31 липня, 2020
Передопераційне лікування пазопанібом покращує результати хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени високого рівня
У статті представлено результати дослідження ефективності передопераційного прийому пазопанібу для покращення результатів хірургічного лікування нирково-клітинного раку з пухлинним тромбозом нижньої порожнистої вени III або IV рівня. Прийом пазопанібу сприяє зменшенню об’єму крововтрати і тривалості післяопераційної госпіталізації, а також дозволяє уникнути таких інвазивних втручань, як використання апарата штучного кровообігу, мобілізація печінки й створення доступу до грудної порожнини.
Ключові слова: нижня порожниста вена, нирково-клітинна карцинома, нирково-клітинний рак, пухлинний тромбоз, молекулярно-таргетна терапія, пазопаніб.
Нирково-клітинний рак (НКР) має унікальну клінічну особливість поширюватися у венозну систему. У 10% хворих НКР ускладнюється утворенням пухлинного тромбу, здатного проникати в ниркову вену або нижню порожнисту вену (НПВ), а в 1% пацієнтів пухлинний тромб може потрапити у праве передсердя [1]. Система класифікації MAYO використовується для визначення рівня пухлинного тромбозу. Хірургічні підходи варіюються залежно від рівня поширення тромботичної оклюзії [1]. При цьому чим вищий рівень пухлинного тромбозу, тим необхіднішими є складні оперативні втручання і тим вищі ризики виникнення ускладнень [2]. Зокрема, терапія тромбозу III і IV рівнів потребує інвазивних процедур, таких як мобілізація печінки, створення доступу до грудної порожнини й використання апарата штучного кровообігу.
У кількох дослідженнях повідомлялося про ефективність доопераційного лікування за наявності пухлинних тромбів у НПВ [11-15]. Зниження рівня пухлинного тромбозу зменшує як хірургічні труднощі, так й інтраопераційну крововтрату в результаті поліпшення венозного повернення. Деякі дослідження показали обмежену ефективність доопераційного лікування пухлинного тромбозу НПВ шляхом зменшення розміру пухлини [13-15]. Водночас пазопаніб є молекулярно-таргетним препаратом, схваленим в усьому світі для лікування прогресуючого НКР [16, 17].
Доведено, що пазопаніб не поступається сунітинібу за показниками виживаності без прогресування хвороби та безпечності застосування. Що стосується якості життя й об’єктивних показників відповіді на терапію, то вони були кращими при використанні пазопанібу, ніж при лікуванні сунітинібом [18]. Порівняно з іншими інгібіторами тирозинкінази повідомлялося про раннє зменшення розміру пухлини під дією пазопанібу [19], тому автори цього дослідження зробили припущення, що пазопаніб є оптимальним препаратом для доопераційного лікування хворих на НКР із тромбозом НПВ.
Мета дослідження – оцінити хірургічні результати після резекції пухлини і тромбу в пацієнтів із НКР і тромбозом III або IV рівня шляхом порівняння двох груп хворих, яким:
- проводили передопераційне лікування пазопанібом;
- здійснювали виключно хірургічне втручання.
Пацієнти і методи
Дослідниками було виконано ретроспективний огляд історій хвороби 19 пацієнтів, які перенесли операцію з приводу прогресуючого НКР із тромбозом НПВ III або IV рівня в лікарні Університету Кобе (м. Осака, Японія) з березня 2008 по вересень 2018 р. До групи з передопераційним лікуванням були включені особи з пухлинним тромбозом НПВ III або IV рівня, які погодилися на отримання доопераційного лікування після 2016 р.
Учені використовували пазопаніб для передопераційного лікування і систему класифікації MAYO для визначення рівня пухлинного тромбозу. Доопераційна пероральна терапія пазопанібом (800 мг) тривала протягом 12 тиж і була відмінена за тиждень до операції.
У групі пацієнтів, яким виконали лише хірургічне втручання, та у групі тих, хто отримував передопераційне лікування, вивчали і порівнювали аналогічні показники: об’єм інтраопераційної крововтрати, тривалість операції, складність хірургічного втручання і частоту ускладнень. Відповідь пацієнтів на лікування і побічні ефекти зазвичай оцінювалися лікуючим лікарем кожні 4 тиж від початку лікування з використанням комп’ютерної томографії органів грудної клітки та черевної порожнини, а також критеріїв RECIST (критерії оцінки відповіді солідних пухлин) версії 1.0 та NCI CTCAE (Міжнародна шкала токсичності) версії 3.0. Періопераційні ускладнення досліджували за допомогою системи класифікації хірургічних ускладнень Клав’єна – Діндо.
Статистичний аналіз. Категоріальні змінні порівнювали з використанням точного критерію Фішера. Кількісні змінні виражали як середні значення зі стандартним відхиленням. Відмінності між групами порівнювали за допомогою критерію Стьюдента. Значення ймовірності p<0,05 вважалися значущими.
Результати
Дев’ятьом пацієнтам було проведено передопераційне лікування пазопанібом, а іншим десяти – хірургічне втручання без попереднього лікування. Між пацієнтами обох груп не було ніяких істотних відмінностей. У всіх учасників дослідження, які отримували доопераційне лікування, було виявлено зменшення розмірів первинної пухлини і до певної міри тромбу, а в семи із них – спостерігалося зниження рівня поширення пухлинного тромбу. Серед цих семи пацієнтів у чотирьох вдалося уникнути створення доступу до грудної порожнини й використання апарата штучного кровообігу, а в інших трьох – мобілізації печінки й перетискання печінкової вени. При проведенні передопераційного лікування у чотирьох хворих спостерігалася часткова відповідь пухлини на лікування, а у п’яти – відбулася стабілізація захворювання.
При порівнянні груп пацієнтів, які отримували передопераційне лікування, та тих, яким виконували виключно хірургічне втручання, встановлено таке:
- середня тривалість операції становила 497 проти 628 хв (р=0,08) відповідно;
- середній об’єм крововтрати становив 1928 проти 7393 мл (р=0,03) відповідно;
- середня тривалість післяопераційної госпіталізації становила 15,3 проти 21,6 дня (р=0,05) відповідно.
У хворих, яким виконували лише хірургічне втручання, складнення було виявлено у 50% із них на противагу 33% осіб із групи пацієнтів, яким провели передопераційне лікування пазопанібом.
Було зареєстровано один летальний випадок у групі осіб, яким виконували лише хірургічне втручання. Пацієнт помер через 2 міс після операції внаслідок поліорганної недостатності. Періопераційні ускладнення вище 3-го ступеня виникли у двох хворих, які перенесли тільки хірургічне втручання, – в одного розвинувся пневмоторакс, а в іншого панкреатит. Серед восьми пацієнтів зареєстровано щонайменше по одному ускладненню на фоні прийому пазопанібу. Побічні ефекти вище 3-го ступеня виявили лише у трьох осіб (тромбоцитопенія, долонно-підошовний синдром).
Обговорення
Дослідники оцінили результати хірургічного втручання у пацієнтів із НКР і пухлинним тромбозом III або IV рівня після нефректомії та тромбектомії, порівнюючи хворих, які отримували доопераційне лікування пазопанібом, і тих, кому проводилось лише хірургічне втручання. У групі пацієнтів, яким проводили доопераційне лікування, спостерігалися значущо менші об’єм інтраопераційної крововтрати та тривалість післяопераційної госпіталізації без збільшення тривалості хірургічного втручання.
Хірургічне лікування НКР із пухлинним тромбозом НПВ є стандартною терапевтичною тактикою. Хоча попередні дослідження показали, що у 29-55% осіб із пухлинним тромбозом наявні віддалені метастази, хірургічне лікування може забезпечити довготривалу виживаність хворих на НКР із пухлинним тромбозом без метастазування [2]. Однак таке хірургічне втручання є однією з найбільш складних урологічних операцій. Летальність при ньому варіює від 2,7 до 13%. Ці показники є надзвичайно високими порівняно з показниками смертності при інших операціях [20, 21]. Також частота хірургічних і періопераційних ускладнень підвищується при більш високих рівнях пухлинного тромбозу.
Нещодавно в декількох дослідженнях [7-14] повідомлялося про застосування неоад’ювантної терапії для лікування поширеного/метастатичного НКР, а в іншому дослідженні неоад’ювантна терапія була використана при локалізованому НКР для досягнення нефронозберігаючого ефекту [22]. Зменшення розміру пухлинного тромбу може знизити складність хірургічного втручання й підвищити його безпечність, проте не з’ясована роль доопераційної терапії при тромбозі НПВ. У цьому дослідженні в семи хворих відзначалося зниження рівня пухлинного тромбозу, в результаті чого чотири пацієнти уникнули створення доступу до грудної порожнини і використання апарата штучного кровообігу, а троє – мобілізації печінки.
Показник об’єктивної відповіді (ORR) у даному дослідженні становив 44%. Середня тривалість операції і об’єм крововтрати у групі з передопераційною терапією були меншими, ніж у групі, де проводилося виключно хірургічне втручання (рис. 1), хоча дослідникам і не вдалося знизити рівень пухлинного тромбозу у двох пацієнтів. Різну тривалість операції і об’єми крововтрати можна пояснити тим фактом, що будь-яке зменшення пухлинного тромбу, навіть без зниження рівня тромбозу, може поліпшити венозний кровотік у НПВ, що усуває колатеральний венозний кровотік.
На сьогодні пазопаніб є препаратом першої лінії для лікування прогресуючого НКР у багатьох американських і європейських рекомендаціях [3, 4]. У дослідженні COMPARZ порівнювали ефективність і безпечність пазопанібу і сунітинібу як препаратів першої лінії. Пазопаніб не поступався сунітинібу за показником виживаності без прогресування, а показники безпечності та якості життя були вищими в пацієнтів, які отримували пазопаніб [5]. Крім того, у дослідженні COMPARZ показник об’єктивної відповіді при використанні пазопанібу був вищим, ніж сунітинібу (31 проти 25% відповідно). Період напіввиведення пазопанібу також набагато коротший (22-30 проти 80-110 год відповідно), що може зменшити вплив передопераційної терапії на ускладнення, які виникають під час і після хірургічного втручання.
Chapin et al. відзначали підвищену частоту ускладнень при загоєнні ран і тромбоемболії після нефректомії у хворих, які отримували молекулярно-таргетні препарати [24]. Натомість у даному дослідженні частота періопераційних ускладнень була нижчою у групі, якій проводили доопераційне лікування пазопанібом. Chapin et al. використовували головним чином бевацизумаб або сунітиніб, чим можна пояснити більш високу частоту ускладнень. Зниження частоти періопераційних ускладнень у представленому дослідженні японських вчених сприяло скороченню тривалості післяопераційної госпіталізації у групі, якій проводили доопераційне лікування пазопанібом (рис. 2). Побічні ефекти, пов’язані з доопераційним лікуванням пазопанібом, спостерігалися у восьми пацієнтів, а у трьох учасників цього дослідження були відзначені небажані явища вище 3-го ступеня. Припинення доопераційного лікування через побічні ефекти не сталося, тому дослідники вважають, що пазопаніб прийнятний для такого лікування пацієнтів із НКР і тромбозом НПВ.
Слід зазначити, що у цьому дослідженні автори не змогли повністю оцінити користь доопераційного лікування пазопанібом у пацієнтів із НКР і тромбозом НПВ з огляду на короткий період спостереження. До того ж дане дослідження мало декілька суттєвих обмежень, оскільки було ретроспективним і включало відносно невелику кількість хворих. Крім того, існувала проблема відбору даних та їх відсутності.
Список літератури знаходиться в редакції.
Друкується зі скороченнями.
За матеріалами: Okamura Y. et al.
Surgical Outcomes for RCC With High-level IVC Tumor Thrombosis With Presurgical Pazopanib in vivo 33: 2013-2019 (2019).
Підготувала Анастасія Романова
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» №2 (19), 2020 р.