17 липня, 2023

Захворюваність і смертність пацієнтів із діабетичною нейропатією, які отримували патогенетично орієнтовану терапію тіоктовою кислотою порівняно із симптоматичною терапією: аналіз національної бази даних

Автори:

G. Jermendy, G. Rokszin, I. Fábián та ін.

Діабетична нейропатія (ДН) – це одне з найпоширеніших пізніх ускладнень цукрового діабету (ЦД), передусім 2 типу. Діабетичне ураження нервів проявляється й соматичною, й автономною дисфункцією. Найчастішим клінічним проявом ДН у рутинній практиці виступає дистальна симетрична полінейропатія, котра в деяких випадках може бути асимптоматичною та зазвичай зумовлює біль, парестезії та заніміння, переважно в стопах. Наявність ДН асоціюється з підвищеною кардіоваскулярною захворюваністю та смертністю від усіх причин.

Лікування ДН передбачає хороший глікемічний контроль, зниження кардіоваскулярного ризику та застосування специфічних препаратів для зменшення виразності симптомів нейропатії. Останній аспект лікування включає патогенетично орієнтовану та симптоматичну фармакотерапію. Патогенетично орієнтовані препарати, наприклад α-ліпоєва (тіоктова) кислота (ТК) чи бенфотіамін, порушують метаболічні шляхи, які зумовлюють розвиток симптомів ДН, а симптоматичні засоби (антидепресанти, антиконвульсанти, опіоїди, капсаїцин у формі пластирів) лише полегшують симптоматику, не втручаючись у патофізіологію нейропатії.

Відповідно до результатів досліджень і метааналізів ТК зменшує окисний стрес, який асоціюється з ускладненнями ЦД й онкогенезом. У зв’язку з цим перед науковцями постало питання порівняння впливу ТК і симптоматичних аналгетичних препаратів на наслідки ДН.

Матеріали та методи

У цьому ретроспективному дослідженні було проведено національний аналіз центральної бази даних Національного фонду страхування здоров’я Угорщини, яка охоплює майже 100% населення країни, за період 2009-2019 рр. Загалом у дослідження було включено 80 504 пацієнти з ДН, 56 660 з яких отримували ТК, а 23 844 – симптоматичні препарати (габапентин, прегабалін і дулоксетин). Для мінімізації впливу сторонніх чинників було сформовано дві однорідні групи по 23 843 пацієнти.

Вивчали частоту розвитку таких подій, як гострий інфаркт міокарда (ІМ), у тому числі черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ); ішемічний або геморагічний інсульт, підтверджений за допомогою комп’ютерної томографії (КТ); госпіталізація з приводу серцевої недостатності (СН). Окрім того, оцінювали частоту ампутацій нижніх кінцівок, частоту розвитку ракових пухлин, які потребували госпіталізації, та смертність від усіх причин. Для статистичного аналізу було застосовано регресійний метод Кокса.

Остаточна когорта пацієнтів включала дорослих осіб (середній вік у групі ТК становив 65 років, у групі симптоматичної терапії – 66 років) із ЦД переважно 2 типу (98 і 99% відповідно); більшість учасників становили жінки (55 і 59%). У групі симптоматичної терапії найчастіше призначався прегабалін (53,43%), рідше – габапентин (36,85%), іще рідше – дулоксетин (9,29%); 0,43% отримували комбінацію двох із цих препаратів.

Результати

Кардіоваскулярні події

Порівняння груп пацієнтів, які отримували ТК і симптоматичну терапію, виявили перевагу відношень ризику (ВР) на користь ТК щодо гострого ІМ із ЧКВ (ВР 0,73; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,60-0,89; p=0,0016), щодо інсульту, підтвердженого за допомогою КТ (ВР 0,71; 95% ДІ 0,62-0,82; p <0,0001), і щодо госпіталізацій із приводу СН (ВР 0,72; 95% ДІ 0,66-0,78; p <0,0001). Щодо ампутацій нижніх кінцівок відмінності виявлено не було (ВР 1,05; 95% ДІ 0,89-1,25; p=0,5455) (рис. 1).

Рис. 1. Кумулятивна виживаність при лікуванні ДН за допомогою ТК і симптоматичних препаратів: кардіоваскулярні події

Події, пов’язані з раковими пухлинами, та смертність від усіх причин

Порівняння груп ТК і симптоматичної терапії виявило переваги ТК стосовно подій, пов’язаних із раковими пухлинами (ВР 0,83; 95% ДІ 0,76-0,92; p=0,0002), і смертності від усіх причин (ВР 0,55; 95% ДІ 0,49-0,61; p <0,0001) (рис. 2).

Рис. 2. Кумулятивна виживаність при лікуванні ДН за допомогою ТК і симптоматичних препаратів: події, пов’язані з раковими пухлинами, та смертність від усіх причин

Загалом ризик усіх несприятливих наслідків, окрім ампутацій нижніх кінцівок, був меншим за умови застосування ТК, ніж симптоматичних препаратів (рис. 3).

Рис. 3. ВР подій, пов’язаних із захворюваністю/смертністю, в пацієнтів із ДН при лікуванні ТК і симптоматичними препаратами

Річні показники поширеності подій

Порівняння показало, що річні показники поширеності гострого ІМ із ЧКВ, інсультів, госпіталізацій із приводу СН і подій, асоційованих із раковими пухлинами, а також річний показник смертності від усіх причин були достовірно нижчими при застосуванні ТК, ніж у разі застосування симптоматичної терапії. Для ампутацій нижніх кінцівок теж був зафіксований нижчий показник на тлі призначення ТК, проте різниця не досягла рівня істотності (табл.).

Таблиця. Річні показники поширеності подій у пацієнтів із ДН на тлі лікування ТК порівняно із застосуванням симптоматичних препаратів
Подія	Пацієнти, які отримували ТК (95% ДІ)	Пацієнти, які отримували симптоматичне лікування (95% ДІ)	p
Гострий ІМ із ЧКВ	0,60% (0,53%; 0,69%)	0,83% (0,71%; 0,95%)	0,0018
Інсульт	1,15% (1,12%; 1,18%)	1,75% (1,70%; 1,80%)	<0,0001
Госпіталізація з приводу СН	3,69% (3,64%; 3,75%)	5,57% (5,48%; 5,66%)	<0,0001
Ампутації нижніх кінцівок	0,94% (0,84%; 1,05%)	0,99% (0,87%; 1,13%)	0,5329
Події, асоційовані з раковими пухлинами	2,70% (2,65%; 2,75%)	3,63% (3,56%; 3,71%)	<0,0001
Смертність від усіх причин	1,77% (1,73%; 1,81%)	3,07% (3,00%; 3,13%)	<0,0001

Обговорення

У цьому ретроспективному дослідженні було проаналізовано базу даних Національного фонду страхування здоров’я Угорщини (NHIF) за період 2009-2019 рр. і зіставлено стандартизовані когорти пацієнтів із ДН, які підлягали лікуванню ТК або симптоматичними препаратами. Автори виявили менші показники кардіо- та цереброваскулярної захворюваності (гострого ІМ із ЧКВ, інсультів і госпіталізацій із приводу СН), подій, пов’язаних із раковими пухлинами, та смертності від усіх причин у пацієнтів із ДН, які отримували патогенетичну терапію ТК, порівняно із симптоматичною терапією. Частота ампутацій нижніх кінцівок також була нижчою в групі ТК, проте різниця не досягла рівня істотності. Виявлені зв’язки потребують підтвердження в подальших клінічних дослідженнях.

Хоча ТК і симптоматичні препарати (прегабалін, габапентин, дулоксетин) ефективно зменшують виразність симптомів ДН у різних клінічних дослідженнях і вважаються основою лікування в щоденній клінічній практиці, їхній вплив на чіткі клінічні наслідки вивчений недостатньо. На думку авторів, це дослідження виявило потенційні зв’язки між лікуванням і наслідками для пацієнтів. Із метою збільшення точності результатів із дослідження було виключено осіб, які отримували й ТК, і симптоматичні засоби, а також осіб, у яких було зафіксовано порушення протоколу дослідження. Слід зауважити, що терапія ТК тривала достовірно довше, ніж симптоматична фармакотерапія, проте це не викликає занепокоєності, оскільки профіль безпеки ТК добре вивчений. Водночас установлено, що довготривале застосування габапентину та прегабаліну асоціюється з підвищеним ризиком СН, гострого ІМ, захворювань периферичних судин, інсультів, тромбозу глибоких вен та емболії легеневих артерій.

Проведений аналіз бази даних не дає можливості встановити патогенетичний механізм сприятливого впливу ТК. Вважається, що в патогенезі діабетичних мікро- та макроваскулярних ускладнень бере участь посилений окисний стрес, а відповідно, потужні антиоксиданти можуть мати протекторний ефект щодо пізніх ускладнень діабету. Тому ТК як природний антиоксидант може пригнічувати притаманні діабетичній полінейропатії патологічні процеси (посилений окисний стрес, порушення мікроциркуляції, судинна дисфункція, перекисне окиснення ліпідів). Опубліковано також дані про сприятливий вплив ТК за діабетичної ретино- та нефропатії. Крім того, ТК може покращувати функцію ендотелію та глікемічний контроль, сприяти зниженню ваги, зменшувати вміст запальних маркерів і ліпідних показників. Метааналіз M. Akbari та співавт. (2018) виявив, що лікування ТК асоціюється з покращенням гомеостазу глюкози та ліпідного профілю, крім вмісту холестерину ліпопротеїнів високої щільності.

Хоча в цьому дослідженні застосування водночас і ТК, і симптоматичних засобів було критерієм виключення, з клінічного погляду поєднання патогенетично орієнтованої та симптоматичної терапії може бути лікуванням вибору, особливо в осіб із тяжкими стадіями ДН; утім, доказова база комбінованої терапії обмежена.

Висновки

Проведений ретроспективний аналіз бази даних виявив нижчі показники кардіо- та цереброваскулярної захворюваності, подій, пов’язаних із раковими пухлинами, та смертності в осіб із ДН, які отримували лікування патогенетично орієнтованою ТК, порівняно з пацієнтами, які отримували симптоматичну аналгетичну фармакотерапію. Автори вважають, що для підтвердження отриманих результатів потрібні подальші дослідження належного дизайну.

Jermendy G., Rokszin G., Fábián I., Kempler P., Wittmann I. Morbidity and mortality of patients with diabetic neuropathy treated with pathogenetically oriented alpha-lipoic acid versus symptomatic pharmacotherapies – 
a nationwide database analysis from Hungary. Diabetes Res. Clin. Pract. 2023; 201: 110734. doi: 10.1016/j.diabres.2023.110734.