22 листопада, 2020

Коли хвороба Паркінсона виходить з-під контролю

Нині неврологічні розлади є провідною причиною інвалідизації у всьому світі, при цьому старіння збільшує тягар нейродегенеративних розладів, зокрема хвороби Паркінсона (ХП). ХП є досить поширеним захворюванням, на яке страждає близько 10 млн осіб у світі. Водночас можливості лікування пацієнтів із ХП продовжують зростати. Сучасні стратегії терапії, зокрема в ситуаціях, коли хворобу стає важко контролювати, висвітлила у межах ХІІ Нейросимпозіуму (8‑10 вересня 2020 року) д. мед. н., професорка кафедри неврології № 1 Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України Тетяна Миколаївна Слободін.

Ініціальна симптоматична терапія

Для призначення ефективної терапії клініцист має бути цілком упевненим щодо діагнозу. Зокрема, коли хворий добре відповідає на леводопу, якщо наявні дискінезії, викликані цим препаратом, а також є тремор спокою, – це з великою імовірністю вказує на ХП. Своєю чергою оновлені рекомендації Міжнародного товариства з лікування ХП та рухових розладів (IPMDS) допомагають лікареві визначити, яке втручання варто призначати конкретному пацієнтові на різних стадіях захворювання (Fox et al., ‎2018).

Як зазначила доповідачка, нині не існує клінічно корисних втручань для запобігання/уповільнення прогресування хвороби. Водночас тривають дослідження ефективності агоністів дофамінових рецепторів (АДР), вітаміну D та інгібіторів моноаміноксидази типу B (іМАО-В). При цьому слід зазначити, що наявні докази не підтвердили нейропротекторної дії ані АДР, ані ІМАО-В. Тож на початку лікування пацієнта слід попередити про те, що терапія є симптоматичною та пожиттєвою.

Отже, ініціальна симптоматична терапія включає три препарати з рівнем доказовості А: леводопу (найефективніша), АДР та іМАО-В. Рівень доказовості В мають амантадини й холінолітики, що характеризуються обмеженими перевагами та несприятливим профілем безпеки, тому їх використовують виключно за показаннями як засоби додаткової терапії.

При зверненні хворого віком ˂65 років без когнітивних порушень лікування розпочинають без леводопи, а саме з АДР або іМАО-В. У процесі терапії можна збільшувати дози препаратів, комбінувати їх, але рано чи пізно будь-якому пацієнтові з ХП лікар має призначити леводопу. Її можна додати до вже наявної терапії або ж застосовувати як ініціальну. Наприклад, в осіб із виразним руховим дефіцитом, постуральними порушеннями та проблемами з сечовиділенням лікування необхідно починати виключно з леводопи. З іншого боку, утримуючи хворого на малих дозах леводопи, лікар дуже швидко може додати АДР або ІМАО-В.

АДР, на думку Т.М. Слободін, менш ефективні порівняно з леводопою та чинять більшу кількість побічних ефектів (як-от ортостатична гіпотензія, психози, гіперсомнія, сонливість, набряки ніг тощо). АДР сприяють поліпшенню прогнозу ХП (уповільнюють розвиток флуктуацій), але при цьому не гальмують прогресування захворювання та не знижують ризику рухових ускладнень. Це черговий раз підтверджує доцільність ініціації лікування леводопою для пацієнтів усіх категорій. Водночас терапія, спрямована на запобігання руховим флуктуаціям та дискінезіям, передбачає застосування АДР. Тож доречним є додавання АДР до леводопи у низьких дозах (Fox et al., ‎2018).

Варто зауважити, що безумовною помилкою є тривале непризначення леводопи – так звана леводопофобія деяких лікарів та пацієнтів абсолютно не виправдана та може мати негативні наслідки. В осіб, які почали отримувати леводопу пізніше, рухові ускладнення з’являються раніше після початку її приймання. Отже, чим раніше призначено леводопу, тим довший час відповіді на препарат та триваліший період із задовільною якістю життя.

Симптоматична додаткова терапія на стадіях стабільного перебігу ХП

Пацієнт у стабільному стані не потребує додаткової терапії. Проте в останніх рекомендаціях IPMDS зазначено, що допоміжне лікування може бути спрямоване, зокрема, на поліпшення рухових функцій хворого. У разі наявності виразного тремору, який зменшується при застосуванні холінолітиків, та відсутності когнітивних порушень можна додати до терапії холінолітичний препарат.

Професорка зауважила, що за наведеними рекомендаціями не допускається заміна двокомпонентного препарату леводопи (леводопа/карбідопа, леводопа та інгібітор дофа-декарбоксилази тощо) на трикомпонентний, що містить інгібітор катехол-O-метилтрансферази (КОМТ) до моменту виникнення флуктуацій (Fox et al., 2018). Але у пацієнтів похилого віку резерв двокомпонентного засобу може вичерпатися набагато раніше, що зумовить необхідність призначення трикомпонентної терапії.

Тому в процесі лікування потрібно уважно спостерігати за пацієнтом. Наприклад, якщо хворий за високих доз двокомпонентної терапії не у змозі досягти належного ефекту, варто спробувати перевести його на трикомпонентний препарат. Зокрема, це є виправданим для осіб похилого віку, яким не притаманні флуктуації.

Коли потрібно приймати серйозні рішення?

Отже, пацієнт із ХП отримує подвійну або потрійну терапію, а лікар у процесі лікування може повільно збільшувати дози леводопи чи препаратів другого ряду з метою утримання хворого в оптимальному стані. При повільному прогресуванні патології клініцист встигає реагувати на незначні погіршення рухових проблем пацієнта. Але настає ситуація, коли потрібно приймати серйозні рішення, а саме коли «терапевтичне вікно» для леводопи починає вичерпуватися. При цьому від дози до дози пацієнт починає відчувати дискомфорт – концентрація леводопи у плазмі крові є надто низькою або, навпаки, занадто високою (Anquilonius, Lees, 2007).

Вочевидь, саме такий хворий є нестабільним – період «увімкнення» стає все коротшим, натомість період «вимкнення» постійно подовжується. У зазначеній ситуації слід утримувати мінімальні дозування леводопи, що призначають із рівними проміжками часу (збільшення разової дози може «підштовхнути» до раннього розвитку флуктуацій). Отже, якщо молодий пацієнт отримує терапію леводопою, варто намагатися дотримуватися її приймання у малих дозах та дуже швидко додати ад’ювантну терапію АДР або іМАО-В, тобто якомога раніше комбінувати її з іншими протипаркінсонічними препаратами (Fox et al., 2018).

Доповідачка повідомила, що з метою лікування рухових флуктуацій до леводопи додають інгібітори КОМТ. В Україні вони представлені потрійною комбінацією леводопи, карбідопи та ентакапону (препарати Сталево, Конфундус Тріо). Розпочинати трикомпонентну терапію доцільно одразу після появи феномена «виснаження» (wearing-off), коли пацієнт перед наступною дозою вже відчуває легкі прояви симптомів «вимкнення» за рахунок зниження ефективності попередньої. Вважається, що якщо достатньо рано призначити трикомпонентну терапію, якість життя хворого утримуватиметься тривалий час на належному рівні.

Цей підхід, на думку Т.М. Слободін, також є виправданим, оскільки дозволяє утримувати низькі дози леводопи, біодоступність якої у трикомпонентному препараті є вищою на 40%.

Додаткова терапія передбачає застосування інгібіторів КОМТ (Fox et al., 2018)‎. Зокрема, ентакапон потенціює дію леводопи, тому приймається одночасно з нею. Слід пам’ятати, що зазначені препарати можуть змінювати колір сечі, про що заздалегідь слід інформувати пацієнтів.

Можливості трикомпонентної терапії

Як відомо, рухові ускладнення за традиційної терапії леводопою при ХП пов’язані з «пульсуючою» стимуляцією. Глибокі «провали» концентрації леводопи у плазмі (які не допомагає усунути підвищення частоти дозування традиційної леводопи) призводять до феномена «виснаження» та дискінезій (Olanow, 2005). Леводопа із пролонгованим вивільненням також не завжди допомагає запобігти падінню концентрації нижче граничного рівня, тож запобігання цьому є «ключем» для уникнення рухових ускладнень.

Своєю чергою особливістю трикомпонентного препарату, який містить леводопу, інгібітор дофа-декарбоксилази та інгібітор КОМТ (препарати Сталево, Конфундус Тріо), є здатність запобігати глибоким «провалам» концентрації леводопи, за яких виникають рухові флуктуації. Саме трикомпонентний засіб може утримати концентрацію над порогом мінімуму та дозволяє хворому зберігати активність протягом дня (Stocchi et al., 2005).

Спікерка зазначила, що терапія препаратом Сталево забезпечує утримання більш рівної та стійкої концентрації леводопи у плазмі крові шляхом блокування двох ферментів, що руйнують її. Це сприяє значному поліпшенню якості життя пацієнтів.

Початок трикомпонентної терапії леводопою / інгібітором дофа-декарбоксилази / ентакапоном без зволікання в пацієнтів із феноменом «виснаження» забезпечує кращі показники через один рік порівняно із потрійною комбінацією леводопою / інгібітором дофа-декарбоксилази / плацебо (Nissinen et al., 2006).

Препарат Сталево призначають завжди, коли переходять із двокомпонентної терапії в еквівалентній дозі, якщо пацієнт потребує більшої дози, або ж застосовують у меншій (на 15‑25%), якщо потрібна та сама разова доза, але слід подовжити її дію (Koller et al., 2005; Eggert et al., 2008). Отже, Сталево – це оптимальне дозування та краща ефективність порівняно зі звичайною леводопою.

Дискінезії: лікувальні стратегії

За наявності у пацієнта дискінезій рекомендовано усунення додаткових препаратів, часте приймання леводопи в низьких дозах, контроль за розвитком синдрому дофамінової дизрегуляції (компульсивним прийманням леводопи), антидискінетичну терапію (амантадин або клозапін) (Fox et al., 2018).

На пізніх стадіях ХП застосовують апоморфін (інфузії), леводопу / карбідопу в формі інтестинального гелю (інфузії), а також глибинну мозкову стимуляцію субталамічного ядра. Характеристиками «ідеального» пацієнта для зазначених методів є молодий вік, відсутність деменції, тяжкі флуктуації. За наявності виразних дискінезій найкращою стратегією є глибинна мозкова стимуляція, при немоторних проявах (депресія, втомлюваність, гіпергідроз) – терапія апоморфіном, у разі денної сонливості, спричинених апоморфіном галюцінацій та імпульсивно-компульсивного розладу – леводопа / карбідопа у формі інтестинального гелю.

Підготувала Олександра Демецька

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (54) 2020 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 3 (54) 2020 р.