12 червня, 2016
Гиперпролактинемия как причина доброкачественных заболеваний молочной железы
Гиперпролактинемия – причина нарушений менструальной и генеративной функций более чем в 25-30 % случаев, а также первопричина многих доброкачественных заболеваний молочной железы (МЖ) и матки, что в целом негативно влияет на качество жизни женщины.
Клиническая картина гиперпролактинемии весьма разнообразна и включает следующие нарушения:
- половые и репродуктивные – бесплодие, аменорея, ановуляция, гирсутизм, акне, снижение либидо, гиперплазия, инволютивные изменения МЖ, дисфункциональные маточные кровотечения; • неврологические – у пациенток с пролактиномами обусловлены непосредственно опухолевым ростом – головная боль, нарушение сна, снижение памяти, расстройства зрения;
- метаболические – ожирение, инсулинорезистентность, дислипидемия, остеопения и сопровождающийся болевым синдромом остеопороз;
- психоэмоциональные – склонность к депрессии, астения, эмоциональная лабильность, раздражительность, тревожность;
- эндокринные – симптомы, вызванные выпадением других функций гипофиза (симптомы гипофизарной недостаточности): гипотиреоза (при снижении секреции тиреотропного гормона [ТТГ]), надпочечниковой недостаточности (при снижении синтеза адренокортикотропного гормона [АКТГ]), несахарного диабета (при снижении секреции антидиуретического гормона).
Не следует забывать, что МЖ относятся к органам репродуктивной системы. Акушер-гинеколог – врач первого контакта для женщин во всех возрастных периодах. Абсолютно все пациентки, обратившиеся к гинекологу, независимо от наличия либо отсутствия гинекологической патологии обязательно должны пройти обследование МЖ.
Гиперпролактинемия играет ведущую роль в патогенезе дисгормональных заболеваний МЖ (ДЗМЖ): вызывает гипопрогестеронемию, увеличивает количество рецепторов к эстрадиолу в ткани МЖ, повышает чувствительность к действию эстрадиола, приводит к ускорению роста эпителиальных клеток в МЖ, оказывая прямое стимулирующее воздействие на развитие в них пролиферативных процессов. Доказано, что гиперпролактинемия осуществляет канцерогенное влияние на ткани МЖ [1].
Известно, что частота выявления доброкачественных дисплазий МЖ среди женщин репродуктивного возраста составляет свыше 40 %. Большинство ученых считает, что основной причиной их развития является нарушение баланса между уровнями эстрогенов и прогестерона в сторону относительной гиперэстрогении [1].
У женщин, страдающих доброкачественными дисплазиями МЖ, наблюдается повышенный риск развития рака МЖ (РМЖ). РМЖ занимает первое место (18 %) в структуре онкологической заболеваемости в Украине. Показатель заболеваемости РМЖ равен 62,2 случая на 100 тыс. женщин, смертности – 30,3. Ежегодно у около 16 тыс. пациенток диагностируют данную патологию (8 тыс. погибают). Ежедневно в нашей стране 43 женщины заболевают РМЖ и 21 – умирает (общая выживаемость 50 %). Почти треть больных обращается к специалисту с РМЖ уже на стадии 2В и выше [2]. Виной вышеуказанной неутешительной статистики является поздняя диагностика.
Клиническое обследование МЖ, кроме пальпации, включает тщательный сбор анамнеза с учетом факторов риска РМЖ, таких как [3]:
- отсутствие беременности и лактации;
- возраст старше 35 лет;
- семейный анамнез (наличие онкопатологии у родственников);
- РМЖ в анамнезе (при
carcinoma in situ риск повышается в 8-10 раз);
- возраст менархе до 12 лет;
- первые роды после 30 лет;
- наступление менопаузы в возрасте старше 55 лет;
- атипии по результатам предыдущих биопсий (риск повышается в 4-5 раз);
- употребление алкоголя (100 мл крепких спиртных напитков или 200 мл вина в день повышает риск в 2,5-3 раза);
- боль в грудной клетке;
- использование экзогенных гормонов.
Факторы, предупреждающие возникновение РМЖ [3]:
- ранняя первая беременность;
- лактация (> 6 мес);
- достаточная физическая активность;
- минимальное потребление алкоголя;
- диета с большим количеством фруктов и овощей;
- ранняя менопауза (до 45 лет);
- позднее менархе (снижение риска на 20 % для каждого года задержки менархе после 16 лет).
Согласно приказу МЗ Украины от 31.12.2004 г. № 676 (п. «Профилактика и диагностика дисгормональных заболеваний молочной железы»), кратность и методы обследования МЖ определяются возрастом пациенток. У женщин в возрасте ≤ 20 лет рекомендовано проводить самообследование МЖ ежемесячно; в 20-39 и ≥ 40 лет – клиническое обследование МЖ врачом общего профиля каждые 3 года и ежегодно соответственно; у лиц ≥ 40 лет – маммографию ежегодно.
Наиболее информативным методом ранней диагностики РМЖ является билатеральная маммография – стандарт обследования МЖ, который позволяет определить рак уже при размере опухоли 1 мм по специфическим кальцинатам. Риск смерти от рентгениндуцированного РМЖ составляет 8 случаев на 100 тыс. женщин в год. Ежегодное проведение скрининговой маммографии у пациенток в возрасте 55-65 лет снижает смертность от РМЖ на 40 %.
К дисгормональным доброкачественным состояниям МЖ относятся фиброаденомы, кисты, мастодиния – циклическая (преимущественно дисгормональная) и нециклическая (воспалительной этиологии). При наличии нециклической боли в одной МЖ показано обследование (УЗИ или маммография) и срочная консультация маммо лога. По данным J. Rosenfeld, K. Pena (2009), нециклическая масталгия редко связана с РМЖ и не требует выполнения биопсии. В большом обсервационном исследовании из 6,5 тыс. обследованных женщин с масталгией у 85 % получены нормальные результаты маммографии, у 9 % – отмечены незначительные изменения и только у 1,2 % лиц заподозрена малигнизация.
Циклическая масталгия в свою очередь связана с менструальным циклом; часто билатеральная; как правило, гормонозависимая; сочетается с ДЗМЖ. Такой тип масталгии является фактором риска развития РМЖ; применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и заместительной гормональной терапии хоть и не противопоказано, однако может усиливать болевые ощущения.
Врачебная тактика при мастодинии представлена на схеме 1.
Масталгия в сочетании с объемным образованием требует маммографии, УЗИ МЖ, тонкоигольной аспирационной биопсии. У женщин в возрасте до 50 лет она, как правило, доброкачественная, однако нуждается в динамическом наблюдении.
Алгоритм диагностики гиперпролактинемии (King J. A., 2006) отображен на схеме 2.
В диагностике гиперпролактинемии достаточно однократного выполнения анализа на уровень пролактина в сыворотке крови (≥ 25 нг/мл), при условии исключения стресса при венепункции. Повторные исследования показаны при получении сомнительного результата. Следует помнить, что в первой фазе цикла концентрация пролактина ниже, нежели во второй (но в пределах нормы) [6].
У пациенток с бессимптомной гиперпролактинемией необходимо определять макропролактин (методом осаждения иммунных комплексов с помощью полиэтиленгликоля). Циркулирующий пролактин представлен в виде мономера с молекулярной массой 23,5 кДа (основная биологически активная форма), ковалентно связанного димера big пролактина с молекулярной массой 50 кДа и полимерной формы – макропролактина, или big-big пролактина. Макропролактин – изоформа молекулы пролактина с высокой молекулярной массой (> 100 кДа), обладающая более низкой биологической активностью. Значимое повышение содержания пролактина в сыворотке за счет преобладания макропролактина в циркулирующей крови (так называемый феномен макропролактинемии) не приводит к симптомам гиперпролактинемического гипогонадизма, так как в таком случае содержание низкомолекулярного биологически активного пролактина остается в физиологических пределах. Именно поэтому при отсутствии типичных симптомов гиперпролактинемии можно заподозрить макропролактинемию (преобладание big-big пролактина или наличие антипролактиновых антител). Ретроспективный анализ (Melmed S. et al., 2011) показал, что примерно в 40 % случаев гиперпролактинемии имеет место макрогиперпролактинемия. Последняя сопровождается галактореей у 20 % пациенток, олиго-/аменореей – у 45 %; аденому гипофиза диагностируют в 20 % случаев [6].
У пациенток с наличием симптомов гиперпролактинемии во время лабораторного исследования может наблюдаться так называемый hook-effect. Это лабораторный феномен, обусловленный особенностями проведения иммунного анализа, который приводит к ложноотрицательным результатам. Поэтому в таких ситуациях рекомендовано измерять уровень пролактина в пробах с разведением, что дает возможность получить истинные сведения о содержании гормона [6].
Принято считать, что при уровне пролактина до ≈ 200 нг/мл имеет место медикаментозная (ятрогенная) гиперпролактинемия, 250 нг/мл – микропролактинома (< 10 мм в диаметре), 500 нг/мл – макропролактинома. Подобное разделение очень условно, так как микропролактиномы могут приводить как к минимальному, так и весьма значительному повышению уровня пролактина.
Подразумевая пролактиному как наиболее вероятную причину гиперпролактинемии, у пациентки следует исключить:
- гипотиреоз;
- акромегалию;
- ятрогенные причины (прием антипсихотиков, антидепрессантов);
- онкопатологию;
- травмы груди и грудной клетки;
- объемные процессы в супраселлярной области;
- почечную недостаточность, заболевания печени.
C учетом того, что опухоль гипофиза может содержать не только лактотрофы и что на фоне длительно нелеченного гипотиреоза может развиться гиперплазия гипофиза, которую часто принимают за пролактиному, при обнаружении образования в гипофизе показано провести ряд анализов, определяющих [6]:
- пролактин;
- ТТГ, тироксин;
- АКТГ, утренний/свободный кортизол;
- фолликулостимулирующий, лютеинизирующий гормоны (ФСГ, ЛГ), эстрадиол, тестостерон;
- инсулиноподобный фактор роста I (IGF-1).
Существуют данные об участии пролактина в патогенезе опухолевых процессов. Известно, что пролактин снижает синтез глобулина, связывающего половые гормоны, увеличивает образование андрогенов в надпочечниках. Рецепторы к пролактину выявлены как в МЖ, так и в миометрии и тканях лейомиомы. Этот гормон обладает митотической активностью в отношении гладкомышечных клеток миомы, угнетает апоптоз, стимулирует синтез IGF-1. Матка является вторым после гипофиза органом по количеству синтезируемого пролактина.
Длительно существующая гиперпролактинемия у пациенток молодого возраста приводит к потере минеральной плотности костной ткани и нарушениям формирования пика костной массы. A. Klibansky et al. (2004) выявлена прямая коррелятивная связь между длительностью аменореи и нарушениями минеральной плотности костей. Нормализация менструального цикла не компенсирует потерю пика костной массы, которая так и не возвращается к норме (Biller B. et al., 2006).
Таким образом, у молодых женщин необходим обязательный контроль и коррекция уровня пролактина для предотвращения безвозвратной потери пика костной массы. Медикаментозная терапия на сегодняшний день является методом выбора не только при симптоматической гиперпролактинемии, но и при пролактиномах гипофиза. При этом эффективность комплексного поэтапного лечения гиперпролактинемии составляет 79,7 %. Показания к оперативному вмешательству по современным существующим подходам все более сужаются, так как процент рецидивов после вмешательства остается достаточно высоким (43-45 %).
Лечение гиперпролактинемии включает назначение первого поколения агонистов дофамина – эргота и его производных (бромокриптин), второго поколения – неэрготсодержащих дофаминомиметиков (квинаголид), дофаминергического деривата эрголина – каберголина (Достинекс), фитопрепаратов (мастодинон, циклодинон). При этом каберголин (Достинекс) назначают либо сразу, если уровень пролактина соответствует таковому при пролактиноме (таблица), либо при неэффективности фитотерапии в течение 1,5-2 мес, на фоне лечения других факторов гиперпролактинемии.
Так как гиперпролактинемия имеет большое значение в развитии ДЗМЖ, врач должен обладать знаниями об оптимальной терапии данных нарушений. Выбор метода лечения ДЗМЖ напрямую зависит от сопутствующей гинекологической патологии. Без оценки состояния репродуктивной системы в целом (гинекологический и маммологический скрининг) невозможно обеспечить полноценность медицинской помощи пациенткам с ДЗМЖ.
Для профилактики ДЗМЖ этой категории пациенток рекомендованы:
- физическая активность не менее 4 ч в неделю, что способствует снижению риска РМЖ;
- диета – употребление пищи с большим количеством полиненасыщенных жирных кислот, морепродуктов; исключение из рациона кофеина, алкоголя;
- определение и коррекция уровней пролактина;
- отказ от вредных привычек (курения) [7].
По данным Cochrane collaboration (2003), консервативное лечение ДЗМЖ подразумевает назначение следующих препаратов:
- уровень доказательности А (определенно эффективные) – при повышенном уровне пролаптина агонисты дофаминовых рецепторов (каберголин), антиэстрогены (тамоксифен), производные тестостерона, фитоэстрогены;
- уровень доказательности В (вероятно эффективные) – КОК, гестагены, агонисты ГнРГ, неспецифические противовоспалительные средства;
- уровень доказательности С (вероятно неэффективные) – витамин Е, диуретики.
По данным R. L. Barbieri (2009), применение КОК не ассоциируется с повышением риска РМЖ. Так, ни длительный (более 15 лет) прием КОК, ни его раннее начало (в возрасте младше 15 лет), а также их применение у женщин с отягощенным семейным анамнезом или в периоде пременопаузы не связаны с повышением риска РМЖ.
У 30 % женщин в первые месяцы приема КОК развивается масталгия, что может быть причиной отказа от их применения. Эффективным способом ее купирования являются аппликации прогестерона в виде геля (прожестожель), который действует непосредственно в ткани МЖ и не оказывает системного действия. Кроме того, этот препарат целесообразно назначать перед направлением на обследование МЖ, что позволяет более тщательно произвести осмотр МЖ, врачу-рентгенологу качественно провести маммографию, которая часто бывает затруднена при выраженном болевом синдроме.
Нормализация обмена активных нейрометаболитов, в частности дофамина, является важной составляющей терапии нейроэндокринных нарушений при предменструальном синдроме. Компоненты фитоэкстрактов препарата мастодинон (Agnus castus) посредством связывания с D2-рецепторами, расположенными на лактотрофах гипофиза, подавляют выработку пролактина, что обусловливает нормализацию многих пролактинопосредованных проявлений предменструального синдрома. Положительное влияние на различные звенья патогенеза вегетососудистых и психопатологических нарушений предменструального синдрома оправдывает целесообразность включения фитопрепарата в комплексную терапию последнего. Об этом свидетельствуют достоверное снижение среднего рангового индекса боли согласно Мак-Гилловскому опроснику и более быстрый темп редукции патологической симптоматики в группе принимавших препарат на фоне базисной терапии [8].
По данным исследования R. Krysiak, B. Okopien (2014), каберголин более предпочтителен, нежели бромокриптин, у пациенток с гиперпролактинемией и сопутствующей дислипидемией, кардиоваскулярными факторами риска и нарушениями чувствительности к инсулину.
Согласно I. Shimon et al. (2014), лечение каберголином женщин с пролактиномой улучшает параметры таких метаболических синдромов, как чувствительность к инсулину, липидный профиль, ожирение, толщина intima-media, независимо от снижения уровня пролактина. Авторы установили, что гиперпролактинемия у пациенток в постменопаузе значительно повышает частоту переломов позвонков в сравнении с контрольной группой.
Гиперпролактинемия, вызванная пролактиномой, часто приводит к бесплодию у молодых женщин.
Следует отметить, что скрининговые программы диагностики гиперпролактинемии – прерогатива гинекологов с привлечением врачей различных специальностей. Недиагностированная и нелеченая гиперпролактинемия значительно влияет на качество жизни женщин. Ключевым звеном в купировании данного нарушения является коррекция гормонального гомеостаза как каберголином, так и негормональными методами (мастодинон, циклодинон). Залог успешной профилактики идио патической гиперпролактинемии заключается в ведении здорового образа жизни, исключении стрессовых факторов и своевременном обследовании. Каберголин (Достинекс) – золотой стандарт в лечении гиперпролактинемии, микро- и макропролактином.
Список использованной литературы
1. Андреева Е. Н., Хамошина М. Б., Руднева О. Д. Пролактин и молочные железы: норма и патология. Гинекология. – 2012. – № 1. – С.12-16.
2. Смоланка І. І. Сучасні аспекти діагностики та лікування раку молочної залози. – Здоров’я України, 2011.
3. Glass A. G. et al. Breast cancer incidence, 1980-2006: combined roles of menopausal hormone therapy, screening mammography, and estrogen receptor status. J Natl Cancer Inst 99 (15), 2007. P. 1152-61.
4. Татарчук Т. Ф., Венцковская И. Б., Ефименко О. А. Гиперпролактинемия в практике врачагинеколога. Международный эндокринологический журнал. – 1 (7). – 2007.
5. Ефименко О. А. Современный взгляд на проблему гиперпролактинемии. Здоров’я України. Гінекологія. Акушерство. Репродуктологія. – 2012. – № 1 (5). – С. 50-52.
6. Melmed S. et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96 (2): 273-288.
7. Татарчук Т. Ф., Сольский Я. П. Эндокринная гинекология (клинические очерки). Ч. 1. – К.: Заповіт, 2003.
8. Татарчук Т. Ф. К вопросу о профилактик патологии молочных желез / Т. Ф. Татарчук, О. А. Ефименко // Репродуктивная эндокринология: ООО «ТРИЛИСТ». – 2012. – № 6. – С. 10-16.
Т. Ф. Татарчук, д.мед.н., профессор, член-корр. НАМН Украины, заведующая отделением; О. А. Ефименко, к.мед.н., отделение эндокринной гинекологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины»
Журнал «Медицинские аспекты здоровья женщины» № 5 (91) 2015