Систематическое исследование влияния снижения содержания холестерина липопротеинов низкой плотности на регресс атеросклеротических бляшек коронарных артерий методом внутрисосудистой ультразвуковой диагностики

Статья в формате PDF.

История вопроса
Высокая концентрация в сыворотке крови холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может привести к появлению и, в дальнейшем, прогрессированию атеросклероза – ​одной из основных причин коронарной недостаточности. Разрыв коронарных атеросклеротических бляшек (КАБ) и последующий тромбоз способен вызвать внезапную сердечную смерть, острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию [2]. В то же время основанные на результатах многочисленных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) данные свидетельствуют о том, что снижение содержания ХС ЛПНП может предотвратить развитие ишемической болезни сердца (ИБС) и повысить выживаемость пациентов с ИБС [3, 4].
В течение долгого времени коронароангиография (КАГ) являлась золотым стандартом исследования анатомии коронарных артерий и определения эффективности медикаментозной противоатеросклеротической терапии [5, 6]. Однако нужно отметить, что применение КАГ позволяет выявить только изменения в просвете сосудов, но не на сосудистых стенках [7], где и локализуется атеросклеротический процесс. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) дает возможность эффективнее, чем ангиография, выявлять бляшки на ранних стадиях образования и определять изменения их объема [8-10]. Проведенный в данном обзоре метаанализ имеет своей целью обобщение результатов последних испытаний по замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза при лечении, направленном на снижение уровня ХС ЛПНП, а также определения его целевых значений, обеспечивающих регресс КАБ, с тем чтобы подготовить рекомендации для снижающей уровень холестерина терапии. Также рассмотрено влияние различных статинов на прогрессирование КАБ.

Методы
Осуществлен поиск в электронных базах данных для идентификации соответствующих испытаний, результаты которых были опубликованы в PubMed, EMBASE и библиотеке Кокрановского сотрудничества на английском языке, за период с 1 января 2000 по 1 января 2014 года по ключевым словам «атеросклероз» и «содержание холестерина в крови». Также был проведен поиск в списках литературных источников, использованных при подготовке публикаций, для выявления соответствующих критериям исследований. Критериями включения данных стали: 1) рандомизированные контролируемые или проспективные слепые исследования конечного результата, в ходе которых пациентам с ИБС назначалась гиполипидемическая терапия или плацебо и их первичной конечной точкой являлось изменение КАБ, выявленное методом ВСУЗИ; 2) наличие информации об уровне ХС ЛПНП до начала терапии и в период последующего наблюдения (в каждой из групп) или информации, позволяющей рассчитать показатели содержания ХС ЛПНП; 3) наличие данных об объеме КАБ, установленном методом ВСУЗИ до начала терапии и в период последующего наблюдения (в каждой из групп), при этом объем КАБ рассчитывался как объем сосуда минус объем просвета. Критерии невключения: 1) наличие информации только о площади КАБ, или индекс объема, или процентный объем атеромы, установленные методом ВСУЗИ; 2) отсутствие информации о содержании ХС ЛПНП до начала терапии и в период последующего наблюдения; 3) нестабильность бляшек-мишеней.
Первичной конечной точкой исследования являлось прогрессирование или регресс КАБ, выявленные с помощью ВСУЗИ. Оценка качества осуществлялась по шкале качества Jadad [19].

Результаты
В анализ включили данные 16 РКИ (ESTABLISH [14], REVERSAL [13], A-PLUS [21], ACTIVATE [22], ILLUSTRATE [23], JAPAN-ACS [12], REACH [26], SATURN [28], ARTMAP [29], ERASE [34], STRADIVARIUS [35], PERISCOPE [36], исследований, проведенных М. Yokoyama [15], М. Kawasaki [16], М. К. Hong [27] и S. Tani [33]), 4 слепых исследований конечного результата (ASTEROID [37], COSMOS [40], исследование L. O. Jensen [39] и исследование К. Nasu [41]).

Воздействие содержания ХС ЛПНП в период последующего наблюдения (ППН) на регресс атеросклеротических бляшек коронарных артерий
Снижение содержания ХС ЛПНП в группе ≤70 и >70 ≤100 мг/дл (≤1,8 и >1,8 ≤2,6 ммоль/л)* может обеспечить регресс КАБ, а снижение содержания ХС ЛПНП в группе >70 ≤100НП (низкий процент снижения <0% от исходного) мг/дл такой регресс не обеспечивает.
В группе ≤70 мг/дл (1,8 ммоль/л)* (при средней продолжительности ППН 18,6 мес) и в группе >70 ≤100 мг/дл (>1,8 ≤2,6 ммоль/л)* (при средней продолжительности ППН 17,4 мес) объем КАБ (125,9 и 123,8 мм³ соответственно) после окончания терапии достоверно снизился в сравнении с объемом до начала лечения: 177,1 и 129,7 мм³ соответственно (скорректированная разность средних (СРС) -0,156 мм³, 95% ДИ – ​доверительный интервал: -0,235 ~ -0,078; р=0,000; СРС -0,123 мм3, 95% ДИ: -0,199 ~ -0,048; р=0,001 соответственно).
В группе >100 мг/дл (2,6 ммоль/л)* (при средней продолжительности ППН 14,6 мес) объем КАБ в ППН достоверно не снизился в сравнении с объемом до начала лечения (СРС 0,013 мм3, 95% ДИ: -0,092 ~ 0,118; р=0,809).

Влияние снижения уровня ХС ЛПНП в ППН на регресс атеросклеротических бляшек коронарных артерий
Снижение содержания ХС ЛПНП в группе ≥30 <40; ≥50 <40 и ≥50% может обеспечить регресс КАБ, а снижение содержания ХС ЛПНП в группе <0 и ≥0 <30% такой регресс не обеспечивает.
В группе ≥30 <40% (при средней продолжительности ППН 10,3 мес) и в группе ≥40 <50% (при средней продолжительности ППН 19,4 мес) объем КАБ (94,3 и 150,7 мм3 соответственно) в ППН достоверно снизился в сравнении с результатами до начала терапии: 102,9 и 157,8 мм³ соответственно (СРС -0,199 мм³, 95% ДИ: -0,314 ~ -0,085; р=0,001; СРС -0,108 мм³, 95% ДИ: -0,176 ~ -0,040; р=0,002 соответственно).
В группе <0 (при средней продолжительности ППН 19,6 мес) и группе ≥0 <30% (при средней продолжительности ППН 18,3 мес) объем КАБ в ППН достоверно не снизился в сравнении с объемом до начала лечения (СРС -0,034 мм³, 95% ДИ: -0,111 ~ 0,044; р=0,396; СРС -0,032 мм³, 95% ДИ: -0,093 ~ 0,030; р=0,315 соответственно).

Влияние снижения уровня ХС ЛПНП с использованием статинов на регресс коронарных атеросклеротических бляшек
Снижение содержания ХС ЛПНП при использовании розувастатина, атор­вастатина и питавастатина в группе ≤70 и >70 ≤100 мг/дл может обеспечить регресс КАБ, а снижение содержания ХС ЛПНП при использовании симвастатина, флувастатина и правастатина такой регресс не обеспечивает.
Снижение содержания ХС ЛПНП при использовании розувастатина (в среднем по 33,3 мг/сут, средняя длительность терапии 20 мес), аторвастатина (в среднем по 60,3 мг/сут, средняя длительность терапии 17 мес) и питавастатина (по 4 мг/сут, средняя длительность терапии 8-12 мес) пациентами групп ≤70 и >70 ≤100 мг/дл (≤1,8 и >1,8 ≤2,6 ммоль/л)* может достоверно снизить объем КАБ в ППН в сравнении с показателями до начала лечения (СРС -0,1626 мм³, 95% ДИ: -0,234 ~ -0,081; р=0,000; СРС -0,101 мм³, 95% ДИ: -0,184 ~ -0,019; р=0,016; СРС –0,304 мм³, 95% ДИ: -0,553 ~ -0,055; р=0,017 соответственно).
Результаты интенсивности снижения уровня ХС ЛПНП при получении различных статинов представлены в таблице. Розувастатин и аторвастатин способны снизить уровень ХС ЛПНП более чем на 40%.

Обсуждение
Метаанализ позволил выйти за границы одного исследования, а также объединить данные многих групп с учетом уровней ХС ЛПНП и ППН независимо от способов снижения уровня ХС ЛПНП. Показатели объема КАБ в ППН сравнивались с показателями до начала терапии в каждой группе для оценки регресса КАБ. Метаанализ показал, что изменение объема бляшек ассоциируется с изменением уровней ХС ЛПНП.
Результаты метаанализа продемонстрировали также следующее:
• интенсивное снижение содержания ХС ЛПНП в группах ≤70, >70 ≤100 мг/дл (≤1,8 и >1,8 ≤2,6 ммоль/л)* и в группах ≥30 <40, ≥40 <50 и ≥50% снижения от исходного может обеспечивать регресс КАБ;
•  умеренное снижение уровней ХС ЛПНП в группе >70 ≤100 мг/дл (>1,8 ≤2,6 ммоль/л)*, в группе >100 мг/дл (≤2,6 моль/л)* и в группе ≥0 <30% не может обеспечивать регресс;
• интенсивное снижение уровня ХС ЛПНП в среднем на 48% при применении розувастатина и в среднем на 42% при применении аторвастатина также обеспечивает регресс КАБ.
В исследованиях, изучавших влияние содержания ХС ЛПНП на прогрессирование атеромы методом ВСУЗИ, эффект варьировал в зависимости от уровня ХС ЛПНП на этапе последующего наблю­дения. Метаанализ при объединении результатов этих групп исследований в единые группы с содержанием ХС ЛПНП ≤70 мг или снижением более чем на 30% показал, что регресс КАБ возможен в группах ≤70 мг (≤1,8 ммоль)*, ≥30 <40% и ≥40 <50%. Учитывая систематическую ошибку, обусловленную редакционной политикой, для группы ≥30 <40%, информация о содержании ХС ЛПНП не может быть рекомендована как достаточная для регресса КАБ. Метаанализ среднего уровня и процентного снижения содержания ХС ЛПНП в группах ≤70 мг и ≥40 <50% (60,6±3,5 мг, 48,8±3,3%; 66,8±8,0 мг, 45,4±2,8) показал, что для регресса КАБ содержание ХС ЛПНП должно быть снижено более чем на 45% либо до целевого уровня ≤66 мг/дл (≤1,7 ммоль)*.
В исследованиях [34, 35] с применением статинов и содержанием ХС ЛПНП до начала терапии <110 мг (<2,8 ммоль)*, если процентное снижение уровня ХС ЛПНП составляло <24%, регресс КАБ отсутствовал. Метаанализ результатов 6 групп исследований с >70 ≤100 мг/дл и ­­5 групп исследований с >70 ≤100 мг/дл дал основание утверждать, что не только содержание ХС ЛПНП >70 ≤100 мг/дл (>1,8 ≤2,6 ммоль/л)*, но и снижение уровня на этапе последующего наблюдения менее чем на 30% не может обеспечить ре­гресс КАБ, что является еще одним подтверждением важности применения интенсивной антихолестериновой терапии. Метаанализ результатов 11 групп пациентов с исходным уровнем ХС ЛПНП >130,0 мг/дл (>3,4 ммоль/л)*, а в ППН >70 ≤100 мг/дл (>1,8 ≤2,6 ммоль/л)* и снижением содержания ХС ЛПНП более чем на 30% показал, что снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 40% или до целевого значения 77,8 мг (2,0 ммоль/л)* обеспечивает регресс КАБ. Метаанализ результатов групп >70 ≤100 мг продемонстрировал, что именно процентное снижение уровня ХС ЛПНП, а не снижение абсолютного содержания ХС ЛПНП на этапе последующего наблюдения важно для регресса КАБ.
Хотя в некоторых испытаниях установлено, что розувастатин, аторвастатин, питавастатин, симвастатин и флувастатин способны снижать содержание ХС ЛПНП до уровня ≤100 мг (≤2,6 ммоль/л)*, или на 30%, метаанализ данных показал, что розувастатин, аторвастатин и питавастатин (среднее снижение уровня ХС ЛПНП 48,4, 42,3 и 36,2% соответственно) эффективно влияют на регресс КАБ, а симвастатин (при среднем снижении уровня ХС ЛПНП на 39,9%) такого регресса обеспечить не может. Роль питавастатина в ре­грессе КАБ не определена, поскольку имеются данные только одного РКИ, в ходе которого препарат получали 125 пациентов [12]. Правастатин (при среднем снижении уровня ХС ЛПНП на 24,6%) также не обеспечивает такой регресс, а применение флувастатина (при среднем снижении уровня ХС ЛПНП на 32,3%) в слепом исследовании конечного результата у 40 пациентов привело к регрессу КАБ [41], но, согласно данным метаанализа, он не обеспечивает такого эффекта. Причинами того, что, согласно результатам указанного метаанализа, правастатин и флувастатин не приводят к регрессу КАБ, могут быть их недостаточная активность в снижении уровня ХС ЛПНП и низкая доза препаратов, не дающая возможности снизить этот уровень более чем на 40%.
Принимая во внимание совокупные результаты метаанализа, рекомендовано для достижения регресса КАБ снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 40% или до целевого уровня <78 мг/дл (<2,0 ммоль/л)*.
Пациенты, чьи данные изучались в метаанализе, имели ИБС, что дает основания отнести этих больных к категории пациентов очень высокого риска. Следовательно, рекомендованный целевой уровень ХС ЛПНП у них должен либо составлять <70 мг/дл (<1,8 ммоль/л)*, либо быть снижен на ≥50% от исходного уровня (ESC /EAS, 2011). Целевой уровень для пациентов из группы очень высокого риска, указанный в руководствах, основан на экстраполяции данных нескольких клинических исследований [43], главным образом на данных метаанализа Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators [44], которым было установлено, что абсолютная польза снижения уровня ХС ЛПНП обусловлена главным образом абсолютным снижением содержания ХС ЛПНП и что снижение риска пропорционально абсолютному снижению уровня ХС ЛПНП. Но в выводах этого метаанализа не указано, каким должен быть целевой уровень ХС ЛПНП, обусловливающий ­снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний [44]. Согласно руководству АСС/АНА (Американская коллегия кардиологов / Американская ассоциация серд­ца) 2013 г. по контролю холестерина в крови [45] в лечении пациентов этой группы должны применяться высокоинтенсивные статины (аторвастатин в дозе 40-80 мг/сут или розувастатин в дозе 20-40 мг/сут), т. е. рекомендована интенсивная терапия с применением статинов, предложенная на основании данных метаанализа (табл.).

Результаты проведенного нами метаанализа свидетельствуют о том, что пациентам с ИБС необходима интенсивная терапия с применением статинов (розувастатин в дозе 33 мг/сут или аторвастатин в дозе 60 мг/сут) для снижения уровня ХС ЛПНП более чем на 40% или до целевого уровня <78 мг/дл (<2,0 ммоль/л)* с целью ре­гресса КАБ, что несколько отличается от выше­упомянутых рекомендаций. Различие в целевых уровнях ХС ЛПНП может объясняться различием обсервационных критериев: сердечно-­сосудистые события в исследованиях, на которых основаны руководства, и объем КАБ в работах, включенных в метаанализ. Помимо того, целевые значения основаны на прямых результатах метаанализа, а целевые значения, рекомендованные в руководстве ESC/EAS (2011),  – ​на экстраполяции данных метаанализа, а не прямых данных. Осуществленный нами метаанализ выявил связь между регрессом ИБС и уровнем ХС ЛПНП, установленную в результате патолого­анатомических исследований.

Практическая значимость
Задачей метаанализа являлось определение влияния снижения уровня ХС ЛПНП на регресс бляшек, а не на снижение частоты сердечно-сосудистых событий. Фактически, во всех включенных исследованиях отсутствовали данные о смертности, так как на этапе последующего наблюдения ВСУЗИ проводилось только у живых пациентов.
Тем не менее в четырехлетнем исследовании OLIVUS-Ex [46] было установлено, что у больных с ежегодным прогрессированием атером количество нежелательных явлений со стороны сердца и сердечно-сосудистой системы превышает таковое в остальной популяции.
Метаанализ [47] данных 7864 пациентов с ИБС показал, что частота регресса объема бляшек достоверно ассоциируется с частотой возникновения инфаркта миокарда (ИМ) или реваскуляризации и, согласно выводам, уменьшение объема атеросклеротических бляшек коронарных артерий у пациентов со стабильной ИБС может служить суррогатным прогностическим фактором риска ИМ и повторной васкуляризации. Наличие бляшек при ИБС, как и показатели артериального давления при гипертензии, не является основным нежелательным явлением со стороны сердечной системы, но служит важным суррогатным прогностическим фактором. Следовательно, выводы нашего метаанализа важны в качестве рекомендаций по проведению терапии для снижения содержания ХС ЛПНП с целью не только уменьшения объема КАБ, но и минимизации основных нежелательных кардиальных и цереброваскаулярных событий. Кроме того, хотя высокое содержание ХС ЛПНП играет существенную роль в образовании атеросклеротических бляшек, уровень ХС ЛПНП не является единственным фактором риска их образования. Гипертензия – ​еще один такой фактор [48, 49]. Отказ от курения, прием бета-блокаторов, антигипертензивная терапия также могут оказывать определенное влияние на замедление прогрессирования КАБ [48, 50-52].

Выводы
Увеличение объема атеросклеротических бляшек и их разрыв являются основным механизмом развития атеросклеротических заболеваний сердца и сердечно-сосудистой системы, поэтому так важны в предотвращении этих проблем стабилизация и регресс КАБ. Совокупный анализ результатов 20 исследований, в которых объем КАБ определялся с помощью ВСУЗИ, показал, что значительное снижение уровня ХС ЛПНП (при применении розувастатина в средней дозе 33 мг/сут или аторвастатина в средней дозе 60 мг/сут) на протяжении >17 мес может обеспечивать регресс атеросклеротических бляшек коронарных артерий. Для регресса КАБ уровень ХС ЛПНП при этом должен быть снижен более чем на 40% или до целевого уровня <78 мг/дл (<2,0 ммоль/л)*.

Статья печатается в сокращении.
Gao W.-Q. et al. BMC Cardiovascular Disorders 2014, 14: 60.