Комбінована ліпідознижувальна терапія – раціональний вибір для профілактики кардіоваскулярних захворювань

Стаття у фоматі PDF

Серцево­-судинні захворювання (ССЗ) є основною причиною смерті у всьому світі. Призначення статинів для первинної та вторинної профілактики ССЗ зменшує ризики несприятливих серцево­-судинних подій завдяки зниженню холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ). Однак у деяких клінічних випадках, попри застосування високодозової терапії статинами, у пацієнтів зберігаються залишкові серцево-судинні ризики, зокрема через недостатню ефективність монотерапії. Альтернативою для такої когорти пацієнтів може бути комбінація статинів з езетимібом.

Як відомо, ССЗ становлять основну причину ­смерті в усьому світі [1]. Зокрема, 2019 року серед загальної кількості 56,5 млн смертей 32,8% (18,6 млн були пов’язані із ССЗ, що вище на 17,8% (10,1 млн) смертей від ново­утворень [2]. До найпоширеніших причин ­смерті від ССЗ належать: ішемічна хвороба серця (2,0%; 1,2 млн) та гіпертонічна хвороба [2].

Чинники ризику розвитку ССЗ

Метаболічні, поведінкові, екологічні та ­професійні чинники ризику негативно впливають на розвиток і прогресування ССЗ [1, 3-6]. Високий систолічний арте­ріальний тиск, дієта та рівень ХС ЛПНЩ належать до основних чинників ризику ССЗ, які становлять 25,0; 17,2 і 11,0% смертей від ССЗ відповідно [2].

Цільові рівні ХС ЛПНЩ

Більшість хворих на дисліпідемію не досягають оптимального рівня ХС ЛПНЩ за допомогою ­зміни спо­собу життя та приймання доступних і недорогих статинів [7-11]. Так, за даними багатоцентрового дослід­жен­ня DA VINCI, лише 33% із 5888 пацієнтів із дисліпідемією досягали цільового рівня ХС ЛПНЩ, ­рекомендованого Євро­пейським товариством кардіо­логів (ESC, 2019) [12]. У різних країнах Європи спостерігається подібна тенденція [13-15]. Дані австра­лійського дослід­жен­ня за участю 61 407 пацієнтів засвідчили, що лише 36% його учасників досягли рекомендованих рівнів ХС ЛПНЩ [16]. Проаналізу­вавши дані 44 млн жителів США, лише 36% пацієнтів із високим ризиком ССЗ мали рекомендований рівень ХС ЛПНЩ <70 мг/дл (~1,8 ммоль/л) [17].

Є кілька причин, чому більшість хворих не досягають необхідного рівня ХС ЛПНЩ. По-­перше, згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (ESC, 2019) та провідних кардіологічних спільнот США – Американського товариства кардіо­логів / Американського коледжу кардіологів (AHA/ACC, multi­-society 2018) – необхідно дося­гати суттєвішого зниження рівня ХС ЛПНЩ, відповідно до ­принципу «чим нижче, тим краще» [18­-20]. Наприклад, цільо­вий рівень ХС ЛПНЩ для пацієнтів із високим ризиком було зменшено до <1,8 ммоль/л. По-­друге, простежується незацікавленість пацієнтів у ­зниженні рівня ХС ЛПНЩ завдяки зміні способу життя або регулярному фармакологічному лікуванню через недостатньо швидкі результати.

Додатковою перешкодою також можуть стати ­високі ціни на нові препарати, як­-от інгі­бі­тори PCSK9, які необхідно приймати для швидкого досягнення цілей лікування. Зважаючи на те, що 9,1% пацієнтів мають непереносимість до статинів, альтернативних підходів до зниження ХС може бути недостатньо.

Препарати для корекції дисліпідемії

У рекомендаціях ESC (2019) та AHA/ACC/multi-society (2018) зазначено перелік фармацевтичних препаратів, які можливо застосовувати для зниження рівня ліпідів у крові та зменшення ризику ССЗ у пацієнтів із дисліпідемією (таблиця).

Згідно із зазначеними настановами статини є першою лінією терапії для первинної та вторинної профілак­тики ССЗ у пацієнтів із гіпер­холестеринемією та гіпер­тригліцеридемією.

Механізм дії статинів

Статини допомагають знизити синтез ­холестерину в організмі завдяки конкурентному інгібуванню фер­менту ­3­-гідрокси-­3­-метилглутарил-коензим А (­ГМГ-КоА) редук­тази [19]. Зменшення синтезу холестерину в печінці зумовлює підвищення поверхневої експресії рецепторів ХС ЛПНЩ, що, своєю чергою, збільшує поглинання ХС ЛПНЩ, призводячи до зниження ­рівня ХС ЛПНЩ, ApoB-100 і тригліцеридів у сироватці ­крові. Завдяки конкурентному пригніченню ­ГМГ-КоА, ­дозозалежну ефективність статинів використовують у клінічній практиці для ескалації лікування від низької / середньої до високоінтенсивної терапії стати­нами для пацієнтів групи ризику. Відомо, що статини низької / середньої ­інтенсивності сприяють зниженню ­рівня ХС ЛПНЩ на 30-50% і тригліцеридів на 20%, тоді як високої інтенсивності – на >50 і 40% відповідно [19, 31]. Водно­час статини можуть підвищувати рівень холе­стерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) залежно від дози застосування на 10% [32].

За даними досліджень, у пацієнтів, які отри­мували статини, не виявлено значущого ­підвищення рівня ліпо­протеїну (a) [Lp(a)] [33, 34].

Окрім зміни рівня ліпідів у крові, результати досліджень in vitro та in vivo підтвердили, що статини мають корисні кардіопротекторні плейотропні ефекти, як-от поліпшення ендотеліальної дисфункції, підвищення біодоступності оксиду азоту; антиоксидантні властивості, пригнічення запальних реакцій і стабілізація атеро­склеротичних бляшок [35, 36]. Однак значення цих плейо­тропних ефектів у клінічній практиці досі лишається дискусійним [37].

Рисунок. Алгоритм лікування дисліпідемії у пацієнтів з АССЗ

Примітки: * ВІ-статини – статини високої інтенсивності або максимально переносима терапія статинами; АССЗ – атеросклеротичні серцево-судинні захворювання, ХС ЛПНЩ – холестерин ліпопротеїнів низької щільності, ВІ-статини – статини високої інтенсивності, ЛП(а) – ліпопротеїн-а, PCSK9 – пропротеїнова конвертаза субтилізин-кексинового типу 9.

Адаптовано за M. Averna, 2021.

Ефективність статинів

Для профілактики ССЗ ефективність статинів підтверджується даними метааналізів [38-50]. Так, аналі­зу­ючи дані 170 тис. пацієнтів, виявлено зниження ХС ЛПНЩ на 38,67 мг/дл (1 ммоль/л), що пов’язане зі зниженням ризику серйозних серцево-­судинних подій (MACE) на 22% (95% ДІ від -20 до ­-24; p<0,0001) на тлі терапії статинами низької / помірної ­інтенсивності [38].

Це підтверджує, що рівень ХС ЛПНЩ є достовірним сурогатним параметром для клінічних кінцевих точок MACE та серцево­-судинної ­смерті. ­Подальша інтенсифікація терапії ­забезпечувала додаткове зниження ­ризику MACE на 15% (95% ДІ від ­-11 до ­-18; p<0,0001) [38]. Отримані результати узгоджу­ються з даними в когортах осіб первинної та вторинної профілактики [40, 41, 48, 49, 51]. У пацієнтів із низьким ризиком ССЗ (<10%) тера­пія статинами сприяла зниженню ризику серйозних судинних подій (ВР 0,79; 95% ДІ 0,77-0,81 на 1,0 ммоль/л зниження ХС ЛПНЩ) незалежно від попередніх захворювань судин [40]. ­Завдяки статино­терапії ризик смертності від усіх причин знижувався на 9% на кожен 1,0 ммоль/л зниження ХС ЛПНЩ. Оскільки статини метаболізуються в печінці, інгібітори та індуктори системи цитохромів P450 (CYP), ­зокрема протимікробні препарати, антагоністи кальцію, циклоспорин і грейпфрутовий сік, можуть призводити до міжлікарської взаємодії, що позначатиметься на їх біодоступності, а зрештою, – на збільшенні побічних ефектів або обмеженні терапевтичної дії.

Так, за даними недавнього метааналізу 176 досліджень за участю 4,1 млн пацієнтів, 9,1% осіб мали непере­носимість статинів [25]. Вік, жіноча стать, азіат­ська та негроїдна (екваторіальна) раси, ожиріння, цукровий діабет, гіпотиреоз, хронічні захворювання ­печінки, нир­кова недостатність, антиаритмічні препарати, блокатори кальцієвих каналів, вживання алкоголю та високі дози статинів асоціювалися з більшим ризиком непереносимості статинів [25]. Попри те, що статини є препаратами першої ­лінії для корекції дисліпідемії, зокрема в осіб із гіпер­холестеринемією або гіпертригліцеридемією, у багатьох пацієнтів ­рівень ліпідів у крові залишається вищим за встановлені ESC (2019) цільові рівні. Упродовж останніх двох десяти­літь вчені активно працювали над розробкою нових варіантів фармакологічного ліку­вання ССЗ, щоб зменшити ризик несприятливих серцево-­судинних подій серед пацієнтів групи ризику. Власне, сучасні засоби такої терапії рекомендовано призначати як ад’ювант до статинів середньої / висо­кої інтен­сивності або як препарати монотерапії в пацієнтів із непереносимістю статинів.

Вплив езетимібу на дисліпідемію

Езетиміб вибірково пригнічує всмоктування холе­стерину в тонкому кишечнику, не змінюючи при цьому поглинання інших поживних речовин і вітамінів [56, 57]. Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann­-pick C1-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишеч­нику. Дані дослід­жен­ня генетичного секвену­вання (за участю понад 90 тис. пацієнтів) підтвердили ­значно нижчі рівні ХС ЛПНЩ і менший ризик ішемічної хвороби серця в пацієнтів із мутаціями NPC1L1 [58].

За даними досліджень, порівняно з монотерапією статинами, їх комбі­нація з езетимібом знижувала рівень ХС ЛПНЩ на 24%, ­ApoB-100 – на 14%, тригліцеридів – на 12% і високо­чутливого С-реактивного білка (hsCRP) – на 13% [59-61]. Відповідно до результатів рандомізованого конт­рольованого подвійного слі­пого дослід­жен­ня ­IMPROVE-IT, яке налічувало 18 144 пацієнтів після гострого ­коронарного синдрому з подальшим спостереженням упродовж 6 років, езетиміб, який додавали до симвастатину, ­порівняно з монотерапією симвастатином, знижував ризик MACE на 6% (95% ДІ від ­1 до ­11; p=0,016).

Дані дослід­жен­ня ENHANCE не підтвердили, що дода­вання езетимібу до статинів значно зменшує товщину інтими та медіа в пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією, хоча результати дослід­жен­ня SHARP і SEAS засвідчили ефективність езетимібу для профілактики ішемічних серцево­-судинних подій [62-65]. Безпеку та ефективність застосування езетимібу також було підтверджено численними даними метааналізів [61, 66-70].

Зокрема, у дослід­жен­ні EWTOPIA-75 вивчали ­ефективність монотерапії езетимібу для первинної серцево­-судинної профілактики в пацієнтів віком >75 років. Для приймання езетимібу (10 мг на день) 3796 пацієнтів розподілили у випадковий спосіб, щоб порівняти отриманий ефект зі звичайним лікуванням. ­Після ­середнього ­періоду спостереження 4,1 року засто­су­вання езетимібу знизило час­тоту MACE на 34% (ВР 0,66; 95% ДІ 0,50-0,86; p=0,002) [71]. Порівняно з моно­терапією статинами, ад’ювантна терапія езетимібом не збільшувала частоту ­виникнення побічних ефектів і не призводила до припинення ліку­вання.

Висновки

Для запобігання серцево-­судинним подіям нині міжнародні наукові групи активно працюють над розробкою нових препаратів, що допомагатимуть ефективно знижувати рівень ліпопротеїнів. Комбіновану тера­пію ­широко застосовують для лікування арте­рі­альної гіпертензії, а віднедавна – і дисліпідемії. Основною метою розробки поєднання комбінацій препаратів є підвищення ефективності терапії завдяки мінімізації частоти небажаних побічних ефектів і поліпшення прихильності пацієнта до лікування. На думку S.R. Gnanenthiran et al. (2023), ­комбінована терапія препаратами з ­фіксованими дозами діючих речо­вин в одній таблетці (single-pill) може сприяти допов­ненню та поліпшенню наявних стратегій для змен­шення загального ризику ССЗ.

Сьогодні на фармринку України комбінований засіб розувастатину та езетимібу представлено препаратом Розуліп^® Плюс (виробник ЗАТ «Фармацевтичний завод «ЕГІС»). Рекомендована добова доза препарату – одна капсула (містить 10 мг розувастатину і 10 мг езетимібу або 20 мг розувастатину і 10 мг езетимібу), яку приймають незалежно від вживання їжі. Розуліп^® Плюс є препаратом вибору для комбінованої ліпідознижувальної терапії. Терапевтичний ефект спостерігається впродовж 1-го тижня ­після початку лікування, через 2 тижні він досягає 90% можливого, а через 4 тижні – максимального рівня.

Список літератури знаходиться в редакції

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 2 (93) 2024 р.