12 червня, 2016

Пролактин і молочні залози: норма та патологія

Зважаючи на загальносвітову тенденцію до зростання захворюваності на рак молочної залози, суттєве значення має профілактика цієї тяжкої патології. Важливим напрямком у запобіганні розвитку пухлинного процесу є правильна тактика ведення пацієнток з доброякісною дисплазією молочних залоз (ДДМЗ), яка включає ранню діагностику, попередження і терапію ендокринних і проліферативних захворювань органів репродуктивної системи жінки. Одним із найбільш вагомих за своїм впливом на молочні залози ендокринних порушень є синдром гіперпролактинемії. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті О. М. Андрєєвої, М. Б. Хамошиної та О. Д. Руднєвої, присвяченої проблемі впливу пролактину на стан молочних залоз.

Сьогодні не викликає сумніву той факт, що зростання частоти розвитку раку молочної залози частково пов’язане з розповсюдженістю ДДМЗ. Дане захворювання розвивається під впливом різних ендо- та екзогенних причин, асоційованих з розладами нейроендокринної регуляції. Найчастіше розвиток ДДМЗ зумовлений порушенням секреції естрогенів, прогестерону та пролактину. Саме тому очевидною є актуальність профілактики та терапії ендокринних і проліферативних захворювань органів жіночої репродуктивної системи.

Генетично детермінований процес росту молочних залоз у пубертатному віці визначається переважною стимуляцією їх тканини статевими гормонами. При цьому естрогени забезпечують розвиток судин сполучної тканини, проліферацію протокового і альвеолярного епітелію, а прогестерон впливає на розвиток залозистої тканини, збільшення числа альвеол і часточок, стримуючи і контролюючи мітотичну активність. Важливу роль у мамогенезі відіграє і пролактин. Під час вагітності внаслідок стимуляції секреторного апарату за участі пролактину проходить підготовка молочних залоз до лактації. Загалом процес розвитку молочних залоз забезпечується скоординованою дією всієї ендокринної системи організму.

Фіброзно-кістозна мастопатія

ДДМЗ (синоніми: фіброзно-кістозна хвороба, фіброзно-кістозна мастопатія) – це група гетерогенних захворювань, що характеризуються широким спектром проліферативних і регресивних змін тканини молочної залози з порушенням співвідношення епітеліального та сполучнотканинного компонентів (ВООЗ, 1984). У результаті патологічних процесів в тканині залози утворюються зміни фіброзного, кістозного і проліферативного характеру, які часто (але не обов’язково) співіснують. Загальна частота виявлення ДДМЗ серед жінок репродуктивного віку становить від 29 до 43 %.

Натепер не існує єдиної систематизації диспластичних процесів у молочних залозах. За клінічними проявами розрізняють такі форми ДДМЗ: дифузна, дифузно-вузлова, фіброзно кістозна, вузлова. У повсякденній практиці найчастіше використовується клінікрентгенологічна класифікація (1985), за якою виділяють п’ять форм дифузної мастопатії:

з переважанням залозистого компонента (аденоз);
з домінуванням фіброзного компонента;
з переважанням кістозного компонента;
змішана форма;
склерозуючий аденоз.

Також мастопатію класифікують за ступенем вираженості проліферації (Prechtel K. et al., 1979):

І ступінь – фіброзно-кістозна мастопатія без проліферації;

ІІ – фіброзно-кістозна мастопатія з проліферацією епітелію без атипії;

ІІІ – мастопатія з атиповою проліферацією епітелію.

Слід зазначити, що ІІ і ІІІ ступені вважаються передпухлинним станом. Ризик малігнізації при непроліферативних формах ДДМЗ становить 0,9 %, при помірній проліферації – 2 %, а при значній проліферації – 31 %.

Синдром гіперпролактинемії

Одним з ендокринних захворювань, що значно впливає на стан молочних залоз, є синдром гіперпролактинемії. Відповідно до визначення під цим терміном розуміють наявність підвищеного рівня пролактину і порушення функції репродуктивної системи – розлади менструального циклу (або порушення становлення менструальної функції), безпліддя та галакторея, не пов’язана з народженням дитини. За даними епідеміологічних досліджень, захворювання спостерігається у 17 пацієнтів на 1000 осіб населення обох статей, причому у жінок у 10 разів частіше.

Пролактин – єдиний гормон передньої долі гіпофіза, секреція якого знаходиться під інгібуючим впливом гіпоталамуса. Роль фактора, здатного знижувати секрецію пролактину, відіграє гіпоталамічний нейротрансмітер дофамін. Якщо його концентрація нормальна, підтримується достатня стимуляція D₂-рецепторів лактотрофів, що подавляє продукцію ферменту аденілатциклази, а також пригнічує ділення клітин і синтез ДНК, що зрештою забезпечує належний контроль над секрецією пролактину. При зниженні концентрації дофаміну і зменшенні його активуючого впливу на D₂-рецептори лактотрофів рівень пролактину підвищується.

Враховуючи джерело і механізм формування надлишкової секреції пролактину, визначають такі клінічні форми захворювання:

гіперпролактинемічний гіпогонадизм;
гіперпролактинемію в поєднанні з іншими гіпоталамо-гіпофізарними захворюваннями;
симптоматичну гіперпролактинемію;
позагіпофізарну продукцію пролактину (у клітинах децидуальної тканини, імунної системи, деяких інших органів та систем);
безсимптомну гіперпролактинемію;
змішані форми.

Крім того, виділяють фізіологічну, патологічну та ятрогенну гіперпролактинемію. Фізіологічне підвищення рівня пролактину спостерігається в таких випадках:

– при вживанні білкової їжі;

– під час сну (незалежно від часу доби);

– при фізичних навантаженнях (особливо надмірних);

– за наявності гіпоглікемії;

– у перші 3-4 тиж після пологів;

– під час акту смоктання та подразнення сосків молочних залоз;

– при виникненні стресу;

– при статевих контактах (у жінок);

– у пізню фолікулярну і лютеїнову фази менструального циклу;

– під час вагітності (у середньому рівень пролактину підвищується в 7-10 разів);

– у неонатальний період (2-3 тиж після народження);

– при виконанні різних медичних маніпуляцій.

Причинами розвитку патологічної гіперпролактинеміі можуть бути захворювання гіпоталамуса (пухлини, інфільтративні захворювання, артеріовенозні мальформації, перенесене опромінення, травма ніжки гіпофіза), гіпофіза (аденоми, синдром «порожнього» турецького сідла, пухлини і кісти), наднирників (хронічна недостатність, вроджена дисфункція кори), первинний гіпотиреоз (синдром Ван Віка – Росса – Хенесса), полікістоз яєчників, хронічна ниркова недостатність, цироз печінки, гіперестрогенія пухлинного генезу та ендометріоз, травматичні ушкодження грудної клітки, Herpes zoster.

Розвиток ятрогенного варіанта захворювання пов’язаний з можливим впливом на лактотрофи аналогів тироліберину, гонадоліберину і меланотропіну; препаратів, що стимулюють вироблення серотоніну, вазоінтестинальних пептидів, а також ендогенних опіоїдів; окситоцину, нейротензину, ацетилхоліну і ангіотензину II. У той же час ятрогенне захворювання, навпаки, може бути викликане прийомом лікарських засобів, що пригнічують рецептори дофаміну або вичерпують його запаси; інгибіторів моноаміноксидази та інших антидепресантів; антагоністів гістамінових Н₂-рецепторів і антагоністів кальцію, які гальмують метаболізм і секрецію дофаміну. Прийом препаратів, що містять естроген, в 30 % випадків призводить до підвищення рівня пролактину у сироватці крові незалежно від складу і дози компонентів лікарського засобу.

Загальним підґрунтям всіх форм гіперпролактинемії є порушення гіпоталамо-гіпофізарної єчникової системи, що зумовлено негативним впливом надлишкової концентрації пролактину на репродуктивну систему жінки. Серед механізмів такого впливу можуть бути:

пригнічення цирхорального ритму гонадоліберину;
блокада рецепторів лютеїнізуючого гормона в яєчниках;
порушення регуляції механізму позитивного зворотного зв’язку «естрогени-гіпофіз»;
блокада вироблення фолікулостимулюючих гормонозалежних яєчникових ароматаз;
пригнічення синтезу прогестерону клітинами гранульози;
підвищення рівня дегідроепіандростерону сульфату.

Залежно від переважання якогось із цих механізмів або їх поєднання спостерігаються клінічні прояви захворювання:

порушення менструального циклу (гіпоменструальний синдром);
недостатність лютеїнової фази або ановуляція, ановуляторне безпліддя;
галакторея;
цефалгічний синдром (мігренеподібний головний біль);
прибавка маси тіла аж до розвитку метаболічного синдрому;
гірсутизм, акне;
біль у кістках і суглобах;
зниження лібідо;
генітальний інфантилізм.

Роль пролактину в патогенезі ДДМЗ надзвичайно важлива. Підвищення рівня цього гормона може бути, з одного боку, лише маркером центральних порушень в системі регуляції репродуктивної функції, що призводять до дефіциту прогестерону, з іншого – мати прямий стимулюючий вплив на розвиток проліферативних процесів у молочних залозах.

Слід зауважити, що при нормальному рівні пролактину проявляється його онкопротективна дія на тканини молочних залоз, в той час як при підвищеній концентрації спостерігається зворотний ефект.

Можливості корекції рівня пролактину

Для медикаментозної корекції рівня пролактину застосовуються агоністи дофаміну, які залежно від тривалості дії на специфічні D₂-рецептори лактотрофів розділяють на неселективні (бромокриптин) та селективні (хінаголід, каберголін).

У схемах призначення різних препаратів спостерігаються доволі значні відмінності, що зумовлено саме їх селективністю – тривалістю терапевтичної дії після контакту з рецептором лактотрофу. Для бромокриптину цей показник становить 12 год, для хінаголіду – 24, для каберголіну – 168-336 год.

Серед агоністів дофаміну найбільш сучасним і зручним для пацієнток препаратом є каберголін (оригінальний препарат Достинекс) – похідне ерголіну з селективною пролонгованою дією на D₂-рецептори лактотрофів гіпофіза. Зниження рівня пролактину в плазмі незалежно від часу прийому їжі спостерігається уже через 3 год після застосування препарату і зберігається протягом 7-28 днів.

Внаслідок тривалого періоду напіввиведення (79-115 год у хворих на гіперпролактинемію) стану стабільності можна досягти через 4 тиж. Після відміни препарату стійке зниження рівня пролактину може зберігатися протягом 3-6 міс.

Побічні ефекти внаслідок прийому каберголіну виникають рідше, ніж при застосуванні інших препаратів-агоністів дофаміну. Це пов’язано з вищою селективністю його молекули, що має спорідненість саме до рецепторів лактотрофів. Поява побічних ефектів (нудота, головний біль, гіпотонія, запаморочення, диспепсія чи закрепи, болючість молочних залоз, приливи, відчуття жару, депресія, парестезії) залежить від дози і має адаптаційний характер (неприємні явища спостерігаються у перші 2 тиж лікування не більше ніж у 16 % пацієнток).

Зазвичай вони помірно або слабо виражені та проходять спонтанно. За інших умов слід збільшувати кратність прийому на тиждень, розподіляючи потрібну дозу на 2 рази і більше, або тимчасово знизити дозу з подальшим поступовим її підвищенням (наприклад на 2,5 мг протягом 2 тиж).

Початкова доза препарату Достінекс становить 0,5 мг (1 таблетка), яку краще приймати під час їжі 2 рази на тиждень (по 1/2 таблетки) протягом 4 тиж з наступним титруванням дози під контролем рівня пролактину в крові. Підвищення тижневої дози становить 0,5 мг з інтервалом в 4 тиж, надалі підтримується оптимальна терапевтична доза, тобто мінімальна доза, на фоні прийому якої нормалізується рівень пролактину при добрій переносимості. Зазвичай оптимальна терапевтична доза становить 0,5-1 мг/тиж, вона може варіюватися від 0,25 до 4,5 мг/тиж.

Нормопролактинемічна галакторея

Простежуючи взаємозв’язок мастопатії та рівня пролактину, неможливо не приділити увагу проблемі нормопролактинемічної галактореї. Ця патологія може бути маркером недостатності лютеїнової фази, а іноді й безпліддя. Крім того, нормопролактинемічна галакторея може виявлятися у здорових жінок з надмірно тривалою післяпологовою лактацією (частіше на фоні постійної самостійної пальпації молочних залоз), а також в осіб зі стертими формами ендокринопатії, соматичними та психічними розладами. Важливо пам’ятати, що не завжди так звана нормопролактинемічна галакторея супроводжується нормальним рівнем пролактину. У 36 % таких хворих спостерігається порушення ритму секреції гормона. У цій групі пацієнток також відмічена ефективність терапії агоністами дофаміну. У такому разі можна застосовувати каберголін (Достинекс) по 1/2 табл. (0,25 мг) 2 рази на тиждень до усунення клінічної симптоматики.

Таким чином, у значній кількості випадків ДДМЗ є гормонально залежною патологією. Лікування мастопатії необхідно починати з терапії основного ендокринного захворювання. Перш за все терапевтичні заходи слід направляти на відновлення балансу гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи. Основними принципами профілактики ДДМЗ повинні стати рання діагностика, адекватна терапія та запобігання рецидивам гінекологічних захворювань і ендокринних порушень, правильне ведення вагітності, пологів та післяпологового періоду, а також раціональна індивідуалізована контрацепція. У разі виявлення гіперпролактинемії або нормопролактинемічної галактореї, в т.ч. при плануванні вагітності, необхідно застосовувати агоністи дофаміну, ефективність яких обгрунтована з позицій доказової медицини.

За матеріалами: Е. Н. Андреева, М. Б. Хамошина, О. Д. Руднева «Пролактин и молочные железы: норма и патология» // Гинекология. – 2012. – Т. 14, № 1.

Стаття публікується за підтримки Представництва «Файзер Ейч.Сі.Пі. Корпорейшн» в Україні

Журнал «Медицинские аспекты здоровья женщины» № 1 (92) ‘ 2016

Актуальна тема: Диагностика и лечение гиперпролактинемии в современной медицинской практике