Контроль частоты сердечных сокращений карведилолом у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий

Статья в формате PDF.

Фибрилляция предсердий (ФП) — патологическое состояние, существенно ухудшающее качество жизни больных, – наиболее распространенный вид аритмии, требующий тщательного подбора медикаментозной терапии. Одним из способов контроля частоты сердечных сокращений (ЧСС) у таких больных может быть назначение карведилола. Представляем вниманию читателей статью японских ученых, посвященную применению этого β-блокатора (ББ) у пациентов с хронической ФП и напечатанную в авторитетном научном издании Journal of Cardiology.

Карведилол является неселективным ББ: он обладает периферическими вазодилатирующими свойствами и снижает ЧСС посредством блокады β₁-адренорецепторов. В Японии одобрено применение карведилола в терапии артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности (ХСН), но не в терапии ФП. В настоящем исследовании изучалось влияние различных доз карведилола на ЧСС с целью определения необходимой дозировки и эффективности препарата в популяции пациентов с ФП, проживающих в Японии.

Методы
В исследовании приняли участие пациенты, отвечавшие следующим критериям включения: амбулаторные больные в возрасте ≥20 лет с персистирующей/постоянной формой ФП, среднесуточная ЧСС (сЧСС) >80 уд./мин по данным холтеровского мониторирования (ХМ), подписанное информированное согласие. Критерии исключения: прием ББ, блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) или других антиаритмических средств; ранее проводившееся лечение сердечной недостаточности (II-IV класс по NYHA).
Всем пациентам проводилось ХМ электрокардиограммы (ЭКГ).

Дизайн исследования
Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование проводилось в 18 медицинских центрах Японии с августа 2013 по май 2014 года. С помощью метода динамического распределения (учитывая исходную сЧСС по данным ХМ) пациентов рандомизировали на 3 группы: для приема карведилола в фиксированной дозе 5 мг (Ф₅) или проведения последующего титрования до достижения суточной дозы 10 или 20 мг (Т₁₀ и Т₂₀ соответственно).
В течение I фазы исследования в каждой группе лечение начиналось с приема карведилола в дозе 5 мг 1 р/сут. Необходимость увеличения дозировки определяли каждые 2 нед. В группе Т₁₀ максимальная доза препарата составила 10 мг 1 р/сут. В группе Т₂₀ дозу карведилола сначала увеличили до 10 мг/сут, а затем – ​до 20 мг 1 р/сут. В группе Ф₅ пациенты получали 5 мг карведилола 1 р/сут на протяжении I-III фазы. Критерии титрования дозы: дозировку ББ увеличивали, если по данным 12-канальной ЭКГ ЧСС в покое превышала 80 уд./мин, а также при отсутствии сомнений в переносимости препарата и безопасности терапии. Дозу карведилола оставляли прежней, если систолическое артериальное давление было <110 мм рт. ст.; если же ЧСС снижалась до <60 уд./мин, то дозу ББ уменьшали. Терапию карведилолом прекращали при обнаружении критериев отмены препарата.

Конечные точки
Используя данные ХМ, исследователи проанализировали следующие первичные конечные точки:
• сЧСС через 2 нед лечения по сравнению с исходными значениями;
• зависимость «доза-эффект» в изменении сЧСС к 6-й нед терапии;
• изменение сЧСС к 4-й нед терапии в группе Ф₅ по сравнению с аналогичным показателем в объединенной группе Т₁₀ и Т₂₀;
• изменение сЧСС к 6-й нед терапии в группе Ф₅ по сравнению с этим показателем в группе Т₂₀.
Вторичными конечными точками были:
• процент пациентов, у которых сЧСС или ЧСС в покое по данным 12-канальной ЭКГ составил, соответственно, ≤80 или <110 уд./мин;
• изменение циркадных ритмов: почасового максимума, минимума и сЧСС;
• влияние титрации дозы карведилола на сЧСС у пациентов, нуждавшихся в повышении дозы препарата;
• сравнение сЧСС на 6-й нед терапии в группах Т10 и Т20.

Результаты
Пациенты
В исследовании приняли участие 127 пациентов, из них 4 – ​преждевременно завершили лечение, 1 пациент не смог приходить на контрольные осмотры. Таким образом, исследование завершили 122 пациента. Из 124 больных, которым проводилось титрование дозы ББ на 2-й и 4-й нед, 21% не нуждались в увеличении дозы карведилола с 5 до 10 мг, тогда как 79,0% больных требовалось повышение дозы. Из 53 участников, получавших 10 мг карведилола во II фазе, 28,3% больных не нуждались в дальнейшем титровании дозы до 20 мг, тогда как у 71,7% пациентов повышение дозы было необходимо. Ни в одной группе не было пациентов, которым было бы показано уменьшение дозы ББ на 2-й или 4-й нед терапии.

Эффективность
Уменьшение ЧСС по данным ХМ. Во всех 3 группах зафиксировано снижение сЧСС после двух недель терапии по сравнению с исходными показателями. В группе Ф₅ уменьшение ЧСС со 2-й по 6-ю нед терапии сохранялось на одинаковом уровне, тогда как в группе Т₁₀ ЧСС продолжала снижаться до 4-й нед, а затем стабилизировалась на одном уровне до конца 6-й нед. В группе Т₂₀ снижение ЧСС продолжалось до 6-й нед. Подобная динамика зафиксирована в отношении ЧСС в покое, хотя значение этого показателя несколько варьировало по сравнению со сЧСС.

Первичные конечные точки
Уменьшение ЧСС на фоне приема 5 мг карведилола. У всех больных, принимавших 5 мг карведилола (пациенты трех групп), сЧСС на 2-й нед терапии достоверно снизилась на 6,6 уд./мин (95% доверительный интервал (ДИ) 5,2-8,0) по сравнению с исходными показателями (р<0,0001). На фоне терапии ЧСС в покое снизилась на 9,7 уд./мин (95% ДИ 7,3-12,1; р<0,0001) по сравнению с первоначальной.
Влияние соотношения «доза-эффект» на уменьшение ЧСС. К 6-й нед терапии взвешенные средние изменения сЧСС в группе Ф₅ составили 7,6 уд./мин (95% ДИ 5,4-9,8), в группе Т10 – 8,9 уд./мин (95% ДИ 6,7-11,1), а в группе Т20 – 10,6 уд./мин (95% ДИ 8,4-12,8) (р=0,0638 для тренда). В отличие от данных, полученных в популяции пациентов, начавших получать терапию, анализ результатов в выборке больных, завершивших исследование в соответствии с протоколом, зафиксировал статистически значимую корреляцию между дозой карведилола и уменьшением ЧСС (р=0,0364 для тренда). Изменения, подобные динамике сЧСС, зафиксированы в отношении ЧСС в покое, но выявленные различия не достигли статистически значимого уровня (р=0,1189 для тренда).
Влияние титрования дозы карведилола до 10 мг на уменьшение ЧСС. К 4-й нед терапии взвешенные средние изменения сЧСС по сравнению с исходной в группе Ф₅ составили 6,3 (3,8-8,7) уд./мин, а в группах, где проводилось титрование дозы карведилола (группы Т₁₀ и Т₂₀ вместе), – ​8,6 (6,9-10,40) уд./мин. Несмотря на то что выявленные различия оказались статистически недостоверными (2,4 (от -0,64 до 5,37); р=0,1224), динамика снижения ЧСС была более выраженной в группах, где проводилось титрование дозы ББ, по сравнению с динамикой снижения ЧСС в группе пациентов, получавших фиксированную дозу.
Влияние титрования дозы карведилола до 20 мг на уменьшение ЧСС. К 6-й нед терапии динамика сЧСС в группе Ф₅ по сравнению с исходной составила 7,7 уд./мин (95% ДИ 5,7-9,7), в группе Т₂₀ – 10,7 уд./мин (95% ДИ 8,6-12,7) (межгрупповые различия достоверны: 2,9 уд./мин (95% ДИ 0,06-5,80); р=0,0453).

Вторичные конечные точки
Количество пациентов, достигших целевых значений ЧСС. Количество пациентов, достигших целевых значений сЧСС ≤80 уд./мин хотя бы однократно на протяжении всего курса лечения: в группе Ф₅ – 31,0%, в группе Т₁₀ – 38,1%, в группе Т₂₀ – 46,3% больных (р=0,3788). Доля пациентов с исходной сЧСС ≥110 уд./мин, у которых на фоне терапии, по крайней мере, однажды было зафиксировано снижение ЧСС <110 уд./мин, составила: в группе Ф₅ – 57,1%, Т₁₀ – 66,7%, Т20 – 100,0% больных (р=0,3462).
Циркадные изменения почасовой максимальной, минимальной и сЧСС. Во всех группах снижение ЧСС было более значимым в дневное время по сравнению с ночным периодом.
Изменения циркадных ритмов почасовой сЧСС у пациентов, которым не проводилось титрование дозы карведилола, совпадают с исходными значениями. Динамика этих ­показателей у пациентов, не нуждавшихся в титровании дозы ББ до 10 или 20 мг, отклонилась от исходных значений, наблюдавшихся при приеме 5 и 10 мг карведилола, а также от значений, полученных у пациентов, принимавших фиксированную дозу ББ. Полученные результаты указывают на более значимое снижение ЧСС в дневное время суток.

Обсуждение
В исследовании были получены такие основные результаты:
• по данным ХМ карведилол в дозе 5 мг значительно уменьшает сЧСС;
• в группе Т₂₀ наблюдалось значительное снижение ЧСС к 6-й нед терапии по сравнению с группой Ф5;
• пациенты с недостаточным снижением ЧСС при приеме 5 или 10 мг карведилола достигали значимого снижения этого показателя при увеличении дозировки препарата до 10 или 20 мг соответственно.
Карведилол блокирует не только β₁ и β₂-рецепторы, но также и α₁-рецепторы, поэтому маловероятно, что он вызовет избыточную брадикардию. В этом исследовании, как и в других испытаниях, получены ожидаемые результаты: карведилол способствовал дозозависимому уменьшению ЧСС в дневное время, когда прирост ЧСС обусловлен увеличением активности симпатической нервной системы. В то же время прием даже высоких доз карведилола не привел к чрезмерному снижению ЧСС в ночное время, когда замедление ЧСС является следствием возросшей активности парасимпатической нервной системы. Подавлялся рост ЧСС в ранние утренние часы, когда имеет место физиологическое увеличение ЧСС. Доказана возможность осуществления 24-часового контроля ЧСС при приеме карведилола 1 р/сут. При этом больше снижается чрезмерно высокая, чем незначительно увеличенная, ЧСС, что соответствует ранее полученным результатам: избыточное снижение ЧСС и развитие брадикардии при приеме карведилола маловероятны.
Количество пациентов, достигших сЧСС ≤80 уд./мин по данным ХМ и 12-канальной ЭКГ, возросло наряду с увеличением максимальной суточной дозы. В группе Т₂₀ все пациенты с исходной сЧСС ≥110 уд./мин хотя бы один раз на протяжении исследования достигли ЧСС <110 уд./мин. Основанные на результатах исследования RACE II, положения Японского руководства рекомендуют терапевтам рассмотреть возможность начинать лечение с мягких целевых значений ЧСС в покое (<110 уд./мин) для уменьшения выраженности субъективных ощущений. Настоящее исследование доказало, что карведилол в дозе 5-20 мг является эффективным препаратом для инициального лечения пациентов с ЧСС ≥110 уд./мин.
В указанном исследовании 19% пациентов из группы Т₁₀ принимали 5 мг карведилола, а 50% больных из группы Т₂₀ получали 10 мг препарата, что свидетельствует о необходимости коррекции дозы этого ББ у некоторых пациентов. Цель данной работы заключалась в определении зависимости между дозами, используемыми в клинической практике, и их эффективностью; авторы исследования доказали, что дозы карведилола, необходимые для достижения клинического эффекта, могут отличаться у разных пациентов. Изучив полученные данные, Н. Inoue и соавт. полагают, что стартовая доза карведилола должна составлять 5 мг, а затем увеличиваться до 10 или 20 мг при недостаточной эффективности.
В Японии для контроля ЧСС часто применяют другие ББ, отличные от карведилола: бисопролол и атенолол. ­Бисопролол одобрен для лечения тахисистолической формы ФП, обладает выраженными ЧСС-снижающими свойствами у пациентов с хронической ФП. На больных ФП карведилол оказывает более мягкое действие (результаты данного исследования: изменение сЧСС по сравнению с исходной составило 6,6 уд./мин  –  ​95% ДИ 5,2-8,0), чем стартовая доза 2,5 мг бисопролола (по данным других авторов: из­менение сЧСС по сравнению с исходной составило 12,2±9,1 уд./мин). В то же время карведилол обладает достаточной эффективностью для достижения целевых значений ЧСС <110 уд./мин при инициальном лечении и <80 уд./мин у пациентов, нуждающихся в более значимом уменьшении ЧСС посредством увеличения дозы препарата, а также хорошим профилем безопасности.
Таким образом, Н. Inoue и соавт. доказали, что карведилол является эффективным препаратом для дозозависимого уменьшения ЧСС у пациентов с тахисистолической формой ФП.

Inoue H. et al. Heart rate control by carvedilol in Japanese patients with chronic atrial fibrillation: The AF Carvedilol study. J Cardiol (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.jjcc.2016.05.012

Перевела с англ. Лада Матвеева 

* В Украине доступен препарат Кориол (карведилол таблетки 3,125 мг № 28; таблетки 6,25 мг № 28; таблетки 12,5 мг № 28; таблетки 25 мг №28) производства компании KRKA. Карведилол с успехом применяется в терапии эссенциальной артериальной гипертензии (в виде монотерапии и в составе комбинированного лечения), хронической стабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности. Важно, что широкий диапазон дозирования препарата и количества таблеток в упаковке позволяют гибко подобрать лечение в зависимости от потребностей конкретного пациента.