28 вересня, 2023
Можливість використання медичного канабісу за больової форми діабетичної полінейропатії
Розповсюдженість цукрового діабету (ЦД) невпинно продовжує зростати як відповідь на зміни в соціальній поведінці та особистості індивідуумів. За даними 2021 року, ця хвороба уразила ≈10,5% дорослого населення віком 20-79 років [1-3]. Згідно з поточними прогнозами, до 2045 року кількість людей із ЦД зросте із 536,6 до 783,2 млн. Серед усіх випадків ЦД превалює ЦД 2 типу, який вважається серйозною проблемою для охорони здоров’я в кожній країні.
Доведено, що серед усього загалу хворих на ЦД частка осіб із ЦД 1 типу становить лише 5-15%; така інформація здебільшого ґрунтується на отриманих даних країн із високим рівнем достатку [2, 8, 9]. Однак додавання до розрахунків інформації країн із низьким і середнім рівнями доходу спричиняє суттєве зменшення частки хворих на ЦД 1 типу, яка, за поточними звітами, дорівнює лише ≈2% [10, 11]. Через останні події, пов’язані з пандемією COVID‑19, війною в Україні та зміною кліматичних умов, які можуть скорочувати постачання продуктів харчування, майбутня ситуація щодо розвитку ЦД стає ще песимістичнішою [4].
ЦД суттєво зростає у країнах із низьким і середнім рівнями доходу, де показники розповсюдження хвороби наразі в багатьох випадках перевищують показники країн із високим рівнем доходу [5]. Це залежить від змін у добовій фізичній активності та харчуванні, що інколи називають обесогенним середовищем [6, 7].
Одним із найсерйозніших ускладнень ЦД є діабетична полінейропатія (ДПН), яка має досить широкий діапазон поширеності – від 26 до 50% для ДПН і від 8 до 30% для хронічної сенсорно-моторної (больової) діабетичної полінейропатії (СМДПН). Цю варіацію можна пояснити різними методами оцінки та визначеннями ДПН, а також диференційовано відібраними досліджуваними популяціями [12]. Більшість досліджень проводили з метою обстеження пацієнтів зі значною тривалістю діабету, тобто від 8 до 17 років [12-17], тоді як мало відомо про поширеність ДПН і СМДПН у хворих із нещодавно діагностованим ЦД. Накопичені дані свідчать про те, що не лише гіперглікемія, а й фактори, як-от збільшення тривалості ЦД, ЦД 2 проти 1 типу, ожиріння, куріння та жіноча стать [12-17], можуть бути пов’язані з ДПН і СМДПН, що особливо може стосуватися хворих із ЦД 2 типу. Однак наявні випробування є застарілими [17], заснованими на змішаній популяції (наприклад, хворі без ЦД, ЦД 1 та 2 типів) [12, 17], включають пацієнтів із тривалим ЦД [12], мають менший розмір [12-14], досліджують лише больову ДПН [12]. Менше доказів щодо факторів, пов’язаних із ДПН і СМДПН серед пацієнтів із нещодавно діагностованим ЦД 2 типу, доступні з широкомасштабних досліджень. Однак лікарі та пацієнти все ще недостатньо оцінюють важливість СМДПН [19].
Якість життя (ЯЖ) хворих із СМДПН значно змінюється в багатьох сферах. Показано погіршення ЯЖ (особливо фізичної сфери) серед пацієнтів із СМДПН порівняно зі здоровим населенням. Фізична функція осіб із СМДПН була гіршою, ніж пацієнтів з іншими неврологічними розладами, або в загальній популяції серед хворих на ЦД [23]. У хворих із ЦД хронічний нейропатичний біль (НБ) також пов’язаний з поганим сном і симптомами тривоги та депресії [12, 16]. На відміну від цього, вплив самої ДПН (незалежно від болю) на ЯЖ і супутні психічні захворювання при ЦД 2 типу є невизначеним. Показано, що наявність ДПН без болісних симптомів не впливає на показники, пов’язані з психічним здоров’ям [12], тоді як інші дослідження демонструють, що депресія є поширенішою серед пацієнтів із ЦД (як із безбольовою, так і з больовою ДПН). Вражає те, що порушення ЯЖ було схожим на виявлене в пацієнтів із діабетичними виразками стопи [23].
НБ переважно визначається як нефізіологічний біль, спричинений ураженням або захворюванням, що уражає соматосенсорну систему [18]. Він може виникнути у відповідь на певний стимул (незалежно від цього стимулу чи спонтанно). Відчуття болю, про які повідомляють пацієнти, зазвичай називають стріляючими, печінням або пульсувальним. Слід пам’ятати, що НБ – це клінічний опис, а не діагноз. Характерні прояви НБ – гіпералгезія, яка є надмірною реакцією на певний больовий подразник, а також алодинія, що визначається як відчуття болю, котре виникає унаслідок дії подразника, який за норми не має його спричиняти. Обидва свідчать про НБ, але не є необхідними для його діагностики [24].
Механізми, що зумовлюють виникнення НБ, складні. Ушкодження соматосенсорної системи спричиняє втрату чутливості, що є т. зв. негативним сенсорним знаком. Однак деякі нерви можуть залишатися неушкодженими чи частково ушкодженими, а також відповідають за проведення не обов’язково правильних сенсорних відчуттів. Отже, численні процеси всередині ураження можуть одночасно зумовлювати позитивні ознаки, з яких постійний біль є найпомітнішим [28]. Ці явища спричиняються або посиленням передачі нейронів, або ослабленням гальмівних процесів, а також у результаті обох цих процесів. Існує часте співіснування як негативних, так і позитивних сенсорних явищ [24]. Зміни, що зумовлюють розвиток НБ, охоплюють усі рівні сенсорної передачі, периферичні структури та їхнє оточення, а також центральну нервову систему (ЦНС), причому процеси на окремих рівнях іноді дещо відрізняються. На периферичному рівні причиною підвищеної сенсибілізації можуть бути ушкодження; це інколи спричиняє генерацію ектопічних імпульсів через як дегенерацію в ураженій ділянці, так і подальшу регенерацію. Ці імпульси, що проводяться нормальними ноцицептивними шляхами, зумовлюють прогнозований біль, який є відчуттям у тій частині тіла, де відбулося ушкодження нерва. Крім того, центральна сенсибілізація та реорганізація сенсорних полів можуть спостерігатися в ЦНС; часто це відбувається в результаті активності мікроглії та надмірної нейротрансмісії [24]. Ці зміни також іноді проявляються як прогнозований біль, можуть вторинно спричиняти подальші патологічні процеси в більш ростральних структурах нервової системи [28]. Синапси в аферентних шляхах болю зазнають пластичності – можливість зміни чутливості синапсу у відповідь на активацію постсинаптичних рецепторів [31]. Ці процеси схожі на тривалу потенціацію та тривалу депресію в гіпокампі. Однак (на відміну від гіпокампа) в спинному мозку довготривалі явища, схожі на потенціацію, можуть бути зумовлені відносно низькочастотними вхідними сигналами, як-от стимули, які зазвичай надходять до ноцицептивних нейронів [24]. Багато передавачів беруть участь у формуванні центральної сенсибілізації; втрата чи порушення їхніх функцій може посилити цей вид сенсибілізації. Важливими є рецептори N-метил-D-аспартату (NMDA) для глутамату та рецептори нейрокініну-1 (NK1) для субстанції P, які секретуються пресинаптично в ноцицептивних нейронах [29]. Глутаматні рецептори типу альфа-аміно‑3-гідрокси‑5-метил‑4-ізоксазолпропіонату (АМРА) суттєво регулюються в процесах пластичності спинного мозку [30]. Передача болю також регулюється мережею інтернейронів, деякі з яких мають гальмівну дію через гліцин або гамма-аміномасляну кислоту.
→ У лікуванні НБ за СМДПН слід дотримуватися 3 основних принципів:
- причинно-наслідкове лікування, включаючи зміну способу життя, інтенсивний контроль рівня глюкози та багатофакторне втручання щодо ризику ССЗ;
- терапія, орієнтована на патогенез;
- симптоматичне полегшення болю [19].
Досягнення клінічно значущого полегшення НБ для пацієнтів із СМДПН може стати серйозною проблемою в клінічній практиці. Дійсно, простих аналгетиків у цьому випадку недостатньо. Крім того, відповідь на окремі агенти часто є недосконалою [20]. Зазвичай найкраще використовувати аналгетики поетапно, досягаючи адекватного полегшення болю із прийнятними побічними ефектами та дотримуючись цих загальних правил [19-21]: для кожного хворого необхідно шукати оптимальний препарат і ретельно титрувати його. Лише після 2-4 тиж лікування адекватною дозою можна дійти висновку щодо ефективності чи невдачі. Комбінації аналгетиків можуть бути корисними, особливо з огляду на те що клінічно значуща відповідь на монотерапію становить ≈50%. Необхідно стежити за взаємодією лікарських засобів [19]. Схеми та варіанти лікування не змінилися протягом останніх двох десятиліть, отже, основними рекомендованими методами лікування НБ є антидепресанти і протиепілептичні препарати [35]. Однак зазначені групи лікарських засобів характеризуються низкою побічних явищ. Наприклад, на тлі прийому амітриптиліну можуть спостерігатися зміна психічного стану, аритмії, закреп, зниження лібідо, запаморочення, сонливість, сухість у роті, головний біль, гіпергідроз, підвищений ризик суїцидальних думок, розлади сечовипускання (затримка сечі), нудота, ортостатична гіпотензія, тремор, збільшення маси тіла. Водночас у разі прийому дулоксетину в хворих можуть виникнути нудота, головний біль, сухість у роті, сонливість, запаморочення, біль у животі, закреп, також можуть спостерігатися підвищення артеріального тиску, ризику суїцидальних думок [35, 36]. Протиепілептичні препарати (габапентин) здатні спричинити запаморочення, сонливість, атаксію, периферичний набряк і сплутаність свідомості. Серед інших серйозніших побічних ефектів виокремлюють анафілаксію, суїцидальність, депресію, лихоманку, інфекції, синдром Стівенса – Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформну еритему та рабдоміоліз [37]. Сучасніший препарат цієї групи (прегабалін), своєю чергою, може сприяти появі в хворих таких симптомів, як запаморочення, сонливість, головний біль, периферичний набряк, нудота, збільшення маси тіла, дезорієнтація, затуманення зору, підвищений ризик суїцидальних думок [38].
Сильнодіючі знеболювальні та наркотичні аналгетики, як-от трамадол і чисті опіоїди, в клінічній практиці часто використовуються як терапія другої лінії. Вони також не поступаються в кількості побічних явищ і протипоказань порівняно з вищезазначеними групами лікарських засобів. Наприклад, обмеження щодо використання трамадолу через можливе зловживання і потенційну залежність мають стосуватися лише болю, який не зменшується за прийому інших неопіоїдних знеболювальних препаратів. Трамадол найчастіше уражає ЦНС, нервово-м’язову систему та шлунково-кишковий тракт, а також впливає на серцево-судинну, ендокринну, сечостатеву системи і зір, спричиняє дерматологічні порушення. Найпоширенішими побічними ефектами серед препаратів трамадолу є нудота, запаморочення, закреп, блювання, сонливість і головний біль. Слід зазначити, що ці симптоми зазвичай виникають під час початкового лікування, а не під час підтримувальної дози препарату [32, 33].
Опіоїди – це широкий клас лікарських засобів зі структурною схожістю на природні рослинні алкалоїди, які містяться в опіумі; вони визнані найефективнішими та широко використовуваними препаратами для лікування болю значної інтенсивності [34]. Опіоїди залишаються одними з найсуперечливіших аналгетиків, зокрема через їхню потенційну залежність, толерантність і побічні ефекти. Незважаючи на те що ця група лікарських засобів показана для лікування гострого та хронічного болю, в рекомендаціях Центру з контролю та профілактики захворювань (США) пропонують лікарям призначати опіоїди в найнижчій ефективній дозі та протягом найкоротшого очікуваного періоду – лише в разі, якщо очікувана користь (як для зменшення болю, так і для організму загалом) переважає усі можливі ризики для лікування такого сильного болю, що потребує призначення опіоїдів [35].
Останнім часом, особливо після голосування Верховної Ради України у першому читанні за законопроєкт № 7457 щодо регулювання обігу рослин роду коноплі (Cannabis) у медичних, промислових цілях, науковій та науково-технічній діяльності для створення умов щодо розширення доступу пацієнтів до необхідного лікування онкологічних захворювань і посттравматичних стресових розладів, отриманих унаслідок війни [39], значно зріс інтерес усієї медичної спільноти щодо можливості й ефективності використання препаратів медичного канабісу (МК) як терапії НБ, зокрема в хворих на ЦД 2 типу із СМДПН.
Відомо, що ендогенна канабіноїдна система відіграє важливу роль у регуляції гомеостазу та нейропластичності ЦНС, а також у модуляції передачі болю ноцицептивним шляхом [40]; вона складається із 3 основних компонентів: ендоканабіноїдів, рецепторів і ферментів. Ці компоненти працюють разом, щоб модулювати різні фізіологічні процеси, а також підтримувати гомеостаз в організмі. В імунній системі ендоканабіноїдна сигналізація модулює імунну та запальну відповідь у багатьох станах [38]. Доклінічні дослідження демонструють сприятливий ефект лікування МК на автоімунне нейрозапалення пригніченням експресії прозапальних хемоатрактантів і регуляції активності запальних макрофагів [35, 39].
Марихуаною (або канабісом) називають листя та квітучі частини коноплі, коли вони використовуються як наркотик, інтоксикант або ліки. Cannabis sativa є найпоширенішим типом рослини коноплі, яка використовується як канабіс, хоча існують інші форми коноплі, включаючи Cannabis indica та Cannabis ruderalis. Канабіс здебільшого курять або вживають перорально: його також можна використовувати для заварювання чаю, особливо коли його продають або споживають у медичних цілях; марихуану часто додають у харчові продукти, як-от тістечка, печиво чи цукерки [55, 56].
МК, незалежно від того, чи його вдихають, заварюють або споживають у вигляді продуктів харчування, зазвичай описується вмістом дельта‑9-тетрагідроканабінолу (ТГК) і канабідіолу (КБД) (рис.).
![Рис. Хімічна структура основних канабіноїдів: дельта‑9-тетрагідроканабінолу (а) та канабідіолу (б) [57]](/multimedia/userfiles/images/2023/ZU_15_2023/ZU_15_2023_st31%2C33_pic.jpg)
Рис. Хімічна структура основних канабіноїдів: дельта‑9-тетрагідроканабінолу (а) та канабідіолу (б) [57]
ТГК і КБД – основні канабіноїди, відомі своїми фармакологічними ефектами, хоча канабіс містить ще >700 інших різноманітних хімічних сполук. Психотропний ефект властивий ТГК, тоді як КБД вважається активнішим у медичному сенсі, спричиняючи незначну чи повну відсутність почуття ейфорії.
В усіх випадках прийому канабісу (з медичною або рекреаційною метою) ТГК діє шляхом зв’язування з канабіноїдними рецепторами (КБР), поширеними в різних тканинах організму. КБР знаходяться у всій ЦНС і на периферії, а також в інших органах. Було показано, що КБР 1 типу (КБР1) переважно експресуються на нейронах у ЦНС, жировій тканині та більшості ендокринних органів, тоді як КБР2 наявні переважно в периферичній нервовій системі й імунних клітинах; активуються при багатьох нейрозапальних захворюваннях [41, 44]. ТГК діє як агоніст КБР, не віддаючи помітної переваги ані КБР1, ані КБР2. Слід зазначити, що концентрація ТГК у продуктах коноплі, доступних для рекреаційного використання на сьогодні в деяких країнах, як повідомляється, коливаються від 15 до 20% від ваги, що значно вище, ніж у заборонених продуктах канабісу, котрі споживалися 20 років тому [45]. КБД не має сильної взаємодії з КБР1 і КБР2, а має декілька інших мішеней по всьому тілу, як-от ноцицептивні канали транзиторного рецепторного потенціалу (TRPV1), що забезпечує модуляцію периферичної гіпералгезії [46].
Були проведені систематичні огляди використання МК для лікування хронічного болю [42]. Існують помірні докази на підтримку МК у лікуванні хронічного неонкологічного болю. Наявні нещодавні дослідження [43], за результатами проведення котрих пропонується використання нових форм і засобів уведення похідних канабіноїдів для лікування НБ, пригнічуючи можливі побічні ефекти від їхнього системного введення. Ці нові форми введення канабіноїдів можуть досягти кращого фармакокінетичного та фармакодинамічного профілю, що дозволяє адекватно дотримуватися цих методів лікування, розширюючи терапевтичні можливості, а також сприяючи позитивним клінічним результатам [41]. На основі метааналізу 47 випробувань, що стосуються лікування хронічного болю, автори дійшли висновку, що на тлі прийому МК у хворих зменшилися тяжкість та інтенсивність болю, водночас покращилися вторинні результати, включаючи ЯЖ, фізичну активність і настрій. Учені рекомендують використовувати МК як монотерапію, заміну чи додаткове лікування в осіб, які страждають на хронічний біль, з метою лікування хронічного болю, включаючи центральний та/або периферичний НБ, а також для покращення наслідків болю (наполеглива рекомендація, докази середньої якості) [47]. Інше дослідження також демонструє, що канабіноїди відіграють важливу роль у лікуванні хронічного НБ, про що свідчать значне покращення якості сну, інтенсивності болю та загального враження пацієнта про зміни (PGIC) [48]. Показано, що лікарський засіб набіксимолс, який містить ТГК і КБД у співвідношенні ≈1:1, був ефективним у полегшенні периферичного НБ [49]. Нетривале використання МК для знеболення в пацієнтів, які знаходилися на гемодіалізі, загалом добре переноситься. Дані про безпеку підтверджують подальші випробування для оцінки загального ризику та користі від лікування, що використовує МК для контролю болю в цій групі пацієнтів [50]. Водночас продемонстровано, що МК не полегшують периферичного НБ у пацієнтів, у яких щонайменше одне попереднє лікування НБ виявилося неефективним [51].
Що стосується комплексного лікування НБ саме в хворих на ЦД із застосуванням препаратів МК, то виявлено дозозалежне зниження інтенсивності болю у відповідь на вдихання канабісу в пацієнтів із ДПН [52]. У 38-тижневому відкритому розширеному випробуванні спрей для слизової оболонки ротової порожнини у вигляді комбінації ТГК і КБД додали до поточного знеболювального лікування для 380 учасників із ДПН або алодинією. Частка учасників, котрі повідомили про щонайменше клінічно значуще 30% зменшення болю, продовжувала збільшуватися із часом (до 9 міс); щонайменше половина всіх учасників повідомила про 30% покращення в усі моменти часу. Поліпшення спостерігалося для всіх вторинних результатів ефективності, включаючи якість сну, загальне враження пацієнта про зміни (PGIC) та ЯЖ, пов’язану зі здоров’ям. Комбінація ТГК із КБД добре переносилася протягом усього дослідження; учасники не прагнули збільшувати свою дозу із часом, не з’являлося жодних нових проблем із безпекою, що виникають через тривале використання [53]. Окремо слід зазначити таке: на думку деяких авторів, МК здатний підвищувати рівень глікованого гемоглобіну в хворих на ЦД 1 типу [46, 54], тому занепокоєння щодо побічних ефектів і безпеки тривалого використання МК наразі залишається невизначеним.
Оскільки СМДПН все ще погано діагностується та лікується, необхідно застосовувати ефективні стратегії для усунення цих недоліків. Мультимодальне лікування СМДПН має ураховувати індивідуальний профіль ризику, лікування, пов’язане з патогенезом, і лікування болю за допомогою фармакотерапії (комбінації, якщо потрібно), а також немедикаментозні методи. Переконливі докази щодо ефективності МК у терапії НБ, отримані з систематичних оглядів, потребують екстраполяції даних на більші когорти пацієнтів і проведення масштабних й ретельних клінічних досліджень саме серед хворих на ЦД. Водночас слід ураховувати всі особливості перебігу цієї хвороби, а також наявність можливих супутніх ускладнень та протипоказань, щоб краще зрозуміти потенційні переваги, шкоду МК для полегшення болю, а також забезпечити безпеку пацієнтів і громадськості через нормативні стандарти й запобіжні заходи. Необхідно отримати більше реальних даних зі стандартизованими та відповідними інструментами, щоб оцінити, чи може зловживання/залежність/вживання канабісу і розлади від МК бути клінічно значущою проблемою, а також для виявлення груп ризику, впровадження профілактичних заходів. Невизначеність щодо справжнього місця МК як терапії для пацієнтів із хронічним НБ на тлі ЦД на сьогодні все ще залишається актуальною.
Список літератури знаходиться в редакції.
