28 березня, 2019
Эффективность пазопаниба в терапии первой линии метастатического почечно-клеточного рака
Метаанализ результатов исследований в условиях реальной практики
В структуре злокачественных новообразований почек доля почечно-клеточного рака (ПКР) составляет приблизительно 90%, причем в 85% случаев определяется светлоклеточный подтип. Почти у трети больных первоначально диагностируется распространенный, или метастатический ПКР (мПКР). Отмечено, что даже у пациентов с локализованной формой злокачественного процесса наблюдается высокая частота рецидивов, несмотря на проведенное хирургическое лечение (Ljungberg et al., 2011). В течение последнего десятилетия с внедрением в клиническую практику таргетной терапии значительно улучшился прогноз пациентов с мПКР. К средствам таргетной терапии относятся низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназ (сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб и кабозантиниб), ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (темсиролимус и эверолимус), ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ниволумаб) и антиангиогенные препараты (бевацизумаб, обычно в комбинации с α-интерфероном).
Пазопаниб (Вотриент, Novartis) является мощным ингибитором множества тирозинкиназ, в т. ч. тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста‑1, -2, -3 (VEGFR‑1, -2, -3), рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-α, -β), рецепторов фактора роста фибробластов‑1 и -3 (FGFR‑1 и -3), рецептора фактора стволовых клеток (с-Kit). Он оказывает антиангиогенное действие, что способствует уменьшению пролиферации и метастазирования клеток (Pick и Nystrom, 2012). Безопасность и эффективность пазопаниба оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов, не получавших лечение, и у больных, пролеченных цитокинами (Sternberg et al., 2010); в результате было продемонстрировано превосходство указанного препарата над плацебо. В открытом исследовании ІІІ фазы COMPARZ (Comparing the Efficacy, Safety and Tolerability of Pazopanib versus Sunitinib) сравнивали эффективность пазопаниба и сунитиниба в лечении светлоклеточного мПКР. Результаты испытания свидетельствуют о не меньшей эффективности пазопаниба в отношении общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП). Кроме того, был продемонстрирован благоприятный профиль безопасности, более высокое качество жизни пациентов на фоне приема пазопаниба по сравнению с сунитинибом.
Пазопаниб рекомендуется в качестве препарата первой линии терапии распространенного ПКР (Escudier et al., 2014; Ljungberg et al., 2015). Согласно руководству Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) США, пазопаниб также относится к первой линии терапии рецидивирующего, или неоперабельного, преимущественно светлоклеточного, ПКР IV стадии (Motzer et al., 2009).
Рандомизированные клинические исследования (РКИ) считаются золотым стандартом изучения эффективности методов лечения. Вместе с тем имеются проблемные вопросы относительно внешней валидности (возможности обобщения) их результатов. В исследовании Mitchell и соавт. (2015) было показано, что пациенты с мПКР, получавшие ингибиторы тирозинкиназ в реальных клинических условиях, были старше, имели худшие общее состояние и прогноз, чем лица, включенные в клинические исследования. Кроме того, обнаружено, что эти больные соответствовали критериям исключения более чем в одной трети РКИ. Вместе с тем исследования, проведенные в условиях рутинной клинической практики, могут дополнять базу данных РКИ, привлекая более разнородную когорту пациентов, тем самым улучшая количественные и качественные характеристики доказательств, которые используются для разработки руководств и рекомендаций.
Для анализа результатов проведенных в реальных условиях исследований эффективности лечения пазопанибом пациентов с мПКР и обобщения показателей выживаемости был выполнен систематический обзор литературных источников. Дополнительная задача метаанализа состояла в том, чтобы сравнить результаты этих исследований с таковыми, полученными в РКИ II и III фазы.
В ходе систематического обзора литературы были идентифицированы 9 исследований, соответствовавших критериям отбора. В общей сложности в этих ретроспективных исследованиях участвовало 1893 пациента; в два испытания включали только больных несветлоклеточными формами ПКР.
Клинические исходы у пациентов в условиях реальной практики
Во всех девяти исследованиях определяли показатели ОВ и ВБП. Значение первого показателя варьировало от 16 до 31 мес, а второго – от 8,1 до 15,9 месяца. Диапазон частоты общего ответа на лечение составил 20-59%, тогда как частоты контроля над заболеванием – 72,3-88,8%. В 20-60% случаев после приема пазопаниба пациенты могли применять какой-либо из препаратов второй линии терапии. Частота прекращения лечения из-за развития негативных реакций, по результатам разных исследований, колебалась от 0 до 21%. Наиболее частыми нежелательными явлениями были утомляемость (31-58%), артериальная гипертензия (19-43%) и диарея (15,8-52%). Нежелательные реакции 3-4-й степени тяжести возникали нечасто (5-25%).
Сравнение исследований в условиях повседневной практики и РКИ
Обобщенные результаты исследований, проведенных в реальных условиях, и трех клинических испытаний эффективности пазопаниба представлены в таблице.
При сравнении результатов отмечено, что у большинства участников всех исследований был диагностирован светлоклеточный ПКР. Согласно результатам метаанализа, показатели ВБП и ОВ, полученные в условиях повседневной практики, составили 10 и 22,7 мес соответственно. В исследовании ІІ фазы (Hutson et al., 2010) среднее значение ВБП равнялось 12,1 месяца. В регистрационном исследовании ІІІ фазы (Sternberg et al., 2013) аналогичный показатель составил 9,2 мес, а медиана ОВ в группе пазопаниба – 22,9 месяца. В исследовании COMPARZ, единственном исследовании с участием пациентов, не получавших лечение, средние показатели ВБП и ОВ были равны 8,4 и 28,4 мес соответственно.
Частота общего ответа на терапию в условиях реальной практики составила 30,3%, в то время как в испытании ІІ фазы и двух исследованиях ІІІ фазы – 34,7; 30,0; 31% соответственно.
В процессе изучения безопасности и переносимости пазопаниба оказалось, что в повседневной практике реже возникает необходимость снижения дозы или прекращения лечения из-за неблагоприятных реакций. Также отмечена более низкая частота развития побочных эффектов 3-4-й степени тяжести (11,6 vs 40-74,3%).
Результаты лечения несветлоклеточных форм ПКР
Пациенты с несветлоклеточным ПКР (преимущественно папиллярный тип) были включены только в 2 исследования (Matrana et al., 2016; Buti et al., 2017). Медиана ВБП на фоне лечения пазопанибом, согласно результатам этих исследований, составила 8,1 и 15,9 мес соответственно, а ОВ – 31,0 и 17,3 мес соответственно. Результаты изучения профиля безопасности указанного препарата были аналогичны таковым для светлоклеточной формы ПКР.
Обсуждение
Исследования в условиях повседневной практики предоставляют важную информацию о течении заболевания, эффективности лечения и ощущениях пациентов, дополняя и усиливая базу данных РКИ. Представленный систематический обзор является единственным на сегодняшний день исследованием, в котором оценивались полученные из реальной клинической практики данные относительно эффективности пазопаниба как препарата первой линии терапии мПКР. Эти данные сравнивались с результатами клинических исследований эффективности пазопаниба ІІ и ІІІ фазы.
В целом результаты метаанализа свидетельствуют о том, что эффективность и безопасность применения пазопаниба у пациентов с мПКР в условиях реальной практики сопоставимы с таковыми, полученными в РКИ. Обобщение результатов исследований с участием пациентов преимущественно со светлоклеточным ПКР продемонстрировало, что при применении пазопаниба частота общего ответа на терапию достигала 30%, а медианы ВБП и ОВ составили 10 и 22,7 мес соответственно. Эти данные аналогичны полученным Sternberg и соавт. (2010), в соответствии с ними средняя ВБП равнялась 9,2 мес, а частота объективного ответа на лечение составила 30%. Отбор участников в это испытание по критерию общего состояния (активности) пациентов был более строгим, чем в исследованиях, проведенных в условиях повседневной практики. С учетом связи между плохим соматическим статусом больных и худшим исходом эти результаты говорят о том, что показатели эффективности, полученные в ходе исследований II-III фазы, могут быть экстраполированы в клиническую практику. Кроме того, показатели общего ответа на терапию и ВБП также были сопоставимы у пациентов с несветлоклеточными формами ПКР. Несмотря на то что у этой категории больных отсутствовал полный ответ на лечение, было продемонстрировано положительное влияние пазопаниба в отношении контроля над заболеванием (>80%).
Для изучения эффективности препарата в РКИ включали главным образом случаи низкого и умеренного риска. Было обнаружено, что эффективность пазопаниба в условиях реальной клинической практики была сопоставима с таковой, определявшейся в ранее проведенных РКИ. Следует отметить, что в условиях рутинной практики у больных отмечается более широкий спектр сопутствующих заболеваний и других факторов, влияющих на прогноз. Неудивительно, что пациенты с худшим прогнозом имели значительно худшие результаты лечения по сравнению с пациентами без факторов риска или с меньшим их количеством. С учетом того, что средняя ВБП в условиях клинической практики была больше (10 мес), чем в исследовании COMPARZ (8,4 мес), можно предположить высокую эффективность пазопаниба в отношении ВБП среди категории пациентов с плохим прогнозом. Однако у них же отмечен более низкий показатель ОВ (22,7 vs 28,4 мес), возможно, из-за большего коэффициента коморбидности.
В ходе метаанализа установлена сопоставимость результатов клинического исследования COMPARZ и исследования Ruiz-Morales и соавт. (2016), в котором сравнивали эффективность применения пазопаниба и сунитиниба в повседневной практике. Значения ВБП были почти одинаковыми: в первом из упомянутых исследований медиана ВБП составляла 8,4 мес для пазопаниба и 9,5 мес для сунитиниба; во втором – 8,4 и 8,3 мес соответственно.
Несмотря на то что в условиях повседневной практики не проводится отбор пациентов, а в исследованиях участвовали больные с метастазами в головной мозг, плохим общим состоянием, нарушенной функцией почек, была продемонстрирована хорошая переносимость пазопаниба. Так, в 88% случаев зарегистрированы побочные эффекты легкой и умеренной степени тяжести (1-я или 2-я), и только у 12% пациентов наблюдались серьезные нежелательные явления (3-я или 4-я степень). Доля больных, прекративших лечение из-за токсичности пазопаниба в каждом исследовании, проведенном в условиях повседневной практики, была ниже (12,5%), чем в исследовании COMPARZ (24%). В целом профиль побочных эффектов, установленный в исследованиях в условиях реальной практики, аналогичен наблюдавшемуся ранее в клинических испытаниях. Так, частота утомляемости (31-58%) мало отличалась от таковой в исследовании COMPARZ (55%); частота диареи (15,8-52%) и артериальной гипертензии (19-43%) была ниже, чем в исследовании COMPARZ (63 и 46% соответственно).
В шести анализируемых исследованиях в условиях повседневной клинической практики определялась доля пациентов, получавших терапию второй линии ингибиторами тирозинкиназ или ингибиторами мишени рапамицина млекопитающих. По результатам разных испытаний значение этого показателя находилось в пределах от 20 до 60%.
Оценка результатов лечения самими пациентами и их предпочтения все чаще признаются важным фактором при выборе лечения. В исследовании III фазы (Sternberg et al., 2010) при оценке качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), у пациентов, получавших пазопаниб или плацебо, не продемонстрировано существенных различий между группами в течение 48-недельного периода. В исследовании COMPARZ выявлено превосходство пазопаниба над сунитинибом в отношении качества жизни (Motzer et al., 2013).
В рандомизированном двойном слепом многоцентровом перекрестном исследовании III фазы PISCES (Patient Preference Study of Pazopanib versus Sunitinib in Advanced or Metastatic Kidney Cancer) изучали предпочтения пациентов в отношении пазопаниба или сунитиниба, а также влияние качества жизни и безопасности препаратов на этот выбор (Escudier et al., 2014). Больные местно распространенным раком почки или мПКР, ранее не получавшие системной терапии, принимали пазопаниб и сунитиниб последовательно двойным слепым способом. Согласно результатам этого исследования большинство пациентов (70 vs 22%) отдали предпочтение пазопанибу, прежде всего потому, что при его применении менее выражена утомляемость и обеспечивается лучшее качество жизни. К сожалению, подобные параметры не оценивались в исследованиях, проводимых в условиях повседневной практики.
Выводы
Данный метаанализ результатов исследований в условиях повседневной практики предоставляет дополнительную информацию об эффективности и переносимости пазопаниба в качестве препарата первой линии терапии в общей популяции пациентов с мПКР, получающих терапию вне рамок РКИ. Несмотря на включение в испытания случаев несветлоклеточной гистологической формы и пациентов с плохим прогнозом, результаты в отношении эффективности препарата (показатели ВБП, ОВ, общего ответа на терапию) были сопоставимы с таковыми, полученными в клинических испытаниях II и III фазы. Аналогично результатам РКИ наибольшая польза применения пазопаниба отмечена у пациентов с хорошим прогнозом. Необходимы дальнейшие исследования с изучением более обширной выборки, чтобы соответствующим образом дополнить данные клинических испытаний с учетом пациент-ориентированного подхода.
Подготовила Виктория Лисица
По материалам: M.A. Climenta, J. Munoz-Langab, L. Basterretxea-Badiolac, C. Santander-Loberad. Systematic review and survival meta-analysis of real world evidence on first-line pazopanib for metastatic renal cell carcinoma. Critical Reviews in Oncology / Hematology. 2018.121. 45-50.