20 березня, 2018
Пазопаниб в лечении почечноклеточной карциномы: поиск «идеального» пациента
Одной из наиболее распространенных онкологических патологий является почечноклеточная карцинома (ПКК). Варианты лечения ПКК варьируют в зависимости от стадии заболевания и других клинических факторов. В целом предпочтительным вариантом лечения операбельной формы остается хирургическая резекция, тогда как при прогрессирующей неоперабельной и метастатической ПКК (мПКК) проводится системная терапия с циторедуктивной нефрэктомией или без нее. Поскольку при ПКК все чаще применяется таргетная терапия, важным аспектом является отбор пациентов, для которых она будет наиболее эффективна. Благоприятный профиль безопасности позволяет рассматривать применение пазопаниба у пациентов с хорошим, промежуточным и неблагоприятным прогнозом, а также у пожилых и ослабленных пациентов. Кроме того, он расширяет возможности для лечения пациентов с несветлоклеточной ПКК (нсПКК).
Пазопаниб является пероральным ингибитором тирозинкиназ, в том числе тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и тирозинкиназы рецептора тромбоцитарного фактора роста. Действие препарата направлено на уменьшение роста опухоли, ангиогенеза и метастазирования. Изначально этот препарат продемонстрировал высокую активность и хорошую переносимость у пациентов с мПКК, что в дальнейшем было подтверждено в ходе рандомизированных исследований (Hurwitz et al., 2009).
Пазопаниб был зарегистрирован для лечения мПКК на основании результатов рандомизированного исследования III фазы, которое показало увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) в общей популяции пациентов (медиана ВБП 9,2 против 4,2 мес), а также в подгруппах ранее не леченных пациентов (медиана ВБП 11,1 против 2,8 мес) и тех, кто получал цитокины, при сравнении с плацебо (Sternberg et al., 2010). В группе пазопаниба частота объективного ответа (ЧОО) составляла 30%, а средняя продолжительность ответа – >1 года.
В недавнем исследовании III фазы COMPARZ пазопаниб непосредственно сравнивался с сунитинибом (Escudier et al., 2014). Пазопаниб не уступал сунитинибу с точки зрения ВБП (относительный риск – ОР – 1,05; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,90-1,22 – предопределенная верхняя граница 95% ДИ <1,25) и ОВ (ОР 0,91; 95% ДИ 0,76-1,08). ЧОО была выше для пазопаниба (31 против 25%, p=0,03; Motzer et al., 2013). У пациентов, получавших сунитиниб, чаще отмечались усталость, ладонно-подошвенная дизестезия и болезненность рта/горла. Как показало исследование PISCES, в котором оценивались предпочтения пациентов при выборе терапии, в связи с меньшей выраженностью усталости и лучшим качеством жизни пациенты отдавали предпочтение пазопанибу, а не сунитинибу (70 против 22%, p<0,01; Escudier et al., 2014).
Каким пациентам подходит терапия пазопанибом?
Пазопаниб, как и другие таргетные препараты, был одобрен на основании результатов клинических исследований, которые имеют строгие критерии включения пациентов для обеспечения безопасности и однородности групп (Booth и Tannock, 2014). В исследованиях PIVOTAL и COMPARZ пазопаниб применялся преимущественно у пациентов с хорошим функциональным статусом (ФС) по шкале ECOG и низким и промежуточным риском по критериям MSKCC (Motzer et al., 2002).
Данные, полученные в рутинной клинической практике, позволят увидеть целостную картину активности пазопаниба и помогут выделить пациентов, для которых лечение будет наиболее эффективно. Теоретически опыт применения пазопаниба в клинических исследованиях легче перенести на пациентов, которые имеют схожие характеристики с таковыми у участников исследований. В то же время благоприятный профиль безопасности позволяет рассматривать применение пазопаниба при субоптимальном ФС, высоком риске неблагоприятного исхода, а также у пожилых и ослабленных пациентов.
Сопоставление результатов клинических исследований с практическими данными
Ретроспективный анализ данных, проведенный IMDC, показал, что 35% пациентов с мПКК не могли быть включены в исследования (Heng et al., 2014). У этой группы пациентов реже проводилась нефрэктомия, риск неблагоприятного исхода был выше, а ВБП и ОВ – ниже (Heng et al., 2014). Использование пазопаниба вне клинических исследований позволит получить более реалистичную картину клинических исходов при наличии сопутствующих заболеваний, метастазов в головном мозге, нсПКК и у пациентов пожилого возраста (Mao и Rini, 2014).
В совокупности данные как клинических, так и исследований в условиях реальной клинической практики подтвердили увеличение ВБП и ОВ на фоне терапии пазопанибом у пациентов с низким и промежуточным риском, но также показали потенциальные преимущества при использовании у пациентов группы высокого риска (Ruiz-Morales et al., 2016).
Молодые пациенты и пациенты без противопоказаний
Несмотря на то что мПКК чаще развивается у пациентов в возрасте 60-70 лет, в клинические и практические исследования также были включены пациенты моложе 25 лет (исследование III фазы). Анализ подгрупп в этом исследовании показал, что ОР для ВБП не зависел от возраста (Sternberg et al., 2010). В исследовании COMPARZ в ходе предварительного подгруппового анализа была показана тенденция к более длительной ВБП для пациентов моложе 65 лет с общим состоянием по шкале Карновского в пределах 90-100% (Motzer et al., 2013).
В условиях реальной клинической практики средний возраст пациентов был выше. В когорте пациентов из Онкологического центра им. М.Д. Андерсона при Техасском университете возраст варьировался от 34 до 91 года, тогда как в исследовании, проведенном Национальной онкологической сетью США (NCCN), только 5% пациентов были моложе 50 и 40% – моложе 65 лет (Vogelzang et al., 2015). В последнем исследовании ВБП для пациентов с исходным ФС=0 баллов по шкале ECOG была значительно выше, чем у пациентов с ФС=1 балл по ECOG (11,1 против 7,1 мес, p<0,007; Vogelzang et al., 2015). В ретроспективном исследовании Christie, проведенном в Великобритании (Galvis et al., 2013), более длительная медиана ОВ на фоне пазопаниба была отмечена у пациентов моложе 60 лет.
Наконец, ретроспективный анализ, проведенный IMDC среди более чем 7000 пациентов с мПКК, получавших либо пазопаниб, либо сунитиниб, показал сходный ОР для ВБП независимо от состояния по шкале Карновского (Ruiz-Morales et al., 2016). Кроме того, благоприятный профиль безопасности позволяет использовать пазопаниб у пациентов в трудоспособном возрасте, поскольку выраженная токсичность может снизить качество их жизни.
Пациенты с низким или промежуточным риском
Ключевые клинические исследования практически всех таргетных агентов включали пациентов с низким или промежуточным риском по критериям MSKCC, которым до начала терапии проводилась циторедуктивная нефрэктомия (89-91%; Hurwitz et al., 2009; Hutson et al., 2010). ВБП не зависела от степени риска по MSKCC, возраста и статуса по шкале ECOG (Hurwitz et al., 2009; Hutson et al., 2010).
Аналогичным образом, в исследовании COMPARTZ результаты не зависели от прогностической степени риска по MSKCC (Motzer et al., 2013).
В исследовании Christie у пациентов с низким риском (MSKCC и IMDC) ВБП составляла 29 мес, тогда как медиана ОВ на момент анализа не была достигнута (Galvis et al., 2013). В Онкологическом центре им. М.Д. Андерсона среди пациентов группы низкого риска MSKCC медиана ВБП достигла 21,1 мес, а ОВ – 35,4 мес. Аналогичные результаты были получены с использованием модели IMDC (Matrana M. et al., 2016). В исследовании SPAZO у пациентов с низким риском по IMDC ВБП достигла 32,4 мес, а общая выживаемость при 2-летнем периоде наблюдения составила 81,6%. Также отмечена более длительная ОВ по сравнению с пациентами промежуточного (21,6 мес) или высокого риска (7,1 мес) (Perez-Valderrama et al., 2016).
Пациенты с плохим прогнозом
Примерно 20-30% пациентов с мПКК – это пациенты группы плохого прогноза по критериям MSKCC или IMDC (Porta et al., 2016). В исследовании COMPARZ 12 и 19% пациентов имели плохой прогноз согласно критериям MSKCC и IMDC соответственно (Motzer et al., 2013), тогда как в исследование III фазы было включено только 3% пациентов с плохим прогнозом по MSKCC (Sternberg et al., 2010).
В этих исследованиях лечение пазопанибом обеспечивало увеличение ВБП или не уступало по эффективности лечению сунитинибом независимо от прогностической модели. В нескольких исследованиях, проведенных в условиях реальной клинической практики, клинические исходы пациентов с плохим прогнозом были выделены после стратификации рисков (Galvis et al., 2013; Kim et al., 2016; Matrana M. et al., 2016; Perez-Valderrama et al., 2016). Как и ожидалось, у пациентов с плохим прогнозом эффективность лечения была ниже, чем у пациентов группы благоприятного и промежуточного прогноза. Например, в исследовании SPAZO пациенты с плохим прогнозом (23,4%) имели более низкую ВБП (4 мес) и ОВ (7,1 мес) по сравнению с общей популяцией (Perez-Valderrama et al., 2016).
Ретроспективный обзор показал, что ВБП на фоне пазопаниба у 172 пациентов с мПКК группы плохого прогноза (по модифицированным критериям MSKCC) выше, чем на фоне сунитиниба (9,8 против 4,3 мес, p=0,04; Kim et al., 2016). В исследовании сообщалось о гематологической токсичности, гипертонии и ладонно-подошвенном синдроме (Kim et al., 2016). Тем не менее профиль безопасности пазопаниба делает его оптимальным вариантом для пациентов с плохим прогнозом, учитывая соотношение риска и пользы.
Пациенты, нуждающиеся в уменьшении размера опухоли
В исследовании III фазы ЧОО при назначении пазопаниба составляла 30% в общей популяции и 32% у ранее не леченных пациентов (Sternberg et al., 2010). Кроме того, исследование COMPARZ показало, что ЧОО на фоне терапии пазопанибом была значительно выше по сравнению с сунитинибом (31 против 25%, p=0,03; Motzer et al., 2013). Активность пазопаниба также была подтверждена в условиях реальной клинической практики: согласно результатам исследования SPAZO, в общей популяции пациентов ЧОО составляла 30,3% (Perez-Valderrama et al., 2016), а эффективность зависела от общего состояния (ЧОО 44% в группе низкого риска против 17,3% в группе высокого риска, Perez-Valderrama et al., 2016). Эти данные говорят о том, что пазопаниб играет значительную роль в уменьшении размера опухоли (Rothermundt et al., 2015).
Пациенты с саркоматоидной ПКК
Саркоматоидная трансформация наблюдается в 5% случаев ПКК (Bellmunt et al., 2014). Было показано, что даже небольшое количество клеток с саркоматоидной трансформацией может быть клинически значимым и поэтому должно учитываться (и по возможности количественно) при проведении гистологического исследования (Lopez-Beltran et al., 2006). Не только саркоматоидная ПКК ассоциируется со снижением ВБП и ОВ (ОР 1,5; p<0,0001; Kyriakopoulos et al., 2015), но и саркоматоидная дедифференцировка ≤40% (Park et al., 2016) или <20% (p<0,001; Golshayan et al., 2009) также была определена как независимый прогностический фактор, влияющий на ВБП, у пациентов, получавших ингибиторы тирозинкиназы. Лучший ответ на VEGFR-ингибиторы был достигнут у пациентов с саркоматоидным компонентом <10% (Park et al., 2014). Недавний метаанализ подтвердил, что активность пазопаниба в отношении саркоматоидной ПКК не хуже, чем при светлоклеточной ПКК (Vera-Badillo et al., 2014).
Гепато- и кардиотоксичность
Гепатотоксичность, главным образом повышение трансаминаз, у пациентов, получающих пазопаниб, возникает довольно часто.
В большинстве случаев увеличение уровня трансаминаз протекает бессимптомно, возникает через 3-9 недель от начала терапии (медиана 42 дня) и проходит в течение 30 дней (Powles et al., 2015). Однако потенциальная гепатотоксичность пазопаниба может влиять на процесс принятия решений при выборе терапии и мониторинге пациентов. Недавно модель, основанная на характеристиках пациента (возраст, пол, раса, гипертония, ФС, тип опухоли, предшествующее противоопухолевое лечение, сопутствующая терапия рядом препаратов, вес, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза и билирубин), показала хороший результат в качестве предиктора развития гепатотоксичности (Kattan et al., 2017). После дальнейшей проверки этот инструмент может быть полезен в персонализации терапии.
Кардиотоксичность часто наблюдается при использовании ингибиторов тирозинкиназы VEGFR, однако не является классовым эффектом. Эти препараты следует с осторожностью применять у пациентов с низким исходным уровнем частоты сердечных сокращений (<60 уд/мин), наличием в анамнезе обмороков или аритмии, при слабости синусового узла или застойной сердечной недостаточности (Heath et al., 2013).
Метастатическая несветлоклеточная карцинома почки
Несветлоклеточный вариант ПКК является гетерогенной группой гистологических подтипов и включает в себя папиллярную, хромофобную, медуллярную и неклассифицированную ПКК и карциному собирательных канальцев. Для распространенной светлоклеточной ПКК доступны различные варианты терапии высокой степени доказательности. Напротив, для нсПКК в настоящее время имеется не так много терапевтических возможностей. Существует ограниченное количество данных об эффективности и безопасности пазопаниба у пациентов с нсПКК, хотя препарат часто используется при этой форме заболевания из-за отсутствия других доступных методов лечения пациентов ПКК с несветлоклеточной гистологией.
Ретроспективный анализ данных пациентов с метастатической нсПКК, которые получали пазопаниб в первой линии терапии в период с ноября 2009 по ноябрь 2012 г. в Онкологическом центре им. М.Д. Андерсона, позволил изучить эффективность пазопаниба при таком заболевании. Первичной конечной точкой была безопасность пазопаниба. Токсичность и побочные эффекты оценивались согласно классификации общей терминологии критериев побочных эффектов Программы оценки терапии рака Национального института рака, США (версия 3). Вторичная конечная точка заключалась в оценке эффективности пазопаниба. Частоту ответа опухоли измерял независимый рентгенолог с учетом Критериев оценки ответа солидных опухолей (версия 1.1). Для выявления каких-либо связей ОВ и ВБП с характеристиками пациента были использованы log-rank тесты и одномерные модели Кокса.
Были найдены записи 29 пациентов, которые соответствовали критериям включения. Эти пациенты были идентифицированы в аптечных и ведомственных базах данных. Согласно оценке риска по критериям MSKCC, пациенты были выделены в 3 группы: 17% пациентов низкого риска (0 факторов риска по MSKCC), 69% – промежуточного риска (1 или 2 фактора риска по MSKCC) и 14% – высокого риска (3 фактора риска по MSKCC). Распределение пациентов по критериям Хэнга – 21, 58 и 21% соответственно. Из 29 пациентов с метастатической нсПКК 9 получали пазопаниб в первой линии терапии, а 20 – во второй. Гистопатологические подтипы были следующими: у 24% – папиллярная ПКК, у 14% – хромофобная, у 17% – неклассифицированная, а у 45% – другие подтипы, включая карциному собирательных канальцев, транслокацию Xp11.2 и различные подтипы с саркоматоидной дедифференцировкой. Все пациенты прекратили прием пазопаниба перед анализом. Восемнадцать пациентов умерли к моменту анализа (5 в группе первой линии и 13 в группе терапии спасения).
У 3 пациентов (папиллярная, хромофобная и неклассифицированная ПКК) в первой линии и у 1 пациента во второй линии терапии получен частичный ответ. Общая выживаемость была выше при проведении нефрэктомии, а также у пациентов молодого возраста, неевропеоидной расы, при отсутствии метастазов в костях, с нормальным количеством тромбоцитов, более высоким уровнем альбумина, общее состояние которых по шкале Карновского было >80. Медиана ВБП составила 8,1 и 4 мес, а медиана ОВ – 31 и 13,6 мес в группе первой и второй линии терапии соответственно.
Результаты исследования подтверждают, что пазопаниб эффективен, имеет ожидаемый и управляемый профиль безопасности у пациентов с метастатической нсПКК. Эффективность сопоставима с данными, полученными в результате основного исследования III фазы, проведенного Sternberg и соавт. У пациентов со светлоклеточной мПКК (91%) или явным преобладанием светлоклеточной гистологии (9%) ВБП была сопоставима с таковой у пациентов с нсПКК в первой линии терапии (9,2 и 8,1 мес соответственно). Получен высокий коэффициент ответа как в первой, так и во второй линии терапии. Медиана ОВ у пациентов в первой линии терапии в этом исследовании сопоставима с медианой ОВ в исследовании COMPARZ – 31 и 28,4 мес соответственно. Согласно большому метаанализу исследований, у 471 пациента с несветлоклеточным вариантом ПКК средний показатель ВБП при всех вариантах таргетной терапии составил 7,9 мес. В настоящее время в клинике Мэйо проводится исследование II фазы по применению пазопаниба в первой и второй линии терапии при метастатической нсПКК.
Пазопаниб относительно хорошо переносился в общей популяции пациентов, побочные эффекты 1 или 2 степени встречались в 83% случаев. Прекратить лечение из-за побочных эффектов были вынуждены 21% пациентов. Отмечена более низкая частота повышения трансаминаз (24%), чем ранее сообщалось в исследованиях, вероятно, из-за недостаточной отчетности об отклонениях в лабораторных тестах, проводившихся в ходе ретроспективных исследований.
Пазопаниб является одним из вариантов терапии ранее не леченных пациентов с мПКК. Препарат продемонстрировал обнадеживающие результаты у лиц молодого возраста и пациентов с хорошим прогнозом. Благоприятный профиль безопасности делает пазопаниб перспективным для лечения ослабленных пациентов, лиц пожилого возраста и больных с неблагоприятным прогнозом. Подтвержденные эффективность и безопасность пазопаниба для пациентов с метастатической нсПКК открывают более широкие возможности терапии этой гетерогенной группы заболеваний.
Литература
1. Porta C. et al. Pazopanib in patients with clear-cell renal cell carcinoma: Seeking the right patient, 2017.
2. Matrana M.R. et al. Outcomes of patients with metastatic noneclear-cell renal cell carcinoma treated with pazopanib. Clinical Genitourinary
Cancer, 2016.
Подготовила Екатерина Марушко
Тематичний номер Онкологія № 1 (52) лютий 2018 р.