7 жовтня, 2019
Пазопаніб при нирково-клітинній карциномі пізніх стадій
Протягом останніх 10 років таргетні протипухлинні препарати, спрямовані проти VEGF (судинного ендотеліального фактора росту) або mTOR (мішені рапаміцину ссавців), витіснили цитокіни (інтерферон-α, інтерлейкін [IL]-2) у лікуванні метастатичної нирково-клітинної карциноми (НКК). Анти-VEGF препарати включають низку пероральних мультитаргетних інгібіторів тирозинкінази, які діють переважно на рецептори VEGF (VEGFR). Одним із таких препаратів є пазопаніб (Вотрієнт®), схвалений у Європейському союзі, США, Японії та інших країнах для лікування НКК пізніх стадій. Пазопаніб може застосовуватися у першій лінії терапії або після лікування цитокінами.
Механізм дії
Пазопаніб інгібує переважно рецептори VEGFR‑1, -2 і -3, α- і β-рецептори тромбоцитарного фактора росту (PDGFR), а також рецептор фактора стовбурових клітин (c-KIT). Інгібування цих рецепторів пригнічує ангіогенез завдяки зменшенню активації сигнальних шляхів, залучених у судинну проникність, проліферацію, міграцію та виживання пухлинних клітин. Пазопаніб також інгібує рецептори фактора росту фібробластів (FGFR)-1 і -3, IL‑2R-індуцибельну кіназу Т-клітин (Itk), лейкоцитспецифічну тирозинкіназу (Lck) і тирозинкіназу трансмембранного глікопротеїнового рецептора (c-Fms).
Загалом пазопаніб інгібує меншу кількість кіназ порівняно із сунітинібом; різна селективність щодо кіназ, імовірно, зумовлює відмінності у профілях переносимості цих препаратів. Зокрема, пазопаніб меншою мірою пригнічує c-Kit та fms-подібну тирозинкіназу 3 (Flt‑3) і завдяки цьому має менший потенціал мієлосупресії, ніж сунітиніб.
Терапевтична ефективність
Ефективність і безпека пазопанібу (800 мг перорально 1 раз на день) у пацієнтів із НКК пізніх стадій оцінювали в трьох рандомізованих багатоцентрових дослідженнях ІІІ фази – VEG105192, COMPARZ та PISCES.
В усі ці дослідження включали пацієнтів віком ≥18 років із місцево-поширеною або метастатичною НКК, які мали відносно добрий загальний стан (VEG105192, PISCES – ECOG ≤1; COMPARZ – індекс Карновського ≥70). Учасники VEG105192 та COMPARZ повинні були мати переважно світлоклітинну гістологію та вимірювану за критеріями RECIST пухлину на момент включення; у PISCES також могли брати участь пацієнти з іншими підтипами НКК та невимірюваними пухлинами. У дослідженнях COMPARZ та PISCES пацієнти раніше не отримували системної терапії; у VEG105192 включали як раніше не лікованих хворих (54%), так і пацієнтів після однієї лінії системної терапії на основі цитокінів (46%). Первинною кінцевою точкою у VEG105192 та COMPARZ була виживаність без прогресування (ВБП), у PISCES – вподобання пацієнтів на користь пазопанібу чи сунітинібу.
Порівняння із плацебо
У пацієнтів із НКК пізніх стадій пазопаніб затримував прогресування хвороби і зменшував пухлинні вогнища (таблиця).
У дослідженні VEG105192 пазопаніб значно (р<0,001) подовжував ВБП порівняно з плацебо як у загальній популяції (відносний ризик (ВР) 0,46), так і в пацієнтів, які отримували препарат у першій або другій лінії терапії (ВР 0,40 та 0,54 відповідно). Користь від лікування пазопанібом спостерігалася в усіх підгрупах пацієнтів, сформованих залежно від ризику за MSKCC, статтю, віком та оцінкою ECOG.
Щодо вторинних кінцевих точок, то пазопаніб значно (р<0,001) покращував частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ) порівняно з плацебо в загальній популяції дослідження; схожі результати фіксувалися і в підгрупах першої та другої ліній терапії (статистичну значущість для цих порівнянь не розраховували). Медіана часу до відповіді становила 11,9 тиж, медіана тривалості відповіді – 58,7 тиж (понад 1 рік). В одного пацієнта, який отримував пазопаніб, була досягнута повна відповідь; інші відповіді (у групах пазопанібу та плацебо) були частковими.
Заключний аналіз загальної виживаності (ЗВ) не виявив статистично значущої різниці між групами терапії (ВР смерті – 0,91 для пазопанібу vs плацебо). Імовірно, це зумовлено тим, що пацієнтів групи плацебо після прогресування хвороби переводили на лікування пазопанібом. Аналіз із поправкою на цей фактор показав, що пазопаніб зменшує ризик смерті на 50% порівняно з плацебо (ВР 0,50; р=0,002).
Оцінка якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, протягом періоду спостереження не продемонструвала статистично або клінічно значущих відмінностей між групами пазопанібу та плацебо.
Порівняння із сунітинібом
У дослідженні COMPARZ пазопаніб 800 мг 1 р./день та сунітиніб 50 мг 1 р./день (4 тиж лікування, 2 тиж перерва) показали однакову ефективність стосовно ВБП та ЗВ, проте ЧОВ була значно (р<0,05) вищою для пазопанібу (таблиця).
Пазопаніб більш сприятливо порівняно із сунітинібом впливав на якість життя пацієнтів протягом перших 6 міс лікування, про що свідчили значно (р≤0,03) кращі показники при більшості (11 із 14) порівнянь із використанням різних шкал та індексів. Втома та інші побічні ефекти, потенційно пов’язані з лікуванням (біль у горлі, долонно-підошовний синдром), були менш вираженими й асоціювалися з меншим функціональним обмеженням при лікуванні пазопанібом порівняно із сунітинібом.
У дослідженні PISCES пацієнтів рандомізували на дві групи: для лікування спочатку пазопанібом протягом 10 тиж, потім, після 2-тижневої перерви, – сунітинібом упродовж 10 тиж (інтермітуюча схема) або у зворотному порядку. Із 169 рандомізованих пацієнтів 114 відповідали таким критеріям: прийом обох препаратів, відсутність прогресування до переведення на інший препарат, заповнення опитувальника щодо вподобань терапії в кінці лікування іншим препаратом (після 22 тиж).
У результаті перевагу пазопанібу віддали втричі більше пацієнтів, ніж сунітинібу – 70 vs 22% (р<0,001); 8% хворих не визначилися. Після поправки на ефект періоду терапії (більшість пацієнтів віддали перевагу першому призначеному препарату – 54 vs 38%, 8% не визначилися) залишалася значна (р<0,001) різниця у ≈50% щодо вподобань пацієнтів на користь пазопанібу порівняно із сунітинібом. Пацієнти віддавали перевагу пазопанібу найчастіше через меншу втому й кращу якість життя, пов’язану зі здоров’ям.
У дослідженні PISCES також оцінювали вподобання лікарів (лікарі не мали доступу до інформації, з якого препарату починав лікування той чи інший пацієнт). Результати були подібними до таких у пацієнтів: 61% віддали перевагу пазопанібу, 22% – сунітинібу (17% не визначилися).
Застосування пазопанібу в умовах клінічної практики
Ефективність пазопанібу в першій лінії терапії місцево-поширеної або метастатичної НКК оцінювали в численних ретроспективних і спостережних дослідженнях, проведених у різних регіонах світу. Серед пацієнтів, які отримували пазопаніб, було більше чоловіків (60‑77%); середній вік хворих становив 60‑68 років, більшість мали світлоклітинну гістологію (73‑100%) і перенесли нефректомію (62‑88%).
Загалом у цих дослідженнях, проведених в умовах реальної клінічної практики у широкій популяції пацієнтів, пазопаніб демонстрував таку саму ефективність, як і в контрольованих дослідженнях у ретельно відібраних хворих. Медіана ВБП становила від 7,7 до 13,7 міс, медіана ЗВ – від 17 до 40 міс, ЧОВ досягала 59%. Медіана часу до невдачі лікування (прогресування або токсичності) становила 7 місяців.
У міжнародному дослідженні у пацієнтів із метастатичною НКК (n=6519) пазопаніб і сунітиніб не відрізнялися за медіанами ВБП (8,3 vs 8,4 міс) та ЗВ (22,6 vs 22,3 міс), ЧОВ також була подібною (28 vs 30%).
В іншому дослідженні пазопаніб виявився ефективнішим за сунітиніб у пацієнтів із ≥3 факторами поганого прогнозу. Медіани ВБП (9,8 vs 4,3 міс) і ЗВ (14,4 vs 8,9) значно подовжувалися у групі пазопанібу порівняно із групою сунітинібу.
Переносимість пазопанібу
У контрольованих дослідженнях ІІІ фази та в умовах реальної клінічної практики пазопаніб продемонстрував сприятливий профіль переносимості; небажані події в цілому були типовими для мультитаргетних інгібіторів тирозинкінази.
Основними побічними ефектами пазопанібу є діарея, гіпертензія, нудота/блювання, анорексія/втрата ваги, втома і підвищення рівнів печінкових ферментів.
Порівняно із сунітинібом пазопаніб рідше викликає гематологічну токсичність. Наприклад, у дослідженні COMPARZ частота небажаних реакцій 3‑4-го ступеня в групах пазопанібу й сунітинібу становила: лейкопенії – 1,5 vs 6,3%, тромбоцитопенії – 5,3 vs 14,2%, нейтропенії – 4,6 vs 20,1%, анемії – 2,2 vs 7,4% відповідно. Також пазопаніб асоціювався зі значно нижчою частотою підвищення рівню креатиніну, гіпоальбумінемії та гіпофосфатемії порівняно із сунітинібом.
Місце пазопанібу в лікуванні НКК пізніх стадій
Пазопаніб є одним із таргетних препаратів, схвалених у Європейському cоюзі та США для застосування у першій і наступних лініях терапії у пацієнтів із місцево-поширеною або метастатичною НКК. Іншими препаратами, що використовуються за цим показанням, є сунітиніб, сорафеніб, акситиніб і кабозантиніб (мультитаргетні інгібітори тирозинкінази), бевацизумаб (моноклональне антитіло проти VEGF) та моноклональні антитіла проти Programmed cell death (PD‑1/PD-L1). Серед цих препаратів найчастіше застосовуються пазопаніб і сунітиніб, їх вважають стандартною першою лінією терапії у пацієнтів із НКК переважно світлоклітинної гістології. Крім того, пазопаніб є стандартною другою лінією терапії у пацієнтів, які раніше отримували цитокіни.
Схвалення пазопанібу регуляторними органами ґрунтувалося головним чином на даних дослідження III фази VEG105192. У цьому дослідженні ІІІ фази в пацієнтів із місцево-поширеною або метастатичною НКК світлоклітинної або переважно світлоклітинної гістології препарат продемонстрував значні переваги над плацебо стосовно ВБП і ЧОВ. Ці результати були підкріплені даними дослідження ІІІ фази COMPARZ, згідно з якими пазопаніб забезпечує принаймні не гіршу ефективність, ніж сунітиніб.
Головною відмінністю пазопанібу від сунітинібу є профіль безпеки: пазопаніб асоціюється з нижчою частотою більшості небажаних подій, особливо таких, що викликають дискомфорт (втома, долонно-підошовний синдром, стоматит). Відповідно, пазопаніб демонструє значні переваги порівняно із сунітинібом щодо якості життя, пов’язаного зі здоров’ям. Крім того, застосування пазопанібу в першій лінії терапії НКК пізніх стадій є фармакоекономічно вигідним порівняно із сунітинібом.
Отже, результати контрольованих досліджень та спостереження в умовах реальної клінічної практики свідчать на користь застосування пазопанібу як стандартної першої лінії терапії місцево-поширеної або метастатичної НКК.
Стаття друкується у скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Frampton J. E. Pazopanib: a Review in Advanced Renal Cell Carcinoma. Target Oncol. 2017 Aug;12(4):543‑554.
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 1 (16), березень 2019 р.