8 листопада, 2016
Профиль лептина, адипонектина и жировой массы у пациентов с гиперпролактинемией: ответ на лечение каберголином
Гиперпролактинемия (ГП), помимо хорошо известных эффектов на лактацию и гонадную функцию, оказывает значимое влияние на различные метаболические процессы. В ряде исследований ГП ассоциировалась с увеличением массы тела и ожирением, а терапия агонистами дофамина способствовала нормализации веса у пациентов с ГП. Точные механизмы увеличения массы тела при ГП не установлены; предполагается роль повышенной активности липопротеинлипазы, сниженного дофаминергического тонуса, низких уровней адипонектина и гипогонадизма. ГП также сопровождается нарушениями липидного и углеводного обмена.
На сегодня доказано, что пролактин продуцируется не только в гипофизе, но и в жировой ткани; в последней также экспрессируются рецепторы этого гормона. Гиперпролактинемические состояния, как физиологические (беременность, лактация), так и патологические (пролактиномы), ассоциируются с повышением уровней лептина и снижением концентраций адипонектина.
Целью настоящего исследования было изучить изменения лептина, адепонектина и жировой массы у пациентов с ГП по сравнению с контролем, а также оценить влияние нормализации пролактина под действием терапии каберголином на вышеуказанные параметры.
Материалы и методы
В исследование включили 19 пациентов с ГП, вызванной пролактинсекретирующей аденомой гипофиза (18 женщин и 1 мужчина), и 20 здоровых добровольцев с нормальными уровнями пролактина, сопоставимых с пациентами по полу, возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Исследование было одобрено локальным этическим комитетом, все участники предоставили информированное согласие. Критериями исключения были беременность, прием гиполипидемических или гипогликемических препаратов на момент скрининга.
Исходно всем участникам были проведены антропометрические и лабораторные исследования. Пациентов с ГП повторно обследовали через 3 и 6 мес после начала терапии каберголином. В крови определяли уровни глюкозы, пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), Т4, эстрадиола, кортизола, гормона роста, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адипокинов (адипонектина и лептина). Все пациенты с ГП получали каберголин (перорально 0,5 мг 1 раз в неделю) с титрацией дозы до нормализации сывороточного уровня пролактина. Последний оценивали ежемесячно до нормализации. На протяжении исследования пациенты не изменяли свой рацион и физическую активность.
Оцениваемые антропометрические параметры включали массу тела, рост, ИМТ, соотношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ), общее содержание жира в теле (по данным DEXA-сканирования).
Сывороточный уровень пролактина определяли с помощью иммуногистохимического исследования (норма у женщин - 1-27 мкг/л, у мужчин – 1-20 мкг/л). Этот же метод использовали для оценки уровней других гормонов. Глюкозу плазмы определяли глюкозооксидазно-пероксидазным методом на автоматическом анализаторе. Уровни лептина и адипонектина оценивали по методу ELISA.
Результаты
Из 19 пациентов 15 имели микропролактиному и 4 – макропролактиному. Из 18 женщин у 1 была первичная аменорея, у 12 – вторичная аменорея, у остальных 5 сохранялся нормальный менструальный цикл. У 4 женщин наблюдалось первичное бесплодие и 2 – вторичное. Две женщины на момент включения получали заместительную терапию левотироксином по поводу первичного гипотиреоза. У двух пациентов с макропролактиномой утренний уровень кортизола составлял <275,9 ммоль/л; тест на толерантность к инсулину у этих больных показал нормальный ответ кортизола и гормона роста. По данным магнитно-резонансной томографии, признаки распространения опухоли в третий желудочек отсутствовали.
Сывороточный уровень пролактина нормализовался у 18 из 19 пациентов уже после 1 мес терапии каберголином и у 1 пациента – после 6 мес лечения. Средний уровень пролактина снизился с исходных 118,6±105,3 мкг/л до 10,4±20 мкг/л через 3 мес (р<0,001) и 9,4±5,9 мкг/л через 6 мес (р<0,001) (табл.).
Из 19 пациентов 7 (36,8%) имели ожирение 4 (21%) - избыточную массу тела, 2 - нарушенную толерантность к глюкозе. В контрольной группе ожирение присутствовало у 4 человек (20%), избыточная масса тела - также у 4. Средний возраст пациентов составил 27,3±6,2 года, ИМТ - 24,2±4,0 кг/м2.
По средним показателям массы тела и ИМТ пациенты основной и контрольной групп статистически не различались. В то же время больные с ГП имели значительно более высокую жировую массу туловища (11,0±4,2 vs 9,3±2,8 кг в контрольной группе; р=0,044). Кроме того, пациенты с ГП по сравнению с контролем имели более высокие плазменные уровни глюкозы (4,8±0,5 vs 4,2±0,3 ммоль/л соответственно; р<0,001) и лептина (6,15±2,24 vs 4,66±,89 пг/мл соответственно; р=0,027).
После 6 мес лечения каберголином распространенность ожирения в снизилась с 36,8 до 21%, средняя масса тела - с 57,3±9,5 до 54,8±9,2 кг (р<0,001), ИМТ - с 24,2±4,0 до 23,2±3,9 кг/м2 (р<0,001), жировая масса - с 22,4±7,8 до 21,1±6,8 кг (р=0,003), глюкоза плазмы натощак - с 4,8±0,5 до 4,3±0,3 ммоль/л (р<0,001), уровень лептина - с 6,15±2,24 до 4,82±1,51 пг/мл (р=0,013), при этом уровень адипонектина оставался стабильным (табл.). У 2 пациентов после лечения каберголином нормализовалась исходно нарушенная толерантность к глюкозе.
Изначально средние уровни эстрадиола плазмы были значительно сниженными в основной группе по сравнению с контрольной (52,7±24,3 vs 85,7±42,6 пг/мл соответственно; р=0,018). После 3 мес терапии каберголином они повысились до 87,7±54,5 пг/мл (р=0,004) без дальнейших изменений через 6 мес. Концентрации ФСГ и ЛГ были в нормальном диапазоне до и после лечения (табл.)
Обсуждение
Метаболические проявления ГП остаются не полностью изученными. Предположительно, сниженный дофаминовый тонус играет ключевую роль в повышении массы тела при ГП, а нормализация уровня пролактина при лечении агонистами дофамина снижает массу тела и ИМТ в результате активации дофаминовых рецепторов 2 типа.
Гиперпролактинемия ассоциируется с разнообразными метаболическими нарушениями у мужчин и женщин. У пациентов с ГП развиваются инсулинорезистентность и нарушается толерантность к глюкозе; повышается общая жировая масса и содержание жира в туловище; повышаются уровни лептина. Кроме того, вследствие гипогонадизма снижаются уровни эстрадиола, что также способствует увеличению веса. Примечательно, что в проведенном исследовании терапия каберголином эффективно корригировала все вышеуказанные нарушения.
Список литературы находится в редакции.
Pala N.A., Laway B.A., Misgar R.A. et al. Profile of leptin, adiponectin, and body fat in patients with hyperprolactinemia: Response to treatment with cabergoline. Ind J Endocrinol Metab. 2016 Mar-Apr; 20 (2): 177-181.