Контроль глікемії та кардіоваскулярний ризик у хворих на цукровий діабет 2 типу: нові перспективи чи колишні сумніви?

Стаття у форматі PDF.

Наприкінці жовтня минулого року в Києві відбулася науково-практична конференція «Епідеміологія, профілактика, діагностика та лікування ускладнень цукрового діабету». Одну із секцій заходу було присвячено профілактиці та лікуванню серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД).

У рамках цієї секції керівник відділу клінічної діабетології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренка НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук Любов Костянтинівна Соколова представила доповідь «Цукрознижувальна терапія у хворих високого кардіоваскулярного ризику: нові перспективи чи колишні сумніви?».

У пацієнтів із ЦД 2 типу серцево-судинні захворювання (ССЗ) є провідною причиною смерті: їхня частка у структурі летальності становить 58%. Основні ланки патогенезу ураження серця за наявності ЦД – ожиріння, інсулінорезистентність, ендотеліальна дисфункція, дисліпідемія, системне запалення, вегетативний дисбаланс і нейропатія. Сукупність цих розладів призводить до прискореного атерогенезу та виникнення так званої діабетичної кардіоміопатії (Bell D. S., 2003). Саме тому хворі на ЦД потребують комплексного лікування з використанням препаратів подвійної дії: для безпосереднього зниження глікемії та запобігання появи/прогресування ускладнень з боку серцево-судинної системи. У дослідженні STENO аналізували багатофакторну терапію при ЦД, яка включала як безпосередньо протидіабетичне лікування, так і прийом ліпідознижувальних, антигіпертензивних та антитромбоцитарних препаратів. Через 21 рік спостереження було виявлено, що інтенсивна багатофакторна терапія дозволяє знизити рівень смертності від усіх причин на 45%, кардіоваскулярної смертності – на 62%. Крім того, інтенсивна багатофакторна терапія сприяє зменшенню частоти макроальбумінурії майже удвічі (Gaede P. et al., 2003).

Вивченню зв’язку ЦД і ССЗ було присвячено значну кількість випробувань, результати яких виявилися дещо суперечливими. Зокрема, деякі більш давні дослідження (DCCT/EDIC, UKPDS, PROactive) продемонстрували позитивний вплив адекватного глікемічного контролю на перебіг ССЗ, натомість у новіших зафіксовано негативний (ACCORD) або нейтральний (ADVANCE, VADT) ефект. Це привернуло увагу медичної спільноти до того, що надмірне зниження рівня глюкози крові, асоційоване з виникненням гіпоглікемічних станів, також несприятливо впливає на стан серця та судин. Однак метааналіз усіх цих досліджень виявив, що зменшення концентрації глікозильованого гемоглобіну все ж є позитивним чинником щодо системи кровообігу, оскільки супроводжується статистично достовірним зниженням кардіоваскулярної смертності. Наразі більшість учених дотримуються концепції так званої метаболічної пам’яті, суть якої полягає в тому, що чим раніше вдалося досягти оптимального глікемічного контролю, тим кращим буде прогноз для пацієнта (Holman R. R. et al., 2008; Zoungas  S. et al., 2014; Hayward R. A. et al., 2015).

Результати масштабного дослідження UKPDS (n=5102), визнаного еталонним у галузі діабетології, показали, що інтенсивний контроль рівня глюкози крові супроводжується зниженням смертності від причин, безпосередньо пов’язаних із ЦД, на 42%; від усіх причин – на 36%; від інфаркту міокарда – на 39% (Holman R.R. et al., 2008). Дані UKPDS є основним складником доказової бази призначення метформіну, оскільки в цьому випробуванні доведено, що в порівнянні зі стандартною терапією застосування зазначеного препарату дозволяє знизити частоту виникнення інфаркту міокарда на 33%, а смертність від усіх причин – на 27%. Наведені цифри ілюструють переваги метформіну для пацієнтів через 25 років після рандомізації. Доповідач наголосила, що, ймовірно, хороші результати, отримані в клінічних дослідженнях, пов’язані із застосуванням оригінальних лікарських засобів, а не генеричних препаратів.

Довідка ЗУ

В Україні зареєстровані оригінальний метформін Глюкофаж і метформін з пролонгованим вивільненням Глюкофаж XR. Згідно з інструкцією Глюкофаж можна призначати пацієнтам із ЦД 2 типу та стабільною хронічною серцевою недостатністю (за умови регулярного моніторингу серцевої і ниркової функції) та помірною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації – 45-60 мл/хв/1,73 м²).

Слід відзначити, що останнім часом можливості застосування метформіну дещо розширилися. Наприклад, цей препарат можна призначати за наявності хронічної хвороби нирок – ХХН (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) 30-45  мл/хв/1,73 м²). Крім того, якщо пацієнт зі ШКФ 30 мл/хв/1,73 м², яка не знижується, попередньо приймав метформін, то лікування цим препаратом можна не припиняти, оскільки воно покращує якість життя та подовжує його тривалість.

Оновлені практичні рекомендації Американської асоціації клінічних ендокринологів та Американської колегії ендокринології (AACE/ACE, 2016) стосовно лікування ЦД 2 типу вказують, що для всіх пацієнтів обов’язковою є модифікація способу життя, а за потреби – й медикаментозна корекція маси тіла. Подальша стратифікація терапевтичної тактики здійснюється на основі показників глікозильованого гемоглобіну (<7,5%; 7,5-9%; >9%) і може змінюватися з урахуванням прогресування захворювання. Базовим препаратом для лікування ЦД 2 типу є метформін, який у дозі 2000-2500 мг/добу має виражені антигіперглікемічні властивості, характеризується низьким ризиком виникнення гіпоглікемічних станів, тривалою дією, хорошим профілем кардіоваскулярної безпеки, а також сприяє певному зниженню маси тіла. У рекомендаціях Європейського товариства кардіологів (ESC, 2016) стосовно діагностики і лікування гострої та хронічної серцевої недостатності (СН) відзначено, що у хворих із СН та збереженою фракцією викиду метформін демонструє хороший профіль безпеки і може бути препаратом вибору.

Однак у реальній клінічній практиці більшість пацієнтів отримує персоніфіковану комбіновану (подвійну чи потрійну) терапію, у складі якої метформін поєднується з препаратами сульфонілсечовини, тіазолідиндіонами, інгібіторами дипептидилпептидази-4 (ІДПП-4), інгібіторами натрійзалежних котранспортерів глюкози 2 типу (ІНЗКТГ-2), агоністами рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (арГПП-1) чи базальним інсуліном. Комбінації метформіну із зазначеними протидіабетичними медикаментами відрізняються за рівнем ефективності, ризиком виникнення гіпоглікемії, впливом на масу тіла, побічною дією та вартістю.

Світові статистичні дані показують, що близько 60% хворих на ЦД приймають метформін; друге місце за поширеністю посідають похідні сульфонілсечовини, які застосовують 47% пацієнтів із ЦД. Ці медикаменти характеризуються високою ефективністю, низькою вартістю та помірним ризиком виникнення гіпоглікемічних станів, однак здатні зумовлювати збільшення маси тіла. Дослідження ADVANCE та ADVANCE-ON показали зниження частоти як макро-, так і мікросудинних подій (на 6 і 14% відповідно) під впливом інтенсивного контролю глікемії за допомогою гліклазиду, а також зменшення ризику розвитку термінальної стадії ниркової недостатності на 46%. Аналіз співвідношення ймовірності виникнення термінальної стадії ниркової недостатності свідчить, що раннє використання гліклазиду (тобто призначення його хворим з функцією нирки, наближеною до норми) асоціюється з кращим прогнозом для сечової системи. Зокрема, в разі застосування препарату пацієнтами без ХХН зниження ризику ниркової недостатності становить 84%, з ХХН І-ІІ ст.  – 66%, ХХН ІІІ ст. – 11% (Wong M. G. et al., 2016). У метааналізі кількох клінічних досліджень було доведено, що гліклазид здатен знижувати кардіоваскулярну смертність, а також зменшувати вірогідність виникнення повторного інфаркту міокарда. З-поміж кількох похідних сульфонілсечовини, як-от хлорпропамід, толбутамід, глібенкламід (контроль), гліпізид, глімепірид, цей препарат характеризувався найнижчим ризиком смерті як від серцево-судинних, так і від усіх причин.

Що стосується ІДПП-4, то їхня ефективність вивчалась у дослідженнях SAVOR-TIMI 53 (саксагліптин), EXAMINE (алогліптин) і TECOS (ситагліптин), у яких згадані медикаменти порівнювали з плацебо. Було встановлено, що представники вказаної групи є нейтральними щодо кардіоваскулярної летальності, тобто не виявляють вираженого позитивного впливу на серце та судини. Більш того, в дослідженні SAVOR у групі саксагліптину спостерігалася вища частота госпіталізацій з приводу СН, ніж у групі плацебо (3,5 проти 2,8%). При подальшому аналізі причин цього феномену встановлено, що ризик госпіталізації за наявності СН різко зростає в пацієнтів з низькою ШКФ та СН в анамнезі. Отже, рекомендовано уникати призначення ІДПП-4 хворим з такими факторами ризику. Перед тим як прийняти рішення стосовно лікування, вважають доцільним визначити рівень мозкового натрійуретичного пептиду як маркера СН. Цікаво, що в ретроспективному дослідженні реальної клінічної практики не було виявлено доказів підвищеного ризику госпіталізації з приводу СН при застосуванні ІДПП-4 у порівнянні з препаратами сульфонілсечовини. Порівняння саксагліптину із ситагліптином теж засвідчило відсутність різниці за цим показником (Fu et al., 2016). Розбіжність між результатами клінічного випробування та даними метааналізу реальної практики можна пояснити прицільним відбором хворих у дослідження. Варто відзначити, що ІДДП-4 властиві низький ризик виникнення гіпоглікемії та відсутність впливу на масу тіла.

ІНЗКТГ-2 швидко стали гідним варіантом в арсеналі цукрознижувальних препаратів, що призначаються в комбінації з метформіном. Ця група медикаментів забезпечує стабільний контроль глікемії та характеризується кількома додатковими перевагами (можливість зниження маси тіла та артеріального тиску). ІНЗКТГ-2 властиві також нефропротекторний ефект і сприятливий вплив на сітківку ока. Результати 6-тижневого рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження (n=59) показали, що під дією дапагліфлозину мали місце нормалізація гіперперфузії сітківки ока та профілактика судинного ремоделювання сітківки, яке спостерігалося в групі плацебо. Безумовно, препарат забезпечував достовірне зниження рівнів глікозильованого гемоглобіну, глюкози натще та постпрандіальної глюкози, а також зменшував добовий систолічний та діастолічний тиск. Під впливом дапагліфлозину знижується частота серцево-судинних подій, а саме інфаркту міокарда та госпіталізацій з приводу СН. Імовірними механізмами сприятливої дії ІНЗКТГ-2 на кардіоваскулярну систему є зниження окислення жирів на тлі посилення окислення глюкози, підвищення співвідношення фосфатів до кисню (P/O), зростання ефективності роботи серця, що забезпечує покращення скоротливості міокарду та, відповідно, зменшення ймовірності виникнення/прогресування СН. Позитивний вплив ІНЗКТГ-2 на нирку обумовлений покращенням її оксигенації (Mudaliar S. et al., 2016). Основним недоліком ІНЗКТГ-2 є їхня висока вартість. Наразі триває масштабне дослідження DECLARE, присвячене вивченню ефектів дапагліфлозину, за результатами якого можна буде зробити більш детальні висновки стосовно цієї групи препаратів.

Загалом сьогодні на різних фазах перебувають приблизно півтора десятка випробувань, що мають на меті оцінити результативність і безпеку різних протидіабетичних засобів. Серед них, зокрема, дослідження LEADER (ліраглутид), EXSCEL (ексенатид), REWIND (дулаглутид), HARMONY (альбіглутид), CARMELINA (лінагліптин), OMNEON (омаригліптин), EMPA-REG (емпагліфлозин), CREDENCE та CANVAS (канагліфлозин).

Резюмуючи сказане, доповідач наголосила на тому, що зниження глікемії супроводжується зменшенням кардіоваскулярного ризику в пацієнтів із ЦД 2 типу, однак необхідним є тривалий період нормалізації глікемії. Доведено, що метформін знижує рівень кардіоваскулярної смертності і ризик виникнення інфаркту міокарда, а можливості застосування цього препарату у випадку СН та ХХН у наш час дещо розширилися.

Підготувала Лариса Стрільчук

 Стаття друкується за підтримки

ТОВ «Такеда Україна».

UA/DIAB/0517/0003

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (407), травень 2017 р.