28 травня, 2019
Ідіопатична гіперпролактинемія, що проявилася синдромом полікістозу яєчників
Клінічний випадок
Пропонуємо до вашої уваги огляд статті А. Goyal і М. Ganie. У ній описано клінічний випадок ідіопатичної гіперпролактинемії, що проявилася синдромом полікістозу яєчників (СПКЯ), у 15-річних сестер-близнюків. Призначення каберголіну сприяло нормалізації рівня пролактину і зниженню рівня андрогенів.
Пролактин – це поліпептидний гормон, який виробляють лактотрофні клітини передньої частки гіпофіза. Його секреція знаходиться під інгібуючим впливом гіпоталамуса. Роль фактора, здатного знижувати секрецію пролактину, відіграє нейротрансмітер дофамін.Продукцію пролактину стимулюють тиреотропін-рилізинг гормон, естрогени, епідермальний фактор росту, вазоактивний інтестинальний пептид і антагоністи дофамінових рецепторів.
Гіперпролактинемія – це стан підвищення рівня пролактину, при якому спостерігають такі симптоми: порушення менструального циклу, галакторею і (рідко) гірсутизм у жінок. Вона буває вторинною внаслідок застосування деяких ліків, гіпотиреозу, порушення функції нирок і новоутворення турецького сідла або параселярної ділянки. Під ідіопатичною гіперпролактинемією розуміють наявність постійно високих рівнів пролактину, при яких неможливо визначити причину підвищення секреції гормона.
Пацієнтки із симптоматичною гіперпролактинемією будь-якого походження потребують лікування, а саме терапії основного захворювання чи припинення медикаментозного лікування, що зумовило порушення, або застосування агоністів дофаміну при пролактиномі/ідіопатичній гіперпролактинемії. У разі призначення терапії агоністом дофаміну каберголіном слід постійно стежити за вираженістю симптомів і визначати рівень пролактину. Крім того, після принаймні дворічної терапії необхідно припинити лікування за умови нормалізації рівня пролактину, а за даними нейровізуальних досліджень – відсутності залишків пухлини.
СПКЯ є найбільш поширеним ендокринним розладом, що зустрічається у жінок репродуктивного віку; його поширеність коливається від 4 до 18%, залежно від застосованих діагностичних критеріїв (Sirmans S. M., Pate K. A., 2014). СПКЯ у всьому світі поширюється в геометричній прогресії, і його частота зіставна з постійно зростаючими показниками ожиріння і цукрового діабету 2-го типу. Наразі не з’ясовано всі патофізіологічні особливості цього захворювання і його численних метаболічних, серцево-судинних та репродуктивних проявів, проте відомо, що розвиток хвороби зумовлюють генетичні та екологічні фактори. Інсулінорезистентність є патофізіологічним чинником СПКЯ у 50‑80% жінок, особливо з ознаками тяжких уражень, і пацієнток з надмірною масою тіла. Інсулінорезистентність не лише підвищує ризик серцево-метаболічних порушень, а й зумовлює формування репродуктивних ознак хвороби. Як наслідок інсулінорезистентності виникає компенсаторна гіперінсулінемія. Патологічно підвищений рівень інсуліну в крові зумовлює гіперстимуляцію яєчників і підвищення секреції ними андрогенів й естрогенів, а також порушення овуляції. Діагноз СПКЯ – «діагноз виключення»; його встановлюють після виключення альтернативних хвороб, для яких характерним є підвищений рівень андрогенів (новоутворення яєчників або надниркових залоз, некласичної вродженої гіперплазії кори надниркових залоз, гіпотиреозу, гіперпролактинемії, синдрому Кушинга і акромегалії). До лікування СПКЯ необхідно залучати лікарів різного профілю, залежно від основного симптому. Усім жінкам із СПКЯ і надлишковою масою тіла/ожирінням першочергово призначають дієту і зміну способу життя. За даними різних досліджень, зменшення ваги навіть на 5‑10% уповільнює вираженість статевих, метаболічних і психологічних порушень, зумовлених хворобою (Ganie M. A., Kalra S., 2011). Основною метою медикаментозної терапії є усунення тяжких симптомів. Застосовують препарати, що підвищують чутливість до інсуліну (наприклад метформін, тіазолідиндіони), оральні контрацептиви, антиандрогени (зокрема спіронолактон, ципротерону ацетат), і кломіфену цитрат або гонадотропіни, що призначені для лікування безпліддя. Проте сьогодні не існує оптимального виду терапії, за допомогою якої можна досягти нормалізації гормонального стану (ліквідувати основні порушення) і усунути всі інші клінічні ознаки захворювання.
Клінічний випадок
Пацієнтки Т. і С., однояйцеві сестри-близнюки віком 15 років, звернулись до лікаря зі скаргами на прогресуюче збільшення маси тіла, «бархатисту» гіперпігментацію шкіри та її потовщення в потиличній, пахвовій ділянці, а також в області ліктьового згину, що з’явилися протягом останніх 4‑5 років. У обох дівчат було генералізоване збільшення ваги. За даними анамнезу, крім надмірної маси, не зареєстровано відставання у рості, наявності червоних стрій, проксимальної міопатії та підвищеної схильності до утворення синців, які б свідчили про синдром Кушинга. З’ясувавши у пацієнток умови харчування, лікар відзначив, що сестри не дотримувались правильного режиму харчування та вели сидячий спосіб життя, що могло стати причиною збільшення ваги. Розвиток вторинних статевих ознак був нормальним в обох із них. У пацієнтки Т. не почались природні менструації, а менструальна кровотеча у неї виникла один раз, у 14-річному віці, після відміни комбінованого орального контрацептиву в таблетках. Після цього у дівчини знову настала аменорея. У пацієнтки С. природні менструації почались у віці 11 років, потім (протягом року) була аменорея, а згодом сформувались цикли з незначними виділеннями та міжменструальними інтервалами тривалістю від 60 до 180 днів. В обох дівчат в анамнезі спостерігався вугроподібний висип на обличчі і випадіння волосся на шкірі голови, однак були відсутні дані щодо надмірного росту волосся на обличчі або інших частинах тіла, кліторомегалії, огрубіння голосу чи атрофії грудей.
Будова тіла обох пацієнток відповідала генетично визначеній. Дівчата заперечували наявність у них спонтанної галактореї, хоча при обстеженні спостерігалась виражена галакторея. У них були відсутні скарги на головний біль, випадання поля зору, збільшення пальців на руках і ногах, огрубіння рис обличчя, а також дані про вживання протисудомних препаратів. У сімейному анамнезі виявлено клінічно значущі дані: цукровий діабет у матері та її батьків. У родичів дівчат не було порушень менструального циклу, безпліддя або раку матки.
При огляді у обох пацієнток виявлено ожиріння з ознаками тяжкої інсулінорезистентності. Розвиток молочної залози відповідав стадії V за Таннером, і спостерігалась значна галакторея.
За результатами біохімічних досліджень, в обох сестер визначено підвищений рівень андрогенів (тестостерону і дегідроепіандростерон-сульфату [ДГЕА-с]), інсулінорезистентність (на підставі підвищеного індексу гомеостатичної моделі оцінювання інсулінорезистентності [HOMA-IR]) і гіперпролактинемію. За допомогою УЗД органів черевної порожнини і таза у них виявлено ознаки полікістозу яєчників при нормальній будові надниркових залоз. Для виключення новоутворення турецького сідла або параселярної ділянки їм призначено магнітно-резонансну томографію гіпофіза. Її результати були нормальними в обох пацієнток.
На цьому етапі розглядались два диференційні діагнози. По-перше, інсулінорезистентність (СПКЯ), що проявляється підвищеним рівнем андрогенів, а по-друге – ідіопатична гіперпролактинемія, для якої також характерним є надлишок андрогенів.
Оскільки діагноз не був зрозумілим, було вирішено лікувати сестер по-різному. Т. призначили препарат, що підвищує чутливість до інсуліну, метформін (1000 мг/доб), тоді як С. отримувала агоніст допаміну каберголін (0,5 мг/тиж). Обом дівчатам порадили змінити режим харчування і спосіб життя, щоб схуднути.
При контрольному огляді у лікаря через 3 міс зареєстровано, що у пацієнтки С. відновились регулярні менструації і зникла виражена галакторея. Водночас пацієнтка Т. надалі скаржилась на аменорею і значну галакторею. За даними біохімічних досліджень, у С. спостерігали нормалізацію рівня пролактину, тестостерону і ДГЕА-с, а у Т. всі ці показники залишалися високими. У пацієнтки Т., яка приймала метформін, знизились показники рівня інсуліну та HOMA-IR натще, проте не вдалося нормалізувати рівень андрогенів. Надалі обидві дівчини не звертались до лікаря. Через 12 міс близнюки проходили контрольне обстеження, і було вирішено призначити пацієнтці Т. каберголін. При наступному (через 18 міс) контрольному огляді встановлено, що у Т. також відновились менструації, а за результатами біохімічних досліджень, зникла гіперпролактинемія і нормалізувався рівень андрогенів. Обидвом дівчатам продовжено терапію каберголіном і знову надано рекомендації щодо зменшення ваги.
Обговорення
Особливістю описаного клінічного випадку є наявність патології у однояйцевих сестер-близнюків. Наявні симптоми дали можливість припустити виражену інсулінорезистентність і СПКЯ. Окрім того, за результатами обстеження також діагностовано гіперпролактинемію, підтверджену за допомогою повторних аналізів. Сестри не приймали препаратів, що викликають вторинну гіперпролактинемію; у них не було клінічних або біохімічних проявів акромегалії, а також клінічних чи радіологічних ознак новоутворення в ділянці турецького сідла.
Гіперпролактинемія і СПКЯ можуть призводити до підвищення рівня андрогенів і ановуляції. Надлишок андрогенів при СПКЯ виникає через порущення функції яєчників або наднирників. Гіперандрогенний стан при гіперпролактинемії, ймовірно, зумовлений посиленим утворенням андрогенів наднирковими залозами, і зникає при лікуванні агоністами дофаміну. В описаному випадку спочатку розглядали обидва ймовірні діагнози: СПКЯ та ідіопатичну гіперпролактинемію. Надалі дівчатам призначили різні препарати – проти інсулінорезистентності та гіперпролактинемії. Оскільки доведено терапевтичний ефект від застостування каберголіну, їм встановлено діагноз «ідіопатична гіперпролактинемія».
Часто між гіперпролактинемією та порушеннями, що супроводжуються інсулінорезистентністю, існує двобічний зв’язок. За даними літератури, у різних дослідженнях зареєстровано підвищений рівень пролактину у пацієнтів із СПКЯ (Buvat J. et al., 1986; Zacut H. A., Foster G. V., 1992). Припускають, що механізм такого порушення полягає у зміні опіоїдергічно-дофамінергічного тонусу. Однак, як свідчать результати останніх досліджень, підвищення рівня пролактину у цих пацієнтів є тимчасовим і, ймовірно, пов’язане з основними порушеннями: стресом, застосуванням медикаментів, що викликають гіперпролактинемію, або з гіпотиреозом. У дослідженні Filho et al. було виявлено однаковий рівень пролактину у жінок із СПКЯ та пацієнток контрольної групи, резистентних до інсуліну та без СПКЯ. У ході дослідження виявлено, що у жінок з фенотиповими ознаками СПКЯ та високим рівнем пролактину були такі провокуючі стани: аденома гіпофіза, лікування оральними контрацептивами або застосування препарату, що викликає гіперпролактинемію. Тому автори дійшли висновку, що гіперпролактинемія не є клінічним проявом СПКЯ, а значне підвищення пролактину в осіб з підозрою на СПКЯ потребує подальших досліджень. З іншого боку, гіперпролактинемія може бути зумовлена інсулінорезистентністю і порушеною толерантністю до глюкози. Вважається, що елементами цього механізму є підвищена концентрація жирних кислот, зменшення кількості інсулінових рецепторів і порушення дії інсуліну після зв’язування його з рецептором. Було проведено порівняльне дослідження, до якого залучено пацієнтів без ожиріння та із СПКЯ і контрольну групу, учасники якої були зіставними за віком та індексом маси тіла з досліджуваними пацієнтами. Показники інсулінорезистентності були вищими в осіб з гіперпролактинемією на відміну від пацієнтів контрольної групи, у яких рівень пролактину був нормальним. На підставі цього висунуто припущення, що пролактин бере участь у розвитку інсулінорезистентності.
Діагноз ідіопатичної гіперпролактинемії є «діагнозом виключення». Його встановлюють, якщо в анамнезі відсутні дані про застосування медикаментів, що викликають гіперпролактинемію, немає ознак гіпотиреозу, акромегалії та будь-яких структурних пошкоджень за даними візуальних досліджень турецького сідла. Проте у таких пацієнтів можуть мати місце невеликі мікроаденоми, які інколи не виявляють за допомогою магнітно-резонансної томографії. У менш ніж у 10% цих пацієнтів зрештою діагностують мікроаденому за результатами серійних візуальних досліджень, а у близько 30% – реєструють спонтанну нормалізацію рівня пролактину (Melmed et al., 2011). При цьому, якщо у них є симптоми захворювання, їм призначають терапію агоністами дофаміну зі спробою відмінити препарат через два роки спостереження за умови нормального рівня пролактину. У виборі препарату агоністів дофаміну перевагу слід надавати каберголіну, оскільки він є більш ефективним у нормалізації рівня пролактину та зменшенні розмірів пухлини гіпофіза. Рекомендації щодо застосування каберголіну спираються на можливість корекції гіперпролактинемії поряд із зручністю застосування, що значно сприяє комплаєнсу.
Висновки
У даній статті описане рідкісне поєднання тяжкої інсулінорезистентності, гіперандрогенії та гіперпролактинемії. Доведено, що підвищений рівень андрогенів зумовлений гіперпролактинемією та зникає під впливом терапії каберголіном. Однак, оскільки етіологія гіперпролактинемії не встановлена, висунуто припущення, що на підвищення рівня пролактину впливає інсулінорезистентність, і ця гіпотеза потребує подальших досліджень. Автори наголосили, що під час звичайного клінічного обстеження, перед встановленням діагнозу СПКЯ слід виключити альтернативні порушення, які супроводжуються підвищеним рівнем андрогенів. У разі значного підвищення пролактину, походження якого невідоме, необхідно провести ретельну діагностику. Іноді гіперпролактинемія призводить до підвищення рівня андрогенів, стимулюючи секрецію андрогенів наднирковими залозами. Недіагностована і нелікована гіперпролактинемія значно впливає на якість життя жінок. Ключовою ланкою у лікуванні цього порушення є корекція гормонального гомеостазу агоністом допаміну каберголіном. Запорука успішної профілактики ідіопатичної гіперпролактинемії полягає у веденні здорового способу життя, виключенні стресових факторів і своєчасному обстеженні.
Підготувала Анна Сакалош
За матеріалами: Goyal A., Ganie M.
Idiopathic Hyperprolactinemia Presenting as
Polycystic Ovary Syndrome in Identical Twin Sisters:
A Case Report and Literature Review.
Cureus. 2018. 10 (7): e3004.
Медичні аспекти здоров`я жінки № 3 (124)` 2019 • ГТ і контрацепція • 2019