ASIA-синдром: нові хвороби нового світу

Нині в сучасній медицині та косметології досить часто застосовують введення ад’ювантів, здатних зумовлювати відтерміновані побічні ефекти. Сьогодні такі потенційні несприятливі реакції виокремлюють у гіпотетичний автоімунний / запальний синдром, спричинений ад’ювантами, – ​ASIA (Autoimmune / lnflammatory Syndrome Induced by Adjuvants). Через можливий негативний вплив ад’ювантів на системному рівні таких пацієнтів часто скеровують до ревматологів. Про сучасні погляди на патогенез ASIA в межах програми науково‑практичної конференції «Різдвяна зустріч професіоналів» розповіла лікар‑ревматолог Комунального некомерційного підприємства Харківської обласної ради «Обласна клінічна лікарня», експерт із ревматології Департаменту охорони здоров’я Харківської обласної державної адміністрації, кандидат медичних наук Світлана Анатоліївна Трипілка.

Спікерка нагадала, що ASIA вперше описано в 2011 р. Y. Shoenfeld і N. Agmon-Levin через потребу об’єднати низку захворювань, обумовлених загальним механізмом розвитку, а також спричинених різними ад’ювантами. Перші випадки ASIA стосувалися силіконових імплантатів. Із часом перелік потенційних ад’ювантів значно розширився.

Сьогодні ад’ювантами в контексті ASIA вважають гідроксид алюмінію, сквален, діоксид кремнію, поліпропіленові сітки для гриж, біоімплантати для естетичних цілей (гіалуронова кислота, метакрилат, поліакриламід), метали в імплантатах, які використовуються в ортопедичній хірургії та/або пристроях для контролю народжуваності.

Відомо, що деякі ад’юванти при введенні в організм здатні посилювати специфічну імунну реакцію, що зумовлює вищі титри антитіл, наприклад, проти специфічних патогенів.

Нині вважають, що ASIA – ​прояв гіперергічної реакції імунної системи людини, фенотип якої може бути наслідком складної взаємодії між генетичною схильністю, факторами навколишнього середовища, порушенням імунної регуляції.

Наразі описано досить значну кількість випадків ASIA, що надає можливість дійти певних висновків про механізми його розвитку та закономірності перебігу.

У 2023 р. B.H. Kushida-Contreras і співавт. провели ретроспективний аналіз 1027 можливих випадків ASIA, що розвинувся після ін’єкцій сторонніх матеріалів для косметичних цілей. Найчастіше такі пацієнти зверталися до відділень внутрішньої медицини та ревматології.

Більшість із них (>70%) – ​жінки, середній вік котрих становив 44 роки. Переважними проявами були біль (40%) і набряк (18%) із піком частоти розвитку через 3 роки після проведення косметичної процедури. У 13% випадків було залучено обличчя з переважанням губ, 65% – ​сідниці, 22,6% – ​грудна чи передгрудинна ділянка. Специфічні системні прояви складалися переважно з гарячки в 290 (28%) та артралгії у 387 (37%) пацієнтів.

Час від ін’єкції матеріалу до появи симптомів значно варіював: у деяких випадках це було негайно, а в деяких – ​лише через 5 десятиліть. Найчастіше як філер вводилася мінеральна олія; найчастіше анатомічне місце введення – ​сіднична ділянка з об’ємом ≈1 л.

Лікування ускладнень було переважно медикаментозним. Із медикаментозних засобів найчастіше застосовували антибіотики, нестероїдні протизапальні препарати, глюкокортикоїди, імуномодулювальні препарати (метотрексат), колхіцин. Хірургічне втручання (видалення введених сполук) виконано в 20% пацієнтів.

Ускладнення, пов’язані зі введенням ад’ювантів, можуть бути досить серйозними. Показовим є клінічний випадок ASIA, описаний O. Vera-Lastra та співавт. у пацієнта віком 40 років. Автори пов’язали його з ін’єкцією метилметакрилату (ММА), який був введений у сідниці з естетичною метою 8 років тому. Відомо, що ММА – ​полімер, який здатен спричиняти місцеві побічні ефекти й системні захворювання (наприклад, ретинопатію, гломерулонефрит).

Шість місяців тому в пацієнта виник тромбоз глибоких вен лівої ноги. В серії лабораторних досліджень виявлено низькі та помірні рівні вовчакового антикоагулянту, низькі рівні антикардіоліпінових антитіл.

На комп’ютерній томографії (КТ) органів черевної порожнини та грудної клітки: гепатоспленомегалія та легеневий вузлик, біопсія якого свідчила про наявність хронічного гранулематозного запалення. Через 1 міс КТ органів грудної клітки показала численні вузлуваті ураження легень, а нова біопсія легень – ​дифузну великоклітинну В-клітинну неходжкінську лімфому.

З метою лікування неходжкінської лімфоми було призначено циклофосфан, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон і ритуксимаб (4 цикли терапії).

Дослідники спостерігали суттєве зниження автоімунного / запального процесу та часткову відповідь лімфоми на терапію.

Запропоновані критерії ASIA
(Watad A. et al., 2017)

⇒ Великі критерії:

► вплив зовнішніх стимулів (інфекції, вакцини, силікон, ад’юванти перед клінічною маніфестацією):

• поява типових клінічних маніфестацій;
• міалгія, міозит, втрата м’язової маси;
• артралгія та/або артрити;
• хронічна втома, розлади сну;
• неврологічні маніфестації (демієлінізувальна хвороба);
• когнітивні порушення, зниження пам’яті;
• підвищення температури тіла, сухість губ, очей та/або в роті;

► видалення провокативного агента спричиняє поліпшення;

► біопсія уражених органів.

⇒ Малі критерії:

► поява автоантитіл і антитіл до передбачуваного ад’юванта;

► інші (синдром подразненого кишечнику, феномен Рейно);

► специфічні HLA (DRB1, DOB1);

► розвиток автоімунного захворювання (системна склеродермія, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена).

До вищезазначених критеріїв планують додати наявність дисрегульованих некласичних автоантитіл проти G-білкових рецепторів (GPCR) вегетативної нервової системи та нейропатію тонких волокон (SFN).

Небезпека виведення на ринок нових медичних пристроїв

Останніми роками Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) спрощено процедуру реєстрації нових медичних пристроїв, дозволивши проводити меншу кількість клінічних досліджень і випробувань на людях. Це надає можливість швидше виводити медичний пристрій на ринок, утім, асоціюється з підвищеним ризиком потенційно небезпечних ускладнень. Через щоразу вищу частоту випадків віддалених побічних ефектів ця проблема набула широкого розголосу. У 2018 р. на Netflix вийшов документальний фільм The bleeding edge, присвячений цій тематиці. У фільмі також досліджуються проблеми із пристроями для заміни кульшового суглоба, які можуть зумовити отруєння кобальтом, а також вагінальними пристроями, що травмували багатьох жінок.

Механізми, що беруть участь у розвитку автоімунних реакцій, зумовлених ад’ювантами

Патологічні реакції, що розвиваються у відповідь на введення ад’ювантів, не є особливими. Вони спостерігаються за низки інших захворювань та патологічних станів, тому добре відомі лікарям-ревматологам.

До них належать:

• ушкодження імунної системи господаря;
• поліклональна активність В-лімфоцитів;
• вплив на клітинний імунітет;
• вплив на регуляторні клітини імунітету;
• вплив на вірус-індуковані антитіла;
• молекулярна мімікрія;
• активація імунної відповіді на один епітоп у процесі імунної відповіді на інший;
• зміна антигенів господаря;
• експресія HLA-груп антигенів;
• модифікація поверхонь антигенів;
• індукція нових антигенів;
• взаємодія з Toll-подібними рецепторами;
• транслокація антигенів;
• викид запальних цитокінів.

Сьогодні досить детально вивчено механізми несприятливого впливу силікону, який вважають найпоширенішою причиною розвитку ASIA. Силікон (кремній-органічний каучук) почали широко застосовувати в різних сферах медицини з 1960-х рр. (найчастіше як імплантат грудей, а також під час проведення реконструктивних операцій). У той час силікон вважали інертним матеріалом, що не здатен спричинити імунних реакцій.

Пізніше стало відомо, що силікон може зумовлювати активацію макрофагів і синтез прозапальних цитокінів, загибель макрофагів, виділення ІЛ‑17, активацію Т-клітин. Постійна стимуляція В-лімфоцитів силіконом може спричиняти розвиток псевдолімфоми, неходжкінської лімфоми (Maijers М.С. et al., 2013).

Також було показано, що силіконові імплантати з роками «старіють», при цьому силікон дифундує і накопичується в лімфатичних вузлах, легенях, печінці та сполучній тканині, суттєво підвищуючи ризик розвитку автоімунних станів. Саме тому силіконові імплантати рекомендують кожні 5 років замінювати.

Кращим варіантом сьогодні вважають заміну силіконових протезів грудей на солевоцелюлозно-змішані імплантати, що надає можливість досягти значного зменшення симптоматики.

Клінічний випадок

Як приклад доповідачка навела клінічний випадок розвитку ASIA із власної практики. По допомогу звернулася жінка віком 36 років зі скаргами на артралгії колінних, гомілковостопних суглобів, підвищену стомлюваність, епізоди субфебрилітету протягом року, біль у м’язах, сухість у роті, очах, порушення сну (приймає снодійні), когнітивні порушення (труднощі з підбором слів). З анамнезу відомо, що 8 років тому на 16-му тижні стався спонтанний аборт. У пацієнтки тривалий час установлені силіконові імплантати молочних залоз з естетичною метою, а також силіконові імплантати в сідницях. Вона періодично вводить філери на основі гіалуронової кислоти в губи та інші ділянки обличчя.

Лабораторні дані:

• анемія – ​еритроцити 3,8×10⁹/л, гемоглобін 112 г/л; лейкоцити 5,6×10¹²/л;
• виявлення антинуклеарних антитіл;
• недостатність вітаміну D – ​25 нг/мл;
• Ig Е – ​195 МЕ.

Було зафіксовано одноразове підвищення титрів антифосфоліпідних антитіл (антитіл до β₂-глікопротеїну та кардіоліпіну). Втім, одноразове їх виявлення не є підставою для встановлення діагнозу антифосфоліпідного синдрому.

Інших імунологічних феноменів не спостерігалося. При обстеженні виявлено синдром сухого ока (тест Ширмера – ​2 мм) і сітчасте ліведо в ділянці стегон.

Було встановлено такий клінічний діагноз: автоімунний запальний синдром, зумовлений ад’ювантами (ASIA-синдром), імовірно, спричинений силіконовими імплантатами, синдром сухого ока, поліартралгії, міалгії, сітчасте ліведо в ділянці стегон, анемія з наявністю імунологічних феноменів (виявлення антинуклеарних / антифосфоліпідних антитіл).

Лікування. Пацієнтці запропоновано видалення силіконових імплантатів, додаткове вживання вітаміну D (як регулятор імунної системи), припинити курити, антиалергічні препарати, глюкокортикоїди, гідроксихлорохін, робити лікувальну фізкультуру, а також консультацію психолога. Від лікування пацієнтка відмовилася.

Спікерка звернула увагу, що сьогодні наявність антинуклеарних антитіл (які були позитивними в цієї хворої) вже не є рідкістю. Останніми роками фахівці спостерігають збільшення частоти виявлення антинуклеарних антитіл, особливо серед підлітків.

У дослідженні NHANES проводили визначення антинуклеарних антитіл у 13 519 учасників віком >12 років. Було виявлено підвищення частоти випадків виявлення антинуклеарних антитіл з 11,0% у 1988-1991 рр. до 16,1% у 2011-2012 рр. На думку науковців, така ситуація може зумовити збільшення поширеності автоімунних захворювань у майбутньому. Описану тенденцію пов’язують зі змінами в нашому харчуванні, способі життя, моделях сну та поведінки, а також у взаємодії з електронними пристроями, інфекціями, більшим рівнем стресу, змінами клімату (Dinse G.E. et al., 2022).

Нині виокремлюють декілька доменів ASIA, до яких належить синдром «хворого будинку», синдром Перської затоки, макрофагальний міофасціальний синдром, поствакцинальний синдром після вакцинації проти COVID‑19.

Синдром «хворого будинку»

В цьому випадку йдеться про приміщення, перебуваючи в якому значна частка людей (≥20%) відзначає погіршення самопочуття та дискомфорт. Частіше це офіси, рідше – ​житлові приміщення. Погіршення самопочуття пов’язують з такими факторами, як бактеріальне забруднення (найчастіша його причина – ​порушення роботи системи кондиціонування повітря), хімічні агенти, що виступають у ролі ад’ювантів (азбест, органічні алергени, цвіль, мікотоксини, фталати).

Синдром Перської затоки

Це клінічний синдром, що характеризується м’язовою втомою, нездужанням, болем у м’язах, суглобах, атаксією, когнітивними порушеннями, припливами жару, головними болями, лихоманкою, висипами на шкірі, розладами шлунково-кишкового тракту, порушеннями сну. Вперше був описаний у військовослужбовців США та інших країн, що брали участь у воєнних діях у районі Перської затоки в 1991 р. Етіологія синдрому Перської затоки є недостатньо вивченою. Його розвиток пов’язують із множинними вакцинаціями під час служби в різних частинах світу, негативним впливом диму з нафтових свердловин, збідненого урану, наявністю фізичного та психологічного стресу. Хоча багаторазові вакцинації вважаються безпечними для здоров’я, проте в поєднанні зі стресом під час воєнних дій та іншими шкідливими чинниками навколишнього середовища вони можуть асоціюватися з несприятливими наслідками для здоров’я.

Макрофагальний міофасціальний синдром

Уперше описаний R. Gherardi та співавт. у 1998 році. ­Характерними для нього є гістологічні зміни в м’язах і фасціях у дорослих пацієнтів, що супроводжуються болем у м’язах, хронічною втомою. Типова локалізація запального процесу – ​дельтоподібний м’яз, який є основним місцем введення багатьох вакцин. Причина ­розвитку макрофагального міофасціального синдрому – ​гідроксид алюмінію (міститься у вакцинах від вірусу гепатиту В, А, правця).

Поствакцинальний синдром після вакцинації проти COVID‑19

Вакцини проти COVID‑19 містять речовини, які спричиняють надмірну стимуляцію імунної системи. Після проведення вакцинації проти COVID‑19 зареєстровано випадки підгострого тиреоїдиту, ізольованого дефіциту адренокортикотропного гормона, атипової хвороби Кавасакі, демієлінізувальних неврологічних захворювань, автоімунної тромбоцитопенічної пурпури, автоімунного поліартриту, ревматоїдного артриту. Більшість випадків вищезазначених ускладнень були нетривалими та швидко минали на тлі призначення кортикостероїдів.

Поєднання ASIA із системним червоним вовчаком (СЧВ) і антифосфоліпідним синдромом (АФС)

В осіб із високим ризиком розвитку автоімунних реакцій можливий розвиток СЧВ та АФС. Деякі дослідники вважають, що з метою запобігання цим ускладненням у таких людей перед вакцинацією слід проводити скринінг на антифосфоліпідні антитіла. Втім, одностайна позиція експертів щодо цього питання наразі відсутня.

Висновки

Автоімунний / запальний синдром, зумовлений ад’ювантами, є новою реальністю, з якою доведеться мати справу лікарям будь-яких спеціальностей. Він асоційований з індивідуальною генетичною схильністю ­(HLA- DRBV01 або HLA-DRB4), а його розвитку передує контакт із тригерними факторами. Важливим фактором ризику розвитку ASIA вважають попередню алергію. Після видалення ад’юванта може спостерігатися регресія клінічних, лабораторних і морфологічних проявів.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (564), 2024