів із пухлинами шлунка та шлунково-стравохідного з’єднання у порівнянні з пухлинами іншої локалізації. Встановлено, що частота великих кровотеч у пацієнтів із пухлинами шлунка та шлунково-стравохідного з’єднання становила 4,6% у групі ривароксабану проти 1,2% у групі плацебо; відповідні показники у пацієнтів з пухлинами іншої локалізації становили 1,3% у групі ривароксабану проти 0,9% у групі плацебо. Тобто за відсутності пухлин шлунка та шлунково-стравохідного з’єднання досягається краще співвідношення користі та ризику від профілактичного прийому ривароксабану [21].

У подвійному сліпому дослідженні PRO-LAPS II вивчали ефективність 3-тижневого застосування ривароксабану (10 мг на добу) у порівнянні з плацебо для розширеної тромбопрофілактики у пацієнтів, які перенесли лапароскопічні операції з приводу колоректального раку [22]. У дослідженні взяли участь 650 пацієнтів, яким впродовж 7±2 дні після операції і до призначення ривароксабану чи плацебо вводили низькомолекулярні гепарини (НМГ). З’ясовано, що пероральний прийом ривароксабану був більш ефективним, ніж плацебо, для тривалої профілактики ВТЕ після лапароскопічної операції з приводу колоректального раку без збільшення серйозних кровотеч [24].

Амбулаторним пацієнтам, що отримують хіміотерапію, з помірним або високим ризиком розвитку ВТЕ (≥2 бали за шкалою Хорана) з метою профілактики тромбозів можуть також призначатись НМГ [3]. 

Для госпіталізованих онкологічних пацієнтів ASCO рекомендує проведення профілактики у разі наявності додаткових факторів ризику ВТЕ [4]. 

Для оцінювання ризику тромбоемболізму, а також ефективності лікування у хворих, які отримують антикоагулянтну терапію, визначають рівень D-димеру – одного з маркерів гіперкоагуляції [23].

Лікування. Для лікування ВТЕ у хворих на рак показана антикоагулянтна терапія, що підтверджується низкою клінічних досліджень та відображено в клінічних настановах: Міжнародного товариства тромбозу і гемостазу (ISTH SSC, 2018), ASCO (2019), Національної онкологічної мережі США (2021), Американського товариства гематологів (ASH, 2021), Європейського товариства кардіологів (ESC, 2022), ITAC (2022) та Європейського товариства медичної онкології (2023) [8].

У всіх пацієнтів з онкологічним захворюванням тривалість початкового лікування ВТЕ має складати щонайменше 6 місяців [8]. Лікування довше 6 місяців можна призначати онкологічним хворим, у яких ризик повторної ВТЕ перевищує ризик розвитку геморагій [8].

Ефективність і безпека антикоагулянтних засобів відрізняється у хворих на рак і пацієнтів без нього. На фоні лікування антикоагулянтами у хворих на рак зберігається вищий, ніж у пацієнтів без раку, ризик ВТЕ, тяжких побічних ефектів антикоагулянтної терапії та кровотеч [1].

I.B. Riaz та співавт. провели ретроспективне дослідження даних 5100 дорослих пацієнтів з уперше діагностованим раком (за винятком раку шкіри) під час принаймні 1 стаціонарного або 2 амбулаторних відвідувань протягом 6 місяців до дати ВТЕ [25]. Пацієнти були розподілені на 3 групи. Хворим 1-ї групи призначали прямі пероральні антикоагулянти (ППАК), 2-ї – НМГ, а 3-ї  групи – варфарин. Пацієнти з ВТЕ отримували антикоагулянти протягом короткого часу в клінічних умовах: середня тривалість лікування становила 3,2 (1,0-6,5) місяця в групі ППАК, 3,1 (1,0-6,8) місяця в групі варфарину та 1,8 (0,9-3,8) місяця в групі НМГ.

У порівнянні з ППАК застосування варфарину та НМГ асоціювалося з підвищеним ризиком рецидивів ВТЕ. Призначення НМГ також асоціювалося з підвищеним ризиком кровотеч і вищою смертністю від усіх причин порівняно з застосуванням ППАК.

Таким чином, прийом ППАК сприяв меншому ризику рецидиву ВТЕ, значної кровотечі та смерті. Однак, на думку дослідників, варфарин все ще може бути розглянутий для пацієнтів з протипоказаннями до ППАК та поганою переносимістю НМГ [25].

Як відомо, пацієнти з раком шлунка та підшлункової залози мають вищий ризик виникнення ВТЕ порівняно з хворими на рак іншої локалізації через підвищену схильність до гіперкоагуляції [1, 3, 10, 11]. Y.M. Huang та співавт. вивчали потенційний вплив тривалого системного застосування антикоагулянтів на результати госпіталізації пацієнтів із раком підшлункової залози. У ретроспективному досліджені оцінювали дані 242 903 госпіталізованих пацієнтів із раком підшлункової залози. З них 6,5% хворих тривалий час приймали антикоагулянти. Ризик таких загрозливих для життя подій, як гострий інфаркт міокарда, гостра серцева недостатність, сепсис, шок і гостре ураження нирок, смерть у лікарні та тривале перебування в стаціонарі, порівнювали між групами за допомогою однофакторного та багатофакторного логістичного регресійного аналізу. Дослідження показало, що тривале системне застосування антикоагулянтів пов’язане з кращими клінічними результатами щодо зниження ризику небезпечних для життя подій (сепсису, шоку, гострого ураження нирок), смертності під час госпіталізації та позитивно впливає на тривалість перебування в стаціонарі госпіталізованих пацієнтів з раком підшлункової залози [27].

Для лікування ВТЕ також рекомендовані едоксабан і ривароксабан. При їх застосуванні слід враховувати підвищений ризик виникнення кровотеч, у тому числі шлунково-кишкових [26]. 

G.E. Raskob та співавт. порівнювали використання едоксабану та дальтепарину. Пацієнтам з ВТЕ упродовж перших 5 діб лікування призначали НМГ, надалі їх розподіляли для продовження лікування у групи едоксабану (60 мг/добу) та дальтепарину (200 МО/кг маси тіла 1 раз на добу) протягом 1 місяця. Пізніше дозу дальтепарину зменшували до 150 МО/кг 1 раз на добу. Лікування тривало від 6 до 12 місяців. Пероральне застосування едоксабану не поступалося підшкірному введенню дальтепарину щодо комбінованого результату рецидивуючої ВТЕ або великої кровотечі. Частота рецидивуючої ВТЕ була нижчою, але частота великих кровотеч була вищою при використанні едоксабану, ніж дальтепарину [27].

У дослідженні Hokusai VTE порівнювали застосування едоксабану й дальтепарину у хворих із різними типами раку [28]. Для більшості типів раку (рак легені, урогенітальний рак, рак грудної залози, жіночих статевих органів, крові) ризик та користь при застосуванні едоксабану та дальтепарину були зіставними. Водночас для пацієнтів із раком шлунково-кишкового тракту ризик виникнення ВТЕ був на 3,5% нижчим на фоні переваг пероральної терапії, однак потребував збалансованості через підвищений на 7,9% ризик виникнення кровотеч.

Пацієнтки із раком статевих органів мають дуже високий ризик виникнення тромбозів. У дослідженні EGCAT T. Oride та співавт. вивчали безпеку застосування едоксабану на фоні супутньої хіміотерапії паклітакселом у пацієнток з ВТЕ онкогінекологічного походження. У хворих з ВТЕ і раком яєчника або тіла матки при пероральному прийомі едоксабану не відмічалося значного підвищення мінімальної концентрації едоксабану під час хіміотерапії, що свідчило про безпеку використання цього препарату в такій ситуації [33].

Застосування ривароксабану у пацієнтів з онкоасоційованим тромбозом вивчали в межах міжнародної дослідницької програми CALLISTO (Cancer associated thrombosis-exploring solutions for patients through treatment and prevention with rivaroxaban), до якої входять 12 досліджень, у тому числі PRO-LAPS II, CASSINI (профілактика ВТЕ), CASTA-DIVA, COSIMO, SELECT-D, CONKO-011, QAI, Frontline-2 (лікування ВТЕ) та інші [8, 29]. 

У дослідження SELECT-D були включені пацієнти з активним раком і вперше зареєстрованим епізодом ВТЕ. Порівнювали ефективність ривароксабану та дальтепарину. Виявлено зменшення кількості випадків повторних ВТЕ, але збільшення випадків кровотеч при застосуванні ривароксабану порівняно з дальтепарином для лікування гострої ВТЕ в онкологічних пацієнтів через 6 місяців [32]. 

У дослідженні COSSIMO взяли участь 509 пацієнтів, з яких 505 отримали принаймні одну дозу ривароксабану. З них 96,6% були переведені з лікування НМГ, 1,6% – з антагоніста вітаміну К і 1,8% – з фондапаринуксу. Більшість пацієнтів мали солідні пухлини (88,9%) і близько половини з них – метастази. Найпоширенішими причинами переходу на прийом ривароксабану були бажання припинити парентеральне введення (26,9%), покращити якість життя (18,6%), рішення пацієнта (15,0%), небажано велика відстань до свого лікаря (0,8%), рішення лікаря (34,5%). У пацієнтів з онкоасоційованим тромбозом, які перейшли на лікування ривароксабаном після ≥4 тижнів стандартної терапії, частота випадків рецидиву ВТЕ та кровотеч відповідали загальновизнаному профілю ефективності та безпеки ривароксабану для лікування онкоасоційованих ВТЕ [34].

Для порівняння ефективності та безпеки застосування ривароксабану й дальтепарину в дослідження CASTA-DIVA були рандомізовані пацієнти з активним раком і високим ризиком рецидиву ВТЕ. Результати підтвердили висновки попередніх досліджень [35].

У міжнародному багатоцентровому рандомізованому дослідженні Caravaggio вивчали ефективність апіксабану порівняно з дальтепарином для лікування гострого тромбозу проксимальних глибоких вен та/або емболії легеневої артерії у хворих на рак [30]. Одна частина пацієнтів отримувала впродовж 6 місяців дальтепарин підшкірно, а друга – апіксабан перорально. Апіксабан призначали у дозі 10 мг 2 рази на день протягом перших 7 днів з наступним зменшенням дози до 5 мг 2 рази на день. Дальтепарин застосовували у дозі 200 МО/кг на добу протягом першого місяця з наступним зниженням дози до 150 МО/кг 1 раз на добу. Результати показали, що для лікування онкоасоційованих ВТЕ застосування апіксабану та дальтепарину зіставне за ефективністю [26, 30]. 

W. Ageno та співавт. оцінювали випадки виникнення кровотеч у пацієнтів, яким призначали дальтепарин або апіксабан у межах дослідження Caravaggio. Велика кровотеча виникла у 22 (3,8%) із 576 пацієнтів групи апіксабану і 23 (4,0%) із 579 пацієнтів групи дальтепарину. У хворих на рак шлунково-кишкового тракту кількість випадків виникнення кровотеч була однаковою в обох групах (по 9 випадків у кожній). Дослідники дійшли висновку, що апіксабан є безпечною альтернативою НМГ для лікування пацієнтів з онкоасоційованим тромбозом. У хворих, у тому числі з раком шлунково-кишкового тракту, які отримували апіксабан, не спостерігалося посилення шлунково-кишкових кровотеч [36].

Наявність центрального венозного катетера асоціюється з підвищеним ризиком ВТЕ. W. Brandt та співавт. проаналізували в межах дослідження AVERT ефективність і безпеку апіксабану для первинної профілактики тромбоемболії у хворих на рак із встановленим центральним венозним катетером. В аналіз були включені дані 217 пацієнтів. ВТЕ розвинулась у достовірно меншої кількості пацієнтів групи апіксабану – 4,8% порівняно з 18,7% пацієнтів групи плацебо (p<0,0001). Кількість випадків значних кровотеч була зіставною в обох групах: у 1,6% пацієнтів групи апіксабану і 2,2% пацієнтів групи плацебо (p=0,556). Дослідники дійшли висновку, що первинна тромбопрофілактика апіксабаном у пацієнтів із раком і встановленим центральним венозним катетером асоціювалась зі зниженням ризику ВТЕ в досліджуваній популяції без підвищення ризику кровотечі [37].

Резюмуючи вищенаведене, слід зазначити, що для зниження смертності від ВТЕ у хворих на рак, кількості їх госпіталізацій, витрат на лікування наслідків ВТЕ та збереження якості життя необхідно дотримуватись рекомендацій щодо призначення антикоагулянтної терапії та впроваджувати їх у клінічну практику. До спостереження за хворими на рак із ризиком розвитку ВТЕ та їх наслідками також потрібно залучати мультидисциплінарні бригади лікарів у складі онкологів, гематологів, кардіологів, хіміотерапевтів, судинних хірургів, сімейних лікарів, неврологів та фахівців інших спеціальностей у разі необхідності. 

Список літератури знаходиться в редакції. 

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6-7 (85-86) 2023 р.