3 грудня, 2019
Сучасне лікування нирковоклітинного раку
.jpg)
За останнє десятиліття можливості лікування пацієнтів з нирковоклітинним раком (НКР) значно розширилися. Системна терапія цього злоякісного новоутворення сьогодні включає інгібітори імунних контрольних точок, інноваційні таргетні препарати та комбіновані стратегії. Про сучасні підходи до лікування НКР розповів старший науковий співробітник відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інститут раку, кандидат медичних наук Юрій Васильович Вітрук.
? Якими є епідеміологія та етіологія НКР?
– Нирковоклітинний рак, який походить з кори нирки, становить 80-85% злоякісних пухлин цього органа та 2-3% усіх злоякісних новоутворень у дорослих. Основними факторами ризику розвитку НКР є куріння, ожиріння, артеріальна гіпертензія і вплив деяких хімічних речовин.
Протягом останніх двох десятиліть глобальна захворюваність на НКР зросла приблизно на 2%, найвищі показники спостерігаються у Північній Америці та Європі.
В Україні упродовж останніх 10 років значно підвищилася частота діагностування НКР І стадії, при цьому частота виявлення хвороби на IV стадії практично не змінилася. Смертність від НКР залишається майже незмінною і складає 7,3 та 3,5 на 100 тис. чоловіків і жінок відповідно. П’ятирічна виживаність хворих на НКР І, ІІ, ІІІ та ІV стадії становить 81, 64, 43 та 9,3% відповідно; ці показники, крім IV стадії, є нижчими порівняно зі світовими.
? Як НКР проявляється клінічно?
– У понад 50% пацієнтів захворювання виявляють випадково, під час досліджень з приводу іншої патології. Класична тріада клінічних симптомів (біль, гематурія та пухлина, що пальпується) присутня лише у 6-10% пацієнтів. У 15% хворих унаслідок здавлювання сегментарних артерій, оклюзії сечоводу, метастазування в головний мозок, а також підвищення секреції реніну пухлиною розвивається артеріальна гіпертензія. Третина хворих мають ознаки паранеопластичного синдрому, який включає гіпертензію, кахексію, втрату маси тіла, гіпертермію, нейроміопатію, анемію, підвищення швидкості осідання еритроцитів, порушення функції печінки, гіперкальціємію та поліцитемію. Загалом у 25-30% пацієнтів захворювання діагностують на основі вторинних симптомів метастатичної хвороби.
? Як проводиться лікування пацієнтів із локалізованими стадіями НКР?
– У більшості досліджень продемонстровано значно нижчий показник смертності від раку в пацієнтів, які отримували хірургічне лікування, порівняно з неоперованими хворими. Хірургічне видалення шляхом радикальної нефректомії й органозбережної операції залишається ефективним методом терапії локалізованого НКР. Радикальна нефректомія включає перифасціальну резекцію нирки, видалення периренальної клітковини, регіонарних лімфатичних вузлів та іпсилатеральної надниркової залози і є варіантом вибору, якщо пухлина поширюється на нижню порожнисту вену.
Порівняно з радикальною нефректомією часткова нефректомія дозволяє досягти збереження функції нирок, зниження загальної смертності та частоти серцево-судинних подій. Органозбережна операція має бути розглянута в пацієнтів із вродженою формою НКР, включно із хворобою фон Хіппеля – Ліндау. Наразі органозбережні операції все частіше проводяться для лікування НКР на стадіях T1a й T1b (пухлини розміром ≤7 см у найбільшому вимірі) при збереженій функції контралатеральної нирки, причому результати цих операцій нічим не відрізняються від таких при радикальній нефректомії. Операція показана всім пацієнтам з пухлинами I-III стадії, які перебувають у задовільному стані.
Активне спостереження або мінімально інвазивні втручання, наприклад радіочастотна абляція для пацієнтів літнього віку й пацієнтів з пухлиною невеликого розміру і з супутніми захворюваннями, є альтернативною стратегією з огляду на ризик для здоров’я. При активному спостереженні приріст малих ниркових пухлин у більшості випадків низький, прогресування до метастатичного захворювання відбувається рідко (1-2%).
? За допомогою яких інструментів оцінюють прогноз у пацієнтів з НКР IV стадії?
– Із цією метою найчастіше використовують прогностичні моделі Меморіального онкологічного центру ім. Слоуна – Кеттерінга (MSKCC) та Міжнародного консорціуму з метастатичного нирковоклітинного раку (IMDC).
Модель MSKCC отримана після вивчення прогностичних чинників серед пацієнтів (n=463) з метастатичним НКР, які були включені у клінічні випробування та лікувались інтерфероном. Прогнозні фактори для багатоваріантного аналізу включали п’ять змінних: 1) інтервал від установлення діагнозу до початку лікування <1 року; 2) загальний стан за шкалою Карновського <80%; 3) рівень лактатдегідрогенази у сироватці крові у 1,5 раза перевищує верхню межу норми; 4) відкориговане значення сироваткового кальцію більше за верхню межу норми; 5) рівень гемоглобіну в сироватці крові менший за нижню межу норми. Пацієнти, в яких ці фактори відсутні, мають низький ризик, за наявності 1 або 2 факторів пацієнтів включають до групи проміжного ризику, за наявності 3 факторів – до групи високого ризику.
Модель IMDC була розроблена при проведенні дослідження у популяції пацієнтів з метастатичним НКР, які отримували анти-VEGF таргетну терапію. Ретроспективно оцінювали результати дослідження за участю 645 пацієнтів з метастатичним НКР, що приймали сунітиніб, сорафеніб або бевацизумаб та інтерферон; пацієнти, які раніше отримували імунотерапію, також були включені в аналіз. Аналіз визначив шість клінічних параметрів, що дозволяють розподілити пацієнтів на групи сприятливого, проміжного й поганого прогнозу. Чотири з п’яти несприятливих прогностичних факторів раніше визначались у MSKCC як незалежні предиктори нетривалого періоду виживаності: рівень гемоглобіну менший за нижню межу норми, рівень коригованого кальцію сироватки крові перевищує верхню межу норми, статус за шкалою Карновського <80%, час від установлення діагнозу до початку терапії <1 року. Додаткові несприятливі прогностичні фактори, підтверджені в цій моделі, – абсолютне число нейтрофілів і тромбоцитів, що перевищує верхню межу норми.
Включення у моделі MSKCC та IMDC геномних біомаркерів, як-от PBRM1, BAP1 та TP53, покращує їх прогностичну цінність.
? Як лікують НКР IV стадії?
– У пацієнтів з IV стадією захворювання операція також може забезпечити позитивний ефект. Наприклад, у пацієнтів, у яких після нефректомії розвинулися метастази, повна резекція метастазів асоціюється зі значним подовженням медіани канцерспецифічної виживаності (4,8 vs 1,3 року при неповній резекції; р<0,001). Циторедуктивна нефректомія як первинна процедура може бути використана при лікуванні пацієнтів із задовільним загальним станом і добрим прогнозом відповідно до IMDC/MSKCC та інших прогностичних факторів. При метастатичному НКР це втручання можна застосовувати в пацієнтів з одиничними метастазами, яким виконана метастазектомія, у хворих із доброю відповіддю або стабілізацією процесу після первинної системної терапії, а також з паліативною метою. У пацієнтів із поганим загальним станом або високим ризиком за IMDC, малою пухлиною та множинними метастазами чи наявністю саркоматоїдної пухлини циторедуктивна нефректомія не рекомендується.
Після появи таргетних препаратів первинна системна терапія, як правило, має пріоритет у лікуванні метастатичного НКР, особливо в пацієнтів зі світлоклітинною гістологією та захворюванням високого ризику.
Вибір схеми для 1-ї лінії терапії світлоклітинного НКР залежить від групи ризику. Пацієнтам із НКР низького ризику рекомендовані пазопаніб, сунітиніб або комбінація акситинібу та пембролізумабу. У хворих із проміжним або поганим прогнозом схемами вибору є іпілімумаб + ніволумаб, акситиніб + пембролізумаб або кабозантиніб у монотерапії; як альтернатива можуть застосовуватися пазопаніб, сунітиніб або комбінація акситинібу з авелумабом.
Для 2-ї лінії терапії світлоклітинного НКР переважними режимами є кабозантиніб, ніволумаб у монотерапії або в комбінації з іпілімумабом. Також у цій категорії можуть застосовуватися пазопаніб, сунітиніб, акситиніб та еверолімус.
? З огляду на високу вартість імунотерапії інгібіторами контрольних точок основними препаратами для 1-ї лінії терапії НКР IV стадії залишаються пазопаніб і сунітиніб. Як порівнюються ці препарати?
– Результати великого дослідження COMPARZ, у якому вивчали пазопаніб і сунітиніб, показали, що ці два препарати забезпечують подібну ефективність. Серед 1110 хворих на метастатичний НКР, рандомізованих для прийому пазопанібу або сунітинібу, медіана виживаності без прогресування становила 8,4 і 9,5 міс відповідно, частота об’єктивної відповіді була 31 проти 25% відповідно. Медіана загальної виживаності склала 28,3 міс у групі пазопанібу та 29,1 міс у групі сунітинібу.
У дослідженні PISCES пацієнтів рандомізували на дві групи: для лікування спочатку пазопанібом протягом 10 тиж, потім, після 2-тижневої перерви, – сунітинібом упродовж 10 тиж (інтермітуюча схема) або у зворотному порядку. Із 169 рандомізованих пацієнтів 114 відповідали таким критеріям: прийом обох препаратів, відсутність прогресування до переведення на інший препарат, заповнення опитувальника щодо вподобань терапії в кінці лікування іншим препаратом (після 22 тиж).
У результаті перевагу пазопанібу віддали втричі більше пацієнтів, ніж сунітинібу – 70 vs 22% (р<0,001); 8% хворих не визначилися. Після поправки на ефект періоду терапії (більшість пацієнтів віддали перевагу першому призначеному препарату – 54 vs 38%, 8% не визначилися) залишалася значна (р<0,001) різниця у ≈50% щодо вподобань пацієнтів на користь пазопанібу порівняно із сунітинібом. Пацієнти віддавали перевагу пазопанібу найчастіше через меншу втому й кращу якість життя, пов’язану зі здоров’ям.
У дослідженні PISCES також оцінювали вподобання лікарів (лікарі не мали доступу до інформації, з якого препарату починав лікування той чи інший пацієнт). Результати були подібними до таких у пацієнтів: 61% віддали перевагу пазопанібу, 22% – сунітинібу, 17% не визначилися.
Нещодавно були отримані результати PRINCIPAL Study – найбільшого проспективного дослідження пазопанібу в 1-й лінії терапії пацієнтів з НКР пізніх стадій в умовах клінічної практики. Медіана виживаності без прогресування та загальної виживаності становила 10,3 та 29,9 міс відповідно, частота об’єктивної відповіді – 30,3%. Лікування пазопанібом асоціювалося з низькою частотою тяжких побічних реакцій і забезпечувало збереження якості життя пацієнтів.
Утім головною відмінністю пазопанібу від сунітинібу є профіль безпеки: пазопаніб асоціюється з нижчою частотою більшості небажаних подій, особливо таких, що викликають дискомфорт (втома, долонно-підошовний синдром, стоматит). Відповідно, пазопаніб демонструє значні переваги порівняно із сунітинібом щодо якості життя, пов’язаної зі здоров’ям. Крім того, застосування пазопанібу в 1-й лінії терапії НКР пізніх стадій є фармакоекономічно вигіднішим порівняно із сунітинібом.
Підготувала Ольга Головко
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (59), 2019 р.