28 листопада, 2020
Вибір інгібітора тирозинкінази для ефективного й безпечного лікування нирково-клітинного раку
На сьогодні інгібітори тирозинкінази, сунітиніб і пазопаніб, є препаратами першої лінії для лікування метастатичних та поширених форм нирково-клітинного раку. Проте питання, який із цих двох препаратів є найбільш ефективним та безпечним для пацієнтів, залишається відкритим. У статті представлено результати трьох досліджень провідних країн світу, автори яких вивчали зазначену проблематику.
Ключові слова: нирково-клітинний рак, інгібітор тирозинкінази, сунітиніб, пазопаніб.
Нирково-клітинний рак (НКР) є найбільш поширеним онкологічним захворюванням нирок, яке зустрічається приблизно в 90% випадків, а світлоклітинний рак нирок становить близько 75-80% НКР (Deveson K.S., 2011). На момент встановлення діагнозу понад 30% пацієнтів із НКР вже мають метастази (Janzen N.K. et al., 2003). До початку XXI століття нирково-клітинний рак вважався резистентним до медикаментозного лікування онкологічним захворюванням, єдиним ефективним методом терапії якого вважалася радикальна нефректомія. Проте протягом останніх років відбулося впровадження в лікування нових, таргетних, лікарських засобів, дія яких спрямована на фізіологічні процеси та особливості, що унікально ушкоджені у злоякісних клітинах. Це змінило ставлення до ефективності медикаментозної терапії НКР, й Управління із санітарного контролю за якістю харчових продуктів та медикаментів США (FDA) затвердило інгібітори тирозинкінази (ІТК), сунітиніб і пазопаніб, у якості препаратів першої лінії для лікування метастатичних форм НКР (Escudier B. et al., 2012).
Так, результати рандомізованого клінічного дослідження (РКД) показали, що пазопаніб – потужний багатомішеневий ІТК – суттєво впливає на тривалість періоду виживання без прогресування захворювання (progression-free survival, PFS) та відповідь пухлини на терапію порівняно із плацебо у пацієнтів із метастатичними або поширеними формами НКР (Sternberg C.N. et al., 2010). Сунітиніб, який також є ІТК, так само продемонстрував ефективність і безпеку у лікуванні метастатичних форм НКР (Gore M.E., 2009). Обидва препарати показали відмінні результати у терапії цього онкологічного захворювання, проте, який із протипухлинних засобів має найкращий профіль безпеки для пацієнтів, досі залишається нез’ясованим.
Так, R.J. Motzer et al. (2013) повідомили, що пазопаніб і сунітиніб мали подібні результати виживаності без прогресування захворювання (progression-free survival, PFS) та загальної виживаності (overall survival, OS) пацієнтів, проте пазопаніб мав більш сприятливий профіль безпеки. Однак результати іншого РКД II фази не продемонстрували суттєвої різниці в загальній кількості побічних явищ між групами сунітинібу та пазопанібу (Powles T. et al., 2012), а висновки ще одного дослідження показали, що сунітиніб асоціюється із кращою OS, ніж пазопаніб (Lalani A.A. et al., 2017).
Для вирішення питання, який саме ІТК першої лінії для лікування метастатичних або поширених форм НКР є найбільш ефективним та безпечним для пацієнтів, науковцями провідних країн світу було проведено декілька досліджень, дані яких представлені нижче.
Вчені з Китаю, H. Deng et al. (2019), провели метааналіз з метою порівняти протипухлинну ефективність, загальну кількість побічних явищ та економічну вигідність пазопанібу й сунітинібу, щоб надати доказові рекомендації при виборі ІТК першої лінії для лікування пацієнтів із метастатичними або поширеними формами НКР [1]. Для цього метааналізу автори відібрали 14 досліджень, у яких взяли участь 12 985 пацієнтів, у тому числі 3047 осіб у групі пазопанібу та 9938 – у групі сунітинібу. З них три дослідження були РКД, а інші – ретроспективними. Критерії включення були наступні: у пацієнтів діагностовано метастатичні або поширені форми НКР (визначається як регіонарний метастаз лімфатичних вузлів, і/або пухлинний тромбоз ниркової вени, і/ або пухлинний тромбоз нижньої порожнистої вени, і/або метастази надниркових залоз або інфільтрація пухлиною надниркової жирової клітковини, і/або жирової тканини ниркової пазухи, відсутність віддалених метастазів). У дослідженні порівнювали пазопаніб та сунітиніб; результатами дослідження були PFS, OS, коефіцієнт об’єктивної відповіді пухлини на терапію, рівень контролю захворювання, частота побічних ефектів та економічна вигідність; мова дослідження – англійська; РКД або ретроспективні дослідження [1].
Результати метааналізу [1] показали, що обидва препарати виявились ефективними в лікуванні метастатичних або поширених форм НКР, з еквівалентними PFS (відношення ризику HR=1,06, 95% довірчий інтервал CI 0,98-1,15, р=0,13), OS (HR=0,92, 95% CІ 0,79-1,07, р=0,29), коефіцієнтом об’єктивної відповіді пухлини на терапію (коефіцієнт відносного ризику RR=1,03, 95% CІ 0,93-1,13, p=0,58) та рівнем контролю захворювання (RR=1,03, 95% CІ 0,94-1,22, р=0,54). Сунітиніб виявився більш економічно невигідним порівняно з пазопанібом (середньозважена різниця склала -1,50 тис. доларів США, 95% CІ від -2,27 до -0,72, р=0,0002). Крім того, такі побічні ефекти, як виражена втома, тромбоцитопенія та нейтропенія частіше зустрічались у групі сунітинібу, проте пазопаніб мав більш високий токсичний вплив на печінку. В аналізі підгруп результати досліджень США повідомили про більш тривалу OS (HR=0,86, 95% CІ 0,77-0,95, р=0,004) та вищий коефіцієнт об’єктивної відповіді (RR=1,24, 95% CІ 1,03-1,51, р=0,03) для пазопанібу. Тобто автори дійшли висновку, що пазопаніб забезпечує еквівалентну протипухлинну ефективність, проте є більш економічно вигідним і викликає меншу кількість побічних явищ порівняно із сунітинібом у лікуванні метастатичних або поширених форм НКР. Однак його слід обережно застосовувати у пацієнтів із порушеннями функції печінки.
R.J. Motzer et al. (2013) опублікували результати дослідження COMPARZ, в якому було оцінено ефективність та безпеку пазопанібу й сунітинібу як препаратів першої лінії терапії метастатичних форм НКР. Пацієнти були рандомізовані (1:1) для отримання пазопанібу 800 мг 1 раз на день безперервно або сунітинібу 50 мг 1 раз на день протягом 6-тижневих циклів (4 тижні прийому препарату, 2 тижні перерви). Первинною кінцевою точкою дослідження був PFS; а вторинні кінцеві точки включали OS, коефіцієнт об’єктивної відповіді пухлини на терапію та безпечність препарату. Результати дослідження показали, що обидва ІТК є однаково ефективними в лікуванні НКР, але існують суттєві відмінності у профілях безпеки та їх впливі на якість життя пацієнтів, з огляду на які автори дослідження віддали перевагу пазопанібу [2].
Автори наступного метааналізу провели піддослідження COMPARZ для порівняння ефективності та безпеки пазопанібу й сунітинібу в азіатській популяції [3]. Загалом до дослідження COMPARZ було залучено 209 китайських пацієнтів (пазопаніб [n=109] та сунітиніб [n=100]), з яких 155 (74%) були чоловіками, а середній вік становив 57 років (діапазон 18-79).
За результатами метааналізу [3], медіана PFS становила 13,9 міс для пазопанібу проти 14,3 міс для сунітинібу за оцінкою авторів дослідження, у той час як за оцінкою незалежного наглядового комітету дослідження COMPARZ – 8,3 міс в обох групах (HR=1,17 [дослідження], проти HR=0,99 [незалежний наглядовий комітет]). Коефіцієнт об’єктивної відповіді був значно вищим у групі пазопанібу проти групи сунітинібу (дослідження: 41% проти 23% [р=0,0052]; незалежний наглядовий комітет: 35% проти 20% [р= 0,0203]). Як правило, пазопаніб добре переносився китайськими пацієнтами. Найбільш частими побічними ефектами у групі пазопанібу були діарея та зміна кольору волосся, тоді як у групі сунітинібу – тромбоцитопенія та нейтропенія. Автори дослідження дійшли висновку, що результати об’єднаного аналізу підтверджували схожі показники PFS та OS пазопанібу й сунітинібу у китайських пацієнтів порівняно із загальною популяцією в дослідженні COMPARZ.
C.N. Sternberg et al. (2019), автори наступного порівняльного дослідження COMPARZ, ставили за мету охарактеризувати пацієнтів, які мали хорошу відповідь на терапію пазопанібом, й оцінити, чи дійсно досягла ця група пацієнтів кращих результатів у лікуванні метастатичних або поширених форм НКР. Крім того, з огляду на нещодавні спроби поліпшити профіль безпеки сунітинібу за допомогою альтернативних режимів його дозування (Bracarda S. et al., 2015; Bjarnason G.A., et al., 2019) додатковою метою було оцінити вплив модифікації дози на результативність та безпеку в COMPARZ [4].
Пацієнти були рандомізовані у дві групи: ті, які приймали пазопаніб 800 мг/добу (n=557), та ті, яким було призначено сунітиніб 50 мг/добу із тривалістю терапії 4 тижні та 2 тижні перерви (n=553). Вторинні кінцеві точки включали час на повну/часткову відповідь; частку пацієнтів із повною/частковою відповіддю за ≥10 міс та PFS за ≥10 міс; ефективність терапії у пацієнтів із метастазами; та логістичний регресійний аналіз характеристик пацієнтів, пов’язаних із повною/частковою відповіддю за ≥10 міс. Медіана PFS, коефіцієнт об’єктивної відповіді та безпечність терапії оцінювались у пацієнтів, які потребували зменшення дози лікарського засобу або перерви лікування, що тривала ≥7 днів [4].
Результати дослідження показали [4], що медіана часу на появу відповіді на терапію була чисельно меншою для пацієнтів, які приймали пазопаніб, проти групи сунітинібу (11,9 проти 17,4 тижнів). Повна/часткова відповідь за ≥10 міс на терапію пазопанібом і сунітинібом складали 14 та 13%, а PFS ≥10 міс – 31 та 34% відповідно. Для пацієнтів, які не потребували або потребували зменшення дози через появу побічних явищ, медіана PFS, медіана загальної виживаності та коефіцієнт об’єктивної відповіді пухлини на терапію становили відповідно 7,3 проти 12,5 міс, 21,7 проти 36,8 міс та 22% проти 42% (р<0,0001) для пазопанібу і 5,5 проти 13,8 міс, 18,1 проти 38,0 міс та 16% проти 34% (р<0,0001) для сунітинібу. Тобто пацієнти, які потребували модифікації дозування внаслідок появи побічних явищ, продовжували терапію протягом більш тривалого періоду часу, що значно покращило значення PFS, OS та коефіцієнту об’єктивної відповіді пухлини на терапію. Проте ця група отримала вищу середню кумулятивну дозу, що, зрештою, асоціювалося з більш високою токсичністю препаратів.
У кожній групі, що мала модифікацію дози, окремі побічні явища (зокрема, гематологічні) частіше зустрічались у групі сунітинібу порівняно з пазопанібом, а підвищення рівня печінкових ферментів частіше відзначалося у групі пазопанібу. Отже, отримані результати підтверджують висновки проведених раніше досліджень щодо ефективності та безпечності пазопанібу й сунітинібу та, крім того, підкреслюють те, що модифікацію дози пазопанібу або сунітинібу можна безпечно впроваджувати для лікування пацієнтів, у яких розвиваються побічні явища терапії, оскільки це жодним чином не впливає на ефективність лікування, а поява побічних ефектів може використовуватись як маркер адекватного дозування для окремих пацієнтів.
Підсумовуючи результати наведених у статті досліджень, можна дійти висновку, що ІТК, пазопаніб та сунітиніб, є однаково ефективними препаратами в лікуванні метастатичних та поширених форм НКР. Проте всі три дослідження продемонстрували, що терапія пазопанібом асоціюється з меншою кількістю побічних явищ, що є досить значущим для забезпечення більш високої якості життя пацієнтів.
Література
- Deng H., Huang Yu et al. Pazopanib has equivalent antitumor effectiveness and lower Total costs than Sunitinib for treating metastatic or advanced renal cell carcinoma: a metaanalysis. BMC Cancer. 2019; 19:489.
- Motzer R.J., Hutson T.E., Cella D., Reeves J., Hawkins R., Guo J. et al. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2013; 369(8):722-31.
- Sheng X., Jin J. et al. Pazopanib versus sunitinib in Chinese patients with locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: pooled subgroup analysis from the randomized, COMPARZ studies. BMC Cancer. 2020; 20:219.
- Sternberg C.N., Motzer R.J. et al. COMPARZ Post Hoc Analysis: Characterizing Pazopanib Responders With Advanced Renal Cell Carcinoma. Clinical Genitourinary Cancer, Vol. 17, № 6, 425-35, 2019.
Підготувала Марія Грицуля
Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3 (20), 2020 р.