Нейроендокринні порушення при COVID‑19 і постковідному синдромі й перспективи застосування препаратів -аміномасляної кислоти

14.01.2021

Стаття у форматі PDF

Наприкінці 2019 р. людство раптово зіштовхнулося із загрозливою проблемою – новою коронавірусною хворобою (COVID‑19), спричиненою тяжким гострим респіраторним синдромом коронавірусу‑2 (SARS-CoV‑2). Цей вірус належить до групи РНК-вірусів і дуже швидко поширюється серед людей, що спричинило глобальну пандемію.

Репродукція вірусу SARS-CoV‑2 відбувається в епітеліальних клітинах слизової оболонки верхніх дихальних шляхів, тобто в місці його первинного проникнення в організм людини; супроводжується появою характерних внутрішньоплазматичних включень, що мають рибонуклеїнову кислоту. Уражені клітини здебільшого дегенерують, відбувається їх відторгнення. Водночас спостерігаються проліферація та метаплазія циліндричного епітелію.

Відомо, що патогенність вірусу SARS-CoV‑2 переважно проявляється його нейро- й епітеліотропністю, а також токсичністю, що спричиняє циркуляторні розлади різних органів [6, 12, 13, 17, 20-22, 27, 53, 57]. Насамперед відбувається ураження головного мозку та легень, що супроводжується судинними стазами, мілкими тромбозами і крововиливами, дистрофічними змінами клітин, їхньою дегенерацією й апоптозом [5, 6, 9, 12, 17, 20, 21, 28]. Інток­сикація є типовою клінічною особливістю COVID‑19. Основне місце токсичної дії вірусу ­SARS-CoV‑2 в організмі – нервова система (центральна та вегетативна), а також кровоносні судини; це призводить до синдрому різних системних і респіраторних симптомів, а також до синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) (лихоманка, втома, слабкість, сухий кашель, утруднене дихання, задуха, які іноді можуть бути критичними), спричиняючи тяжку пневмонію та серцево-­дихальну недостатність [6, 21, 39, 41, 54, 61].

Останні дані спостережень клініцистів і наукових досліджень свідчать, що вірус SARS-CoV‑2 проявляє нейро­тропні властивості та зумовлює неврологічні захворювання й ускладнення [6, 20-23, 31, 34, 36, 39, 60, 61]. Дедалі частіше надходять повідомлення про пацієнтів з COVID‑19, у яких розвивається енцефалопатія та з’являються симптоми, схожі на симптоми в разі синдрому Гійєна-Барре. Беручи до уваги довготривалу глобальну пандемію COVID‑19 та описи неврологічних проявів при SARS-CoV‑2, з’являється потреба надати додаткову й необхідну клініцистам інформацію щодо ураження нервової системи (як центральної, так і периферичної) з пропозицією доцільного лікування та профілактики ускладнень цих порушень і тяжкого перебігу коронавірусної хвороби.

Вважають, що вірус SARS-CoV‑2 проникає у цент­ральну нервову систему (ЦНС) із периферичних нервових закінчень через нервові шляхи. Існують дані про наявність генетичного матеріалу SARS-CoV‑2 та білків у зразках тканин нервової системи. Це свідчить, що вірус може безпосередньо дістатися нервової системи та ушкодити нервові клітини і волокна. Вірус спричиняє перебільшену імунну відповідь, що атакує нервову систему; така ситуація спостерігається в багатьох пацієнтів з тяжким перебігом COVID‑19, у котрих розвивається синд­ром цитокінового шторму, що є станом гіперзапалення і характеризується фульмінантною гіперцитокінемією, яка зумовлює поліорганну недостатність із загрозою для життя людини [5, 6, 35, 57]. Серед цих цитокінів відзначається підвищення інтерлейкіну‑6 (ІЛ‑6); його рівень позитивно корелює з вираженістю симптомів COVID‑19. Відомо, що ІЛ‑6 – важливий протизапальний медіатор, який потенційно відповідає за активацію імунних клітин мозку та травмування мозкової тканини. Також звертається увага на виправдану гіпотезу, що спайковий протеїн SARS-CoV‑2 має високу спорідненість до рецептора ангіотензинперетворювального ферменту‑2 (АПФ‑2). Рецептори АПФ‑2 експресуються в ендотелії капілярів, включаючи мозок, до яких вірус може отримати доступ через гематоенцефалічний бар’єр і завдати шкоди нервовій системі [6, 23, 35, 55].

Повідомлялося, що гліальні клітини та нейрони головного мозку також експресують рецептори АПФ‑2, що робить їх потенційною мішенню для вірусу SARS-CoV‑2. Оскільки АПФ‑2 мають судинозвужувальні властивості та протизапальну дію, то, можливо, їх залучення в мозок при зараженні SARS-CoV‑2 спричиняє порушення авторегуляції та стрибки артеріального тиску з подальшим розривом артеріальної стінки, що може бути патофізіологічними особливостями внутрішньочерепної кровотечі, яка часто спостерігається при COVID‑19 [55]. Однак нерідко з’являється й ішемічний інсульт у пацієнтів, інфікованих SARS-CoV‑2, який можна пояснити дисфункцією ендотелію та підвищенням згортання крові, про що свідчить збільшення концентрації D-димеру і С-реактивного білка, а також тромбоцитоз. Інша гіпотеза тлумачить, що тяжка гіпоксія, що з’являється внаслідок гострого респіраторного дистрес-синдрому та пневмонії, спричиняє набряк мозку й ішемічний інсульт на тлі згущення крові та тромбоцитозу [6, 11, 12, 15, 17].

Отже, існує декілька гіпотез щодо того, як вірус ­SARS-CoV‑2 впливає на нервову систему. Це може бути і пряма інвазія SARS-CoV‑2 у нервову систему (цент­ральну та периферичну), що підтверджується наявністю вірусного білка в лікворі деяких пацієнтів з COVID‑19 з розвитком енцефаліту. Також шлях інвазії може бути як ретроградним рухом через нюховий нерв, так і гематогенним шляхом завдяки наявності рецепторів АПФ‑2 в мозку, що може полегшити інтеграцію вірусу через крово­обіг мозку. Інший можливий шлях інвазії вірусу SARS-CoV‑2 – через гіперактивацію імунної відповіді на ініціацію гіпер­запалення з поліорганною недостатністю, що називається синдромом цитокінового шторму [55]. Однак точний патогенетичний механізм ураження нервової системи та виникнення ускладнень, що впливають на тяжкість перебігу хвороби, з подальшим розвитком постковідного синдрому (ПКС) не до кінця зрозумілий і потребує продовження спостережень та досліджень.

Клініцистами та науковцями надано багато інформації про зв’язок між інфекцією SARS-CoV‑2 та ураженням нервової системи; ця асоціація може відбуватися незалежно від участі дихальної системи. Частіше така ситуація спостерігається в пацієнтів із супутніми захворюваннями та наявністю факторів ризику, з яких насамперед спостерігаються порушення гомеостазу енергії та глюкози [5-7, 15, 32, 41, 48, 49].

Визначено, що вірус SARS-CoV‑2 має беззаперечні нев­рологічні ефекти. Однак досі остаточно не з’ясовано, як насправді відбувається ураження нервової системи та якими є механізми дегенерації нервових клітин. Най­імовірніше, що новий коронавірус безпосередньо атакує нервову систему; це підтверджено проведеними дослідженнями, які надають докази, що SARS-CoV‑2 може проникати в нервові клітини та мозок [6, 9, 12, 15, 19, 20-23, 28, 51]. Залишається питання щодо того, чи відбувається це регулярно, або лише в найтяжчих випадках, або на тлі хронічних захворювань. Однак відомо, що як у пацієнтів молодого віку, так і у хворих старшого віку можуть проявлятися симптоми ураження нервової системи з однаковою інтенсивністю.

Експертами з COVID‑19 відзначається, що в той час, як імунна система починає працювати з перевантаженням, з’являється імовірність появи негативно прогресуючих наслідків, що змушує імунні клітини діставатися мозку й зумовлювати автоімунний процес, додатковий апоптоз і загибель нейронів зі шкодою для здоров’я людини та з розвитком тяжких неврологічних ускладнень, зокрема хвороби Альцгеймера чи Паркінсона, дисемінованого енцефаломієліту або ішемічного інсульту тощо [5, 8-10, 21, 23, 29].

Багато симптомів, що характерні інфікуванню вірусом SARS-CoV‑2, пов’язані з ураженням нервової системи [5, 6, 8-10, 21, 23, 29, 51, 57, 58, 59, 61]. Неврологічні прояви COVID‑19 можна умовно розподілити на симптоми ураження ЦНС і периферичної нервової системи (ПНС). До проявів ураження ЦНС належать скарги на головний біль (часто дуже сильний), підвищену втомлюваність, «мозковий туман» і періодичне короткочасне запаморочення, зміни психічного стану та когнітивних функцій, порушення сну (безсоння вночі й сонливість удень), а також дезорієнтацію. Ураження ПНС проявляється аносмією і гіпогевзією, болем у горлі, м’язах і суглобах, міофасціальними болями, гіперестезією шкіри, вираженою слабкістю, а в деяких чоловіків, інфікованих вірусом SARS-CoV‑2, спостерігався біль у яєчках і внутрішніх ділянках стегон. Сильний кашель, що частково спричиняється сенсорними нервовими клітинами в легенях, також є проявом ураження ПНС. Деякі пацієнти мають серйозні проблеми з болями, що схожі на невропатію. В тяжких випадках прояву COVID‑19 іноді спостерігалися судоми, мляві парапарези, інсульти, енцефаліт, кортикоспинальна слабкість, а також кома чи тяжка депресія із суїцидальними спробами. Неврологічні симптоми можуть проявлятися від декількох тижнів до місяців після зараження [6, 9, 21, 23, 28, 41, 49, 57], причому неврологічні прояви можуть з’являтися незалежно від ураження дихальної системи [6].

Деякі неврологічні симптоми у хворих на COVID‑19 є менш серйозними, але здаються більш незрозумілими; один з них – «мозковий туман». Навіть після того, як зникають основні симптоми хвороби, пацієнти з COVID‑19 можуть скаржитися на втрату пам’яті, періодичну сплутаність свідомості, зниження когнітивних функцій, порушення сну [21, 23, 41, 49]. У багатьох хворих (незалежно від тяжкості перебігу хвороби) після ­зникнення усіх ­проявів коронавірусної хвороби та підтвердження негативних результатів лабораторних досліджень на ­SARS-CoV‑2 протягом кількох місяців зберігаються синдром «хронічної втоми» і «мозковий туман», який лікарі та на­уковці описали як ПКС. ПКС – це сукупність симптомів і синд­ромів, характерних для структурних уражень ЦНС і ПНС. Насамперед при ПКС відбувається ураження ЦНС і гіпоталамо-гіпофізарної системи з порушенням центрів терморегуляції, насичення й голоду, регуляції гомеостазу енергії та глюкози під впливом інсуліну і контрінсулярних гормонів, а також залученням системи нейропептидних нейронів (NPY) в дугоподібному ядрі гіпоталамуса. Ці ушкодження головного мозку та порушення нейроендокринної системи безпосередньо пов’язані зі структурними й функціональними ушкодженнями астроцитів з порушенням метаболізму глутаміну та нейротрансмісії γ-аміномасляної кислоти (ГАМК) – основного гальмівного нейромедіатора ЦНС. Можливо, в деяких людей, інфікованих вірусом SARS-CoV‑2, відбувається довготривала персистенція вірусу, що не виявляється лабораторно (особливо в тих, котрі мають супутню хронічну патологію). На тлі довготривалої персистенції вірусу SARS-CoV‑2 розвивається стан хронічного стресу з гіпоталамічною дисфункцією (ГД) по осям «гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози» та «гіпоталамус-гіпофіз-статеві залози» із пригніченням гіпоталамічних стрес-лімітуючих систем [3]. Фактично в пацієнтів із ПКС розвиваються неврологічні форми ГД.

Клінічні прояви ПКС характеризуються синдромом «хронічної втоми» (стадія виснаження при дистресі: виснаження синтезу гормонів надниркових і статевих залоз, зниження функції щитоподібної залози, міокардит, порушення центру терморегуляції в гіпоталамусі, виснаження ГАМК-ергічної регуляції), вираженою слабкістю і втомлюваністю, головними болями, які не відповідають ознакам інтоксикації, фіброміалгії, субфебрилітету, що не коригується жарознижувальними та знеболювальними препаратами (часто – вестибулярні порушення, запаморочення, симптом «мозкового туману», погіршення пам’яті, порушення когнітивних функцій і сну, задишка, біль у ділянці серця й спини, порушення менструальної функції у жінок, іноді – передчасне переривання вагітності, еректильна дисфункція в чоловіків). ПКС також проявляється симптомами тромбоваскуліту (запалення ендотелію мілких судин, що супроводжуються їх тромбозами та крововиливами – ДВЗ): біль по ходу судин, пастозність ніг і обличчя, парестезії кінцівок, посттромбофлеботичний синдром. Загалом клінічна картина ПКС нагадує клініку антифосфоліпідного синдрому.

Виявлено, що вірусу SARS-CoV‑2 не обов’язково проникати в глибину нейронів, аби спричинити вищезазначені симптоми. Здебільшого ефекти, що пов’язані з больовим синдромом, можуть з’являтися в результаті атаки на сенсорні нейрони, нерви, котрі проходять від спинного мозку по всьому тілу людини для передання інформації із зовнішнього середовища чи із внутрішніх процесів в організмі до ЦНС. Надалі все це впливає на порушення синтезу нейромедіаторів (насамперед за рахунок накопичення глутамату) та зниження ГАМК, які регулюють роботу нейроендокринної системи та зумовлюють гормональний дисбаланс з порушенням переважно вуглеводного обміну й терморегуляції [15, 45, 59]. Своєю чергою, саме ця дисфункція нейроендокринної системи впливає на тяжкість перебігу коронавірусної хвороби та її ускладнень, а також на вираженість ПКС і його специфічних проявів [31, 40, 46, 56].

Відомо, що коли сенсорні нейрони заражаються вірусом, це може мати довготривалі наслідки, навіть якщо вірус не залишається в клітинах. Необов’язково, щоб нейрони інфікувалися, оскільки в інфікованих пацієнтів виявляли велику кількість сигнальних молекул імунної системи – цитокінів, які можуть безпосередньо взаємодіяти з рецепторами нейронів і зумовлювати невропатичний біль. Вірусні частини, що взаємодіють з нейронами, можуть спричинити автоімунну атаку на нерви та нервові клітини, внаслідок чого розвивається цитокіновий шторм [23, 35].

З’ясувалося, що коронавірус може зумовити загрозливу загибель нейронів у пацієнтів, які перехворіли на COVID‑19 навіть у легкій формі. На основі медичних випадків учені знайшли нові наслідки зараження SARS-CoV‑2 для мозку, причому як у пацієнтів з тяжкою формою захворювання, так і в безсимптомних хворих. Результати досліджень довели, що вірус сприяє значним змінам у структурі кори головного мозку та в ділянках, які відповідають за пам’ять, увагу й здатність розмовляти. На основі цього з’явилося припущення, що COVID‑19 може спровокувати розвиток хвороби Альцгеймера чи Паркінсона [6, 9, 10, 36].

Протягом наукових і клінічних досліджень з’ясувалося, що насамперед коронавірус уражає астроцити, які саме забезпечують зв’язок між нейронами клітин. У групі обстежених пацієнтів виявилися люди, котрі вилікувалися від COVID‑19 більше 2 місяців тому, однак повторно звернулися до медиків зі скаргами на сильний головний біль, сонливість, погіршення пам’яті, запаморочення, судоми, при цьому раніше ці хворі ніколи не мали схожих скарг [6]. Клініцисти та науковці підкреслили, що факт порушень головного мозку в тяжких хворих є прогнозованим, тоді як поява дегенеративних захворювань ЦНС у пацієнтів, які перенесли хворобу безсимптомно чи в легкій формі й лікувалися без госпіталізації, здається дивною.

Що саме відбувається з нервовою системою при COVID‑19? Відповідь на це запитання допоможе ­покращити лікування коронавірусної хвороби та запобігти її тяжкому перебігу, ускладненням й розвитку ПКС.

Понад 30% пацієнтів з COVID‑19, які мають неврологічні та навіть психоневрологічні симптоми [5, 8, 10, 24, 31, 33, 37, 40, 57], зрештою демонструють прояви енцефаліту різного ступеня [50, 51, 53, 58]. Більше ніж у половини із цих пацієнтів неврологічні симптоми проявляються навіть через 3 місяці від початку захворювання, а також тоді, коли вірус більше не виявляється [5, 6, 8, 21-23]. Це свідчить про значне ураження нервової системи.

Вірус SARS-CoV‑2 може інфікувати майже третину клітин головного мозку, більшість з яких є астроцитами [23]. Одна з найсерйозніших змін, яку спричиняє інфекція SARS-CoV‑2 в астроцитах, – зниження концентрації пірувату та лактату, які необхідні для функціонування циклу Кребса. Припускають, що інфіковані астроцити відволікають піруват на продукцію лактату, оскільки він не змінюється в кондиціонованому середовищі астроцитів, та експортують його для збереження метаболізму нейронів. Проміжні продукти метаболізму глутаміну (глутамат і ГАМК) зменшуються в астроцитах, інфікованих SARS-CoV‑2; це дає змогу припустити, що ­глутаміноліз використовується як альтернативне джерело вуглецю для забезпечення оксидативного метаболізму астроцитів. Важливо відзначити, що астроцит-похідний глутамін необхідний для нейронального синтезу нейротрансмітерів глутамату та ГАМК [6, 7, 16, 17, 56, 61].

Відомо, що астроцити мають життєво важливу роль в обміні («переробці») нейротрансмітерів як вирішальному процесі підтримання синаптичної передачі та збудження нейронів. Це дуже важливо для глутаматергічних синапсів, оскільки правильне поглинання глутамату астроглією запобігає ексайтотоксичності, отже, апоптозу та загибелі нейронів [5-7, 9, 11, 15, 17, 61], при цьому глутамінсинтетаза перетворює глутамат у глутамін, який згодом може бути переданий назад у нейрони; в такий спосіб глутамат-глутаміновий цикл замикається. Це властиво і для ГАМК-ергічних синапсів, у яких нейро­трансмітер ГАМК поглинається астроцитами та перетворюється спочатку в глутамат, потім – у глутамін [19]. Саме астроцити відповідають за підтримку рівня глутамату в головному мозку. Отже, очікується, що зміни в метаболізмі глутаміну в астроцитах, порушують функцію нейронів (впливаючи на синаптичну функцію та пластичність), враховуючи важливість поєднання астроцитів і нейронів.

Виявлено, що SARS-CoV‑2 зумовлює секреторний фенотип в астроцитах, що спричиняє посилення апоптозу нейронів. Частково загибель нейронів може пояснити зміна товщини кори головного мозку, яка була виявлена у хворих на COVID‑19 (як у госпіталізованих з тяжкою формою, так і у пацієнтів з легкими респіраторними симптомами). Важливо зазначити, що деякі з цих змін товщини кортикального шару корелювали із симптомами тривоги та порушення когнітивних функцій [6, 8-11, 39, 40].

Описані зміни в астроцитах при інфікуванні ­SARS-CoV‑2 та порушення метаболізму глутаміну в них зумовлюють порушення синтезу нейромедіаторів у ЦНС, а також їхню взаємодію з нейроендокринною системою. Насамперед відбувається зниження ГАМК – основного нейромедіатора, що впливає на гомеостаз і ендокринну регуляцію [11, 23, 24, 30, 33, 55]. Виснаження ГАМК відбувається внаслідок активації ГАМК-трансамінази, що спричиняє надмірне збудження та психоемоційний неспокій із порушенням балансу системи «збудження-­гальмування».

Основна фізіологічна роль ГАМК – забезпечення стабільної рівноваги між збуджувальними та гальмувальними системами, нормалізація сну й забезпечення мозку енергією, а також його стійкість до гіпоксії, інших шкідливих впливів, у т.ч. і до дії вірусів та інших стресорів. За зниження рівня ГАМК порушується рівновага збуджуваних і гальмівних нейронів, що зумовлює дисонанс нейро­трансмісії, порушення балансу нейроендокринної регуляції, отже, ГД. Обмежувати активність стрес-­системи та цитокіновий шторм, а також надмірну збудливу реакцію на центральному й периферичному рівнях регуляції здатні стрес-лімітуючі системи. До основних центральних стрес-лімітуючих систем належать:

1) ГАМК-ергічна (система нейронів, які продукують ГАМК; має гальмівну дію на нейрони головного та спинного мозку);
2) опіоїдергічна (об᾽єднує нейрони в гіпоталамусі та сек­реторні клітини в гіпофізі, які продукують опіоїдні пептиди й мають гальмівну дію).

При інтеграції вірусу SARS-CoV‑2 в ЦНС відбуваються збій стрес-лімітуючих систем (насамперед ГАМК-ергічної системи), а також розвиток дистресу, що проявляється у вигляді вегетативного пароксизму з порушенням центру симпатичної та парасимпатичної нервових систем й з подальшим порушенням когнітивного і ­психоемоційного стану, терморегуляції, емоційного контролю, тонусу судин, отже, спостерігається гормональний дисбаланс з порушенням зворотного зв’язку між центральними й периферичними ендокринними залозами та клітинами-мішенями. Все це обумовлює маніфестацію ГД з порушенням переважно вуглеводного, електролітного й енергетичного обмінів, що зумовлює нейросудинні порушення та ковідний тромбоваскуліт. Як наслідок хронічного виснаження ГАМК і тромбоваскуліту розвивається ПКС, який проявляється здебільшого неврологічними симптомами ураження ЦНС і ПНС, а також клінікою синдрому хронічної втоми з ендокринопатіями [33, 41, 53]. Ендокринопатія має ознаки порушення вуглеводного обміну, а також розвитку цукрового діабету, дисфункції щитоподібної залози та репродуктивної системи, адже відомо, що ГАМК опосередковано впливає на транспорт і утилізацію глюкози, дихальну активність тканин і окисне фосфорилювання [6, 7, 9-11, 61].

Також при зниженні синтезу ГАМК накопичується глутамат, який сприяє апоптозу клітин з подальшим розвитком автоімунних процесів, зокрема в щитоподібній, підшлунковій і статевих залозах (рис.) [24, 27, 34, 39, 45].


За допомогою рандомізованих досліджень у різних країнах світу було встановлено, що:  

  • ГАМК у ЦНС: урівноважує процеси збудження і гальмування в головному мозку;
  • ГАМК у гіпоталамусі: нормалізує добовий ритм гормонів і секрецію пролактину, кортиколіберину, ЛГ, ФСГ, отже, нормалізує синтез андрогенів у надниркових залозах, а також підвищує синтез мелатоніну;
  • ГАМК у підшлунковій залозі:
    • у β-клітинах індукує деполяризацію мембрани та посилює секрецію інсуліну;
    • в α-клітинах індукує мембранну гіперполяризацію та інгібує секрецію глюкагону;
    • позитивно впливає на виживання і регенерацію β-клітин, що зумовлює збільшення їхньої маси в підшлунковій залозі;
    • пригнічує інсуліт;
  • ГАМК запобігає апоптозу клітин ендокринних залоз: β-клітин у підшлунковій залозі, тироцитів щитоподібної залози, репродуктивних клітин статевих залоз;
  • ГАМК пригнічує продукцію системних запальних цитокінів (дуже важливо при інвазії вірусу SARS-CoV‑2).

Із блокуванням синтезу ГАМК тісно пов’язані показники рівня мелатоніну, що супроводжуються певними клінічними проявами ГД, особливо порушеннями вуглеводного обміну, сну та когнітивних і емоційних реакцій у молодих людей [1, 3-6, 18, 19, 22, 44], а також дисфункцією статевих залоз.

Отже, на тлі низького рівня ГАМК у ЦНС знижуються синтез і секреція мелатоніну та його метаболітів; це зумовлює депресію та «синдром низького рівня мелатоніну»: посилюються негативні наслідки окисних процесів і накопичення вільних радикалів (утворюються за ­окислення ліпідів), що спричиняє передчасне старіння; знижується гормональний вплив на тимус і щито­подібну залозу, отже, й на імунну систему; це зумовлює зниження активності Т-лімфоцитів і фагоцитів (маніфестує інтервенція вірусу SARS-CoV‑2); не забезпечується антистресовий ефект у відповідь на дію стресорів – підвищується тривожний стан, з’являються негативні емоції; порушуються сон і циркадний ритм гормонів; спостерігається функціональна диспепсія.

Збалансоване регулювання гомеостазу енергії та глюкози за допомогою інсуліну та контрінсулярних гормонів із залученням системи NPY в дугоподібному ядрі гіпоталамуса є головним фактором багатьох важливих фізіологічних процесів і нормальної функції мозку. Однією з головних цілей інсуліну в головному мозку є саме NPY, які пригнічуються його дією та впливом на них ГАМК. Зокрема, нейрони NPY – критичні контролери центральної дії інсуліну й апетиту задля відстеження енергетичного гомеостазу та регуляції обміну глюкози [32].

Порушення вуглеводного обміну при COVID‑19 характеризується низьким рівнем поглинання глюкози периферичними тканинами та клітинами під дією інсуліну, оскільки на тлі гормонального дисбалансу й порушення «зворотного зв’язку» гормональної регуляції часто розвивається інсулінорезистентність (ІР); саме так з’являється гіперглікемія. Під ІР розуміють зниження чутливості чи реактивності до метаболічної дії інсуліну [3, 4]. Встановлено, що глікемія ≥7 ммоль/л є предиктором негативного прогнозу тяжкого перебігу COVID‑19 [15, 32].

Високі концентрації глюкози зменшують розширення судин і збільшують їхню проникність при первинних реакціях запалення на тлі COVID‑19 (можливо, завдяки активації протеїнкінази С, що сприяє судинній дистонії мозку, тромбоваскуліту та розвитку енцефаліту й інсульту).

Гіперглікемія може пригнічувати противірусну імунну відповідь, збільшуючи тяжкість перебігу вірусної інфекції. Підвищення концентрації глюкози в крові зменшує дегрануляцію нейтрофілів, хемотаксис і фагоцитарну активність, погіршує активацію комплементу та пригнічує проліферативну реакцію лімфоцитів [5, 23, 38, 40, 41]. Гіперглікемія значно знижує активність як нейтрофілів, так і макрофагів, що сприяє інфікуванню людини. Пацієнти з високою концентрацією глюкози, інфіковані SARS-CoV‑2, мають низький уміст периферичних CD4-, CD8 T-клітин і високий рівень прозапальних Th17, CD4 T-клітин, а також підвищений рівень цитокінів. Припускається, що тяжчий перебіг захворювання в осіб з інвазією SARS-CoV‑2 та супутньою гіперглікемією найімовірніше зумовлений порушенням регульованої імунної відповіді, яке спричиняє тяжку патологію і критичні ускладнення. Однак можливим є пригнічення ГАМК; зниження синтезу мелатоніну (корелятивно) теж зменшує активність Т-лімфоцитів і фагоцитів, тобто відбувається зниження активності Т-клітинного імунітету та стійкості до інвазії вірусу SARS-CoV‑2 і його ускладнень, а також зменшує протипухлинний захист і стимулює канцерогенез (описані випадки маніфестації онкологічних процесів у інфікованих SARS-CoV‑2).

Отже, гіперглікемія – важливий предиктор розвитку ускладнень і негативного кінцевого результату перебігу коронавірусної хвороби.

Фактично вірус SARS-CoV‑2 є стресором для організму; у відповідь на його проникнення розвивається стан дистресу [1, 3].

Розрізняють послідовні 3 стадії розвитку дистресу при маніфестації ГД:

  • стадія тривоги (шок – протишок);
  • стадія резистентності;
  • стадія виснаження (кататоксичний стан).

Згідно з нашими спостереженнями при COVID‑19 3-стадійна послідовність розвитку ГД ­змінюється; стадія резистентності практично відсутня. У пацієнтів ми ­спостерігаємо стадію тривоги (шок – протишок), яка часто відбувається з гіпертензією, гіпертермією, підвищеним тонусом м’язів, підвищенням внутрішньочерепного тиску та сильним головним болем, вестибулярними порушеннями й запамороченням, ознаками цитокінового шторму та тромбоваскуліту, посилюється ліполіз і глюконео­генез, що спричиняє гіперглікемію і гіперінсулінемію.

Після першої стадії дистресу та дуже нетривалої стадії резистентності (або за її відсутності) проявляється стадія виснаження, яка характеризується катаболічними процесами і гіподинамією; температура тіла знижується до гіпотермії, розвивається імунодепресія, з’являються болі в суглобах (артрити), часто наявні ознаки автоімунного тироїдиту з дисфункцією щитоподібної залози; прогресують астенія й депресія, спостерігаються патологія шлунково-кишкового тракту, порушення толерантності до вуглеводів або цукровий діабет інсулінонезалежний (2 типу), дисменорея в жінок та еректильна дисфункція в чоловіків (тобто це є ознаками, що властиві ПКС). Оскільки все це відбувається як наслідок зниження синтезу ГАМК, отже, й мелатоніну на тлі імунодепресії зі зниженням активності Т-клітинного імунітету, то прогнозовано можна очікувати в таких пацієнтів у подальшому порушення репродуктивної функції та появу онкологічних процесів.

На всіх стадіях розвитку дистресу за ГД спостерігається пригнічення синтезу ГАМК, що зумовлює дис­баланс нейромедіаторної регуляції синтезу гормонів у гіпоталамусі та порушення системи «зворотного зв’язку» між гіпоталамо-гіпофізарною системою і периферичними ендокринними залозами, а також клітинами-мішенями з порушенням рецепторної чутливості до гормонів [1, 3, 44]. Насамперед порушується регуляція в системі гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози.

ГД з порушенням секреції та добового ритму гормонів спричиняє також дисбаланс центрів терморегуляції, сну, насичення й голоду, а також прогресування ендокринопатії загалом, що обтяжує перебіг коронавірусної хвороби з розвитком критичних ускладнень [22, 34, 36, 61].

З огляду на зазначене можна дійти висновку, що клінічні прояви та тяжкість перебігу хвороби на тлі інфікування вірусом SARS-CoV‑2 обумовлені виснаженням ГАМК у ЦНС з порушенням метаболізму глутаміну в астроцитах, зниженням синтезу мелатоніну та порушенням регулювання гомеостазу енергії і глюкози за допомогою інсуліну, а також системи нейронів NPY гіпоталамуса. Це надає патогенетичні підстави для доцільності застосування препаратів ГАМК у комплексній терапії COVID‑19 та запобігання його тяжкому перебігу з розвитком критичних неврологічних ускладнень і летальності.

Отже, факти специфічності ускладнень й наслідків коронавірусної хвороби потребують пошуку нових додаткових методів лікування та запобігання розвитку ускладнень нервової, дихальної та серцево-судинної систем, а також критичного стану при COVID‑19 із подальшим розвитком ПКС. Зокрема, розглядається можливість використовувати ліки, що запобігатимуть негативному впливу вірусу SARS-CoV‑2 на астроцити та порушення метаболізму глутаміну, а також на синтез мелатоніну й порушення регулювання гомеостазу енергії та глюкози [2, 6, 11, 32, 49].

Одним із перспективних векторів метаболічного захисту мозку та загалом нервової системи від ішемії й окислювального стресу на тлі інвазії вірусу SARS-CoV‑2 є вплив на системи нейротрансмітерів і нейромодуляторів, а також забезпечення нормалізації співвідношення процесів збудження й гальмування нейротрансмісії. Як один з основних нейромедіаторів регулювання функцій мозку та гіпоталамо-гіпофізарної системи ГАМК має важливу роль у захисті мозку й нейроендокринної системи при COVID‑19. У звіті Всесвітньої організації охорони здоров’я з наукових досліджень за 2019 р. було зазначено, що ГАМК – новий перспективний терапевтичний засіб для регуляції функції острівцевих β-клітин, гомеостазу глюкози й автоімунітету.

На сьогодні є багато фармакологічних препаратів, що містять ГАМК; їх часто називають ноотропами. Однак, ураховуючи особливості ушкодження центральної та вегетативної нервових систем із залученням до патологічного процесу гіпоталамо-гіпофізарної системи при інфікуванні SARS-CoV‑2, одним з найперспективніших фармакологічних препаратів у лікуванні нейроендокринних порушень можна вважати Гамалате В6.

Гамалате В6 – стрес-лімітуючий комплекс з унікальною комбінацією компонентів, які регулюють процеси збудження та знімають стрес, відновлюють структуру і функцію астроцитів, а також урівноважують процеси збудження-гальмування в ЦНС і (безпосередньо чи опосередковано) впливають на відновлення дії нейротранс­місії, гіпоталамо-гіпофізарну систему та гомеостаз енергії й глюкози.

Активні компоненти Гамалате В6: ГАМК, γ-аміно-β-­оксимасляна кислота (ГАБОМК), магнію глутамату гідробромід (МГБ) і піридоксин (вітамін В6).

  • ГАМК поповнює дефіцит ендогенної ГАМК, завдяки чому може зменшувати тривожність і напругу, покращувати когнітивні функції, концентрацію уваги та пам’ять, сприяти позитивній реакції на стресори, пригнічувати продукцію системних запальних цитокінів, попереджати апоптоз клітин ендокринних залоз (тиреоцитів, β-клітин підшлункової залози, статевих залоз), нормалізувати синтез пролактину, кортиколіберину й адренокортикотропного гормона (КРГ-АКТГ), мелатоніну, ЛГ і ФСГ, глюкокортикоїдів та андрогенів надниркових залоз, а також відновлювати циркадний ритм гормонів.
  • МГБ у своїй структурі містить глутамінову кислоту та з’єднання магнію з бромом у формі хелату. Завдяки останньому МГГ діє як частковий (парціальний) агоніст L-глутамату і спричиняє зменшення стимуляції та м’який седативний ефект. Це відрізняє його від транквілізаторів (бензодіазепіни, барбітурати), які мають пряму інгібуючу дію, що пов’язана з високим рівнем побічних ефектів, які не властиві для МГГ. Проведені дослідження показали антиконвульсантну активність МГГ, позитивний ефект при розладах сну, нейровегетативних змінах та поведінкових розладах у дітей.
  • Вітамін В6 (піридоксину гідрохлорид) є кофактором синтезу ГАМК і нейромедіаторів дофаміну й серотоніну, бере участь у синтезі ГАМК із глутамінової кислоти, підвищує енергетичний потенціал нервових клітин, покращує енергообмін нейронів.
  • ГАБОМК – природний метаболіт мозку (активніший за ГАМК у 5-19 раз); має виражену протисудомну дію, може покращувати когнітивні функції, нормалізувати сон і зменшувати недостатність ендогенної ГАМК.

Терапевтична дія компонентів Гамалате В6 пов’язана зі здатністю стимулювати окисно-відновлювальні реакції, що активують метаболічні процеси та підвищують стійкість мозку до гіпоксії [3, 9, 15, 18, 24, 26, 30, 42, 56]. Крім того, компоненти препарату мають мембраностабілізувальні властивості, завдяки чому можуть регулює синтез фосфоліпідів і білків, а також чинить антиоксидантну й антигіпоксичну дію на тканини та клітини організму людини.

Препарат Гамалате В6 у різних клінічних дослідженнях продемонстрував свою ефективність щодо лікування головного болю напруги та фіброміалгій (часто спостерігаються в пацієнтів з COVID‑19), незважаючи на наявність чи відсутність тривожного стану або депресії [1, 3, 9]. Крім того, Гамалате В6 може нормалізує метаболізм глутаміну, отже, й структуру і функцію астроцитів, усувати нейровегетативні та нейроендокринні порушення, нормалізувати сон, зменшувати симптоми тривожності й депресії, а також сприяти послабленню або зникненню головного болю.

На нашу думку, комплексний препарат Гамалате В6 має обґрунтовану доцільність для призначення пацієнтам з COVID‑19, оскільки в них (майже в усіх) ­спостерігаються сильні головні болі. Лікуючи хворих, інфікованих SARS-CoV‑2 (незважаючи на наявність або відсутність ендокринної патології), ми призначали ­Гамалате В6. Препарат у дозі 4-6 таблеток/добу приймали 23 пацієнти з лабораторно підтвердженим діагнозом COVID‑19 (віком від 16 до 74 років), з яких 5 мали гіпотиреоз, 7 – цукровий діабет 2 типу, 2 – цукровий діабет 1 типу; дисфункцію гіпоталамуса мали 8 хворих, у 2 пацієнтів ендокринної патології не виявлено. Безумовно, за такої незначної вибірки зарано (а також непрофесійно) робити висновки, але в усіх пролікованих нами пацієнтів через 22-38 год зникав головний біль, а фіброміалгії значно послаблювалися через 52-70 год і остаточно зникали через 90-134 год від початку застосування ­Гамалате В6 (незалежно від нозологічної форми ендокринної патології). Крім того, всі пацієнти на тлі прийому Гамалате В6 перехворіли коронавірусною хворобою в легкій формі без тяжких ускладнень з відносно швидким одужанням. Отже, це спостереження свідчить про доцільність подальшого вивчення застосування препарату Гамалате В6 в пацієнтів, інфікованих SARS-CoV‑2, особливо на тлі ендокринної патології.

Теоретична при інфікуванні SARS-CoV‑2 виснажується синтез ГАМК і відбуваються порушення метаболізму глутаміну, що може зумовлює структурні й функціональні деградації астроцитів. Надалі розвивається ГД з порушенням транспорту й утилізації глюкози та появою ІР, що спричиняє гіперглікемію та цереброваскулярні порушення, а також лікворно-венозну дисциркуляцію. Отже, з’являється порушення тонусу судин з їх звуженням і підвищенням проникності навіть уже в разі первинних реакцій запалення й активації протеїнкінази С.

Крім нейротропної дії, імовірним патогенетичним аспектом дії препарату Гамалате В6 є покращення мікро­циркуляції в головному мозку за рахунок оптимізації пасажу еритроцитів через судини мікроциркуляторного русла та пригнічення агрегації тромбоцитів. На тлі курсового прийому Гамалате В6 може підвищуватися швидкість кровотоку та знижуватися периферичний опір в екстракраніальних судинах каротидного басейну.

Гострі вірусні інфекції (зокрема COVID‑19), цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, ГД, гіпотиреоз є предикторами зниження реологічних показників крові. В таких пацієнтів знижена здатність еритроцитів до деформації та підвищена їх в᾽язкість, що зумовлює порушення крово­обігу в капілярах і зниження тонусу судинної стінки (особливо за наявності цитокінового шторму). За таких патологічних станів аномальні еритроцити мають тригерну роль у розвитку ангіопатії. Загалом це спричиняє зниження коефіцієнта дифузійної доставки кисню до тканин і клітин.

Клініцисти відзначили посилення позитивного впливу на відновлення гемодинаміки та мікроциркуляції зі зменшенням ризику розвитку тромбоваскуліту, цереброваскулярних порушень і лікворно-венозної дисциркуляції та ПКС за одночасного застосування препарату ­Гамалате В6 і препаратів біофлавоноїду гідросміну. Гідросмін має високу біодоступність, посилює деформованість еритроцитів, отже, змінює розподіл регіонарного кровотоку та покращує мікроциркуляцію, що зумовлює достатню оксигенацію тканин, а тому знижує їх гіпоксію, покращує веномоторний тонус і лімфатичний відтік; це спричиняє зменшення набряку периферичних тканин.

Гамалате В6 має низьку токсичність, тому ймовірність інтоксикації не передбачена. При застосуванні у високих дозах можливі диспептичні розлади, що зникають при корекції дози; не виключена поява алергічних реакцій.

Висновки

На нашу думку, клінічні прояви та тяжкість перебігу коронавірусної хвороби на тлі інфікування вірусом SARS-CoV‑2 зумовлені виснаженням ГАМК у ЦНС із порушенням метаболізму глутаміну в астроцитах та їхньою структурною й функціональною деградацією, зниженням синтезу мелатоніну, порушенням регулювання гомеостазу енергії та глюкози за допомогою інсуліну, а також системи нейронів NPY гіпоталамуса, що спричиняє нейроендокринну патологію й розвиток ПКС. Це надає підстави для застосування препаратів ГАМК, зокрема Гамалате В6, у комплексній терапії COVID‑19. Потенційні позитивні ефекти цього препарату відкривають додаткові можливості ведення пацієнтів із COVID‑19, особливо хворих з ендокринопатією.

Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23 (492), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Інфекційні захворювання

25.02.2021 Інфекційні захворювання Кардіологія Пацієнт молодого віку з COVID-19: у фокусі – серцево-судинні ускладнення та реабілітація

Коронавірусна хвороба (COVID‑19) і постковідний синдром (Long COVID) – ​проблема, з якою сьогодні прямо чи опосередковано вже стикався практично кожен представник медичної спільноти. Крім варіабельності клінічної картини патології, обмеженого арсеналу лікарських засобів і нормативних документів, роботу лікарів ускладнює низька доступність діагностичних тестів, особливо для осіб, які мешкають у сільській місцевості. Тому в рамках цієї публікації пропоную проаналізувати сучасні можливості в лікуванні та відновленні після COVID‑19 на прикладі типової клінічної ситуації, а також акцентувати увагу колег на важливих практичних нюансах....

25.02.2021 Інфекційні захворювання Кардіологія Бета-блокатори при COVID‑19: зменшення симпатичного овердрайву та його наслідків

Бета-блокатори (ББ) широко використовують у клінічній практиці для лікування артеріальної гіпертензії (АГ), ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності та порушень серцевого ритму. Нещодавно отримано докази, що лікування ББ, порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами (АГП), може полегшувати перебіг коронавірусної хвороби (COVID‑19). Імовірно, основним механізмом захисної дії ББ при COVID‑19 є зменшення надмірної активації симпатичної нервової системи (СНС) – т. зв. симпатичний овердрайв, з яким асоціюється сама інфекція. ...

25.02.2021 Інфекційні захворювання Мікронутрієнти при гострих респіраторних захворюваннях: імуномодуляція, органопротекція та покращення прогнозу

На тлі пандемії коронавірусної хвороби (COVID‑19) у розпалі сезон грипу й інших гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ), тож актуальними залишаються прості профілактичні заходи, як-от миття рук, носіння масок і соціальне дистанціювання [1]. Знову варто наголосити, що, за винятком грипу [2], специфічних противірусних препаратів для лікування ГРВІ не існує, крім того, жоден із горезвісних «противірусних засобів з імуномодулювальними властивостями», «індукторів інтерферону», – а гомеопатичні засоби й поготів – не має надійних доказів щодо ефективності в профілактиці чи лікуванні ГРВІ....

25.02.2021 Інфекційні захворювання Актуальні питання нутритивної підтримки хворих на COVID-19

Пропонуємо до уваги читачів огляд доповіді президента Асоціації анестезіологів України, професора кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), доктора медичних наук Сергія Олександровича Дуброва, присвяченої нутритивній підтримці пацієнтів із COVID‑19....