25 лютого, 2021
Найцікавіші клінічні дослідження в галузі ендокринології 2020 року
Через пандемію коронавірусної хвороби (COVID-19) 2020 рік став справжнім випробуванням для людства, особливо для глобальної системи охорони здоров’я. З огляду на нові умови вражає те, що медична наука не взяла минулого року паузу. Незважаючи на численні перепони, клінічні дослідження проводилися, а після їх завершення результати озвучувалися на віртуальних конгресах і конференціях. До уваги читачів пропонуємо стислий огляд 10 ендокринологічних клінічних досліджень, які найактивніше обговорювалися торік медичною спільнотою й можуть найближчим часом суттєво змінити клінічну практику.
EMPEROR-Reduced і SOLOIST‑WHF: цукрознижувальні препарати посилюють позиції в арсеналі кардіологів
Віднедавна інгібітори найтрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ‑2) – це не тільки цукрознижувальні засоби для пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, а й один із найперспективніших нових класів препаратів для лікування серцевої недостатності (СН). Позаминулого року дуже обнадійливі результати в лікуванні СН показав дапагліфлозин у дослідженні DAPA-HF, а у 2020 році лікарів порадували результати досліджень EMPEROR-Reduce з емпагліфлозином і SOLOIST-WHF із сотагліфлозином.
У масштабному багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому випробуванні EMPEROR-Reduced брали участь понад 3730 хворих на СН із ЦД або без діабету. У цьому дослідженні емпагліфлозин достовірно знизив комбіновану первинну кінцеву точку (серцево-судинна смерть або госпіталізація з приводу погіршення СН) порівняно з плацебо (ВР 0,75; 95% ДІ 0,65-0,86; р<0,001).
Найновішим представником цього класу препаратів є сотагліфлозин, який представляє собою подвійний інгібітор НЗКТГ‑1 і НЗКТГ‑2. Він добре показав себе в рандомізованому контрольованому випробуванні SOLOIST-WHF, до якого було залучено 1222 пацієнти з ЦД та загостренням СН. Дослідження виявило очевидні переваги сотагліфлозину стосовно комбінованої первинної кінцевої точки – зменшення смертності, частоти повторної госпіталізації чи термінового відвідування лікаря з приводу СН (ВР 0,67; 95% ДІ 0,52-0,85; p=0,0009). До речі, це було перше масштабне дослідження, котре вивчало можливість призначення іНЗКТГ одразу після загострення СН.
DAPA-CKD та CREDENCE: іНЗКТГ‑2 ефективні при хронічній хворобі нирок і безпечні при нирковій недостатності
Велике зацікавлення іНЗКТГ‑2 викликають не тільки в ендокринологів і кардіологів, а й у нефрологів. Нові дані свідчать про те, що ці препарати можуть бути безпечними при тяжкій хронічний нирковій недостатності, а також стримувати прогресування хронічної хвороби нирок (ХХН).
Масштабне рандомізоване клінічне випробування DAPA-CKD проводилося за участю понад 4 тис. пацієнтів із ХХН на базі 300 медичних центрів у 34 країнах. Практично всі учасники (97%) до початку дослідження отримували лікування з доведеною ефективністю для сповільнення прогресування ХХН – інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту чи блокатор рецепторів ангіотензину, до яких додавали дапагліфлозин або плацебо. Первинною кінцевою точкою випробування була сукупна частота серцево-судинної смерті, ниркової смерті, прогресування ХХН до кінцевої стадії ниркової недостатності чи зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) щонайменше на 50% від вихідного рівня. Це сталося в 14,5% пацієнтів, які отримували плацебо, та в 9,2% учасників групи дапагліфлозину за 2,4 року спостереження; отже, відносний ризик був зменшений на 39%. Показник NNT (кількість пацієнтів, яких необхідно пролікувати для запобігання одній небажаній події протягом 2,4 року) становив усього 19, що значно менше, ніж для блокаторів ренін-ангіотензинової системи. Лікування дапагліфлозином істотно знижувало ризик прогресування ХХН і загальну смертність як у хворих на ЦД 2 типу, так і в пацієнтів без діабету. Відтак, цей препарат невдовзі може посісти гідне місце в лікуванні пацієнтів із ХХН без діабету.
Крім того, дослідження DAPA-CKD показало, що дапагліфлозин може безпечно використовуватися в частини пацієнтів із IV стадією ХХН, які мають рШКФ 25-29 мл/хв/1,73 м2. Досі загальновизнаним найнижчим рівнем рШКФ для призначення іНЗКТГ‑2 був показник 30 мл/хв/1,73 м2. Ці дані підтверджуються й новим post-hoc аналізом дослідження CREDENCE, що був представлений у грудні 2020 року. Раніше це випробування показало ефективність канафліглозину в скороченні ризику ниркової недостатності та серцево-судинних подій у пацієнтів із ЦД 2 типу та ХХН. Новий post-hoc аналіз показав, що канафліглозин ефективний і безпечний у пацієнтів із рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2. Можливо, настав час знизити рівень рШКФ для ініціювання іНЗКТГ‑2
DAPA-HF: ще й профілактика ЦД 2 типу
На додачу до вражаючої ефективності в лікуванні хворих на СН і ХХН дапагліфлозин здивував здатністю зменшувати ризик розвитку ЦД 2 типу. Влітку 2020 року було представлено результати заздалегідь спланованого субаналізу дослідження DAPA-HF, присвяченого оцінці ефективності цього іНЗКТГ у профілактиці ЦД 2 типу в осіб із СН без діабету на момент початку дослідження (Inzucchi S. et al.). Лікування дапагліфлозином 10 мг 1 р/день зменшило ризик розвитку ЦД 2 типу на 32% (ВР 0,68; 95% ДІ 0,50-0,94; р=0,019). Цікаво, що зниження рівня глікованого гемоглобіну (HbA1c) при цьому було мінімальним порівняно з таким у групі плацебо; отже, це не було маскуванням діабету цукрознижувальною терапією.
І хоча основна роль дапагліфлозину в пацієнтів із СН і зниженою фракцією викиду полягає в зменшенні ризику серцево-судинної смерті та прогресування СН, зниження частоти ЦД 2 типу може розглядатись як суттєва додаткова користь, зазначають автори дослідження.
VERTIS-CV ставить під сумнів наявність класового кардіопротекторного ефекту в іНЗКТГ‑2
Утім, не все так добре в «датському королівстві» іНЗКТГ‑2. Певним розчаруванням торік стало масштабне рандомізоване контрольоване дослідження VERTIS-CV. У цьому випробуванні ще один іНЗКТГ ертугліфлозин підтвердив кардіоваскулярну безпеку, проте не зміг продемонструвати позитивного впливу на серцево-судинні наслідки. Частота серйозних кардіоваскулярних подій була однаковою в групах досліджуваного препарату та плацебо (ВР 0,97; 95% ДІ 0,85-1,11; р <0,001 для non-inferiority). Такі самі результати були й за окремими компонентами первинної кінцевої точки – серцево-судинній смертності, частоті нефатального інфаркту міокарда та нефатального інсульту. Із позитивних моментів слід відзначити достовірне зниження ризику госпіталізації з приводу СН (ВР 0,70; 95% ДІ 0,54-0,90; р=0,006).
Раніше всі затверджені іНЗКТГ‑2 (канагліфлозин, емпагліфлозин і дапагліфлозин) продемонстрували значне зниження ризику серцево-судинних подій у дорослих пацієнтів із ЦД 2 типу. Чому такий ефект не показав ертугліфлозин? Результати VERTIS-CV змусили експертів засумніватися в класовому ефекті іНЗКТГ‑2. Можливо, різниця в дизайні досліджень? Найімовірніше, ні. VERTIS-CV багато в чому схоже на випробування EMPA-REG, яке довело кардіопротекторну ефективність емпагліфлозину. Натомість експерти припускають, що за останні роки змінилися підходи до лікування ЦД 2 типу. Зокрема, сьогодні дедалі частіше використовують агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1, які також ефективні в серцево-судинній профілактиці. За часів, коли проводилося дослідження EMPA-REG, цей клас препаратів застосувався значно рідше. Крім того, були деякі відмінності за частотою дострокового припинення лікування, етнічним складом і розміром вибірок у дослідженнях VERTIS-CV та EMPA-REG. Можливо й таке, що різні молекули мають різні плейотропні ефекти. Так чи інакше це все поки що гіпотези. Вченим іще доведеться з’ясовувати справжні причини відмінностей усередині класу іНЗКТГ‑2.
Інсулін 1 раз на тиждень скоро може стати реальністю лікування ЦД 2 типу
Результати рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження ІІ фази, проведеного J. Rosenstock і співавт., підтвердили ефективність і безпеку нового пролонгованого інсуліну ікодек, який може застосовуватися для лікування ЦД 2 типу лише 1 раз на тиждень. У порівнянні з інсуліном гларгін U100 1 раз на добу інсулін ікодек 1 раз на тиждень забезпечив зіставне зниження рівня HbA1c через 26 тиж (зниження на 1,15% та 1,33% відповідно; 95% ДІ від -0,38 до 0,02; р=0,08). Рівня HbA1c <7% було досягнуто в 72% учасників групи інсуліну ікодек і в 68% хворих із групи інсуліну гларгін U100; цілі <6,5% досягли 49 і 39% пацієнтів відповідно. Частота гіпоглікемії була низькою в обох групах (0,53 та 0,46 гіпоглікемічної події на одного пацієнта на рік відповідно).
Багато людей із ЦД 2 типу неохоче розпочинають інсулінотерапію через необхідність щоденних ін’єкцій. Якщо хворі матимуть змогу зменшити кількість ін’єкцій до 1 разу на тиждень без шкоди для контролю захворювання, це матиме позитивний вплив на прихильність до лікування, переконані дослідники.
REDUCE-IT DIABETES: у хворих на ЦД прийом ейкозапентаєнової кислоти знижує серцево-судинний ризик
Дуже активно у 2020 році обговорювали доцільність використання ω‑3 поліненасичених жирних кислот (ПНЖК) для кардіоваскулярної профілактики. Позаминулого року клініцистів порадували результати масштабного дослідження REDUCE-IT, у якому прийом ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) пацієнтами з підвищеним рівнем тригліцеридів крові сприяв істотному зниженню частоти серцево-судинних подій. Однак геть інші результати показало масштабне клінічне випробування STRENGTH, результати котрого було представлено восени 2020 року. Препарат, який досліджувався в цьому випробуванні, містив ЕПК і докозагексаєнову кислоту (ДГК). Він не продемонстрував зменшення частоти серцево-судинних подій (ВР 0,99; 95% ДІ 0,90-1,09; р=0,84). Така вражаюча різниця між результатами досліджень REDUCE-IT і STRENGTH викликала жваві дискусії. Експерти припустили, що найімовірнішим поясненням є різний склад діючих речовин – тільки ЕПК у REDUCE-IT та ЕПК/ДГК у STRENGTH. Сьогодні є дані про те, що ДГК може перешкоджати прояву певних переваг ЕПК. Зокрема, встановлено, що ДГК підвищує рівень «поганого» окисленого холестерину ліпопротеїнів низької щільності.
На користь цієї гіпотези свідчить і нове дослідження REDUCE-IT DIABETES, яке було представлене у 2020 році. У цьому випробуванні використання ЕПК хворими на ЦД було пов’язане з істотним зниженням ризику серйозних несприятливих серцево-судинних подій. Відносний ризик первинної кінцевої точки, що включала серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт, коронарну реваскуляризацію чи нестабільну стенокардію, знизився на 23% порівняно з групою плацебо (ВР 0,77; 95% ДІ 0,66-0,88). Отже, не всі препарати ω‑3 ПНЖК однаково корисні, але на сьогодні є всі підстави для призначення ЕПК пацієнтам із високим серцево-судинним ризиком, у тому числі хворим на діабет.
Підготувала Наталя Александрук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 2 (495), 2021 р.
