23 липня, 2021
Ензалутамід у світлі результатів дослідження PREVAIL
Метою лікування поширеного раку передміхурової залози є забезпечення максимально задовільної якості життя протягом якомога довшого часу. Істотний внесок у досягнення цієї мети було зроблено завдяки результатам міжнародного рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження ІІІ фази PREVAIL, згідно з якими продемонстровано збільшення виживаності у разі застосування ензалутаміду. Отриманий ефект спостерігали як за умови його призначення перед використанням доцетакселу, так і після нього. Згодом комбінація ензалутаміду з андрогендеприваційною терапією була схвалена для застосування у першій лінії для пацієнтів із поширеним раком передміхурової залози.
Дослідження PREVAIL (NCT01212991) було проведене за участю чоловіків із прогностично сприятливим типом раку передміхурової залози, у яких з моменту діагностики захворювання до рандомізації минуло декілька років, симптоматика була відсутня або мінімальна, а також незначної частки пацієнтів із метастатичним вісцеральним ураженням.
PREVAIL було розпочате ще до широкого впровадження геномного тестування з відповідними дослідженнями у цій галузі. Слід зауважити, що дослідження не мало на меті визначити групи пацієнтів, яким показане чи, навпаки, не показане застосування ензалутаміду, а також часу його призначення. Згідно з планом дослідження PREVAIL, первинними кінцевими точками були загальна виживаність та радіологічна виживаність без прогресування, що визначалась за допомогою методів комп’ютерної, магнітно-резонансної томографії, радіонуклідної діагностики. Вторинні кінцеві точки включали час до настання першої кісткової події, час до початку цитотоксичної хіміотерапії, час до прогресування за концентрацією простатичного специфічного антигену, частку пацієнтів зі зниженням рівня простатичного специфічного антигену більш ніж на 50%, найкращу загальну відповідь з боку уражених ділянок м’яких тканин, яку визначали за сумою випадків часткової та повної відповіді на терапію. Іншим питанням, яке також цікавило дослідників, був аналіз профілю побічних явищ в учасників дослідження.
Протягом останнього десятиліття погляди на лікування чоловіків з поширеним раком передміхурової залози істотно змінилися. Відмічено також глобальну тенденцію до підвищення доступності багатьох нових ефективних терапевтичних засобів. Очікувано, що зважаючи на інтенсивніше лікування у першій лінії, яке нині отримують пацієнти із поширеним раком передміхурової залози, біологічні особливості пухлинного процесу з прогресуванням будуть відрізнятися від тих, що спостерігались у клінічних дослідженнях (у тому числі PREVAIL). Цей факт має вносити корективи у трактування результатів досліджень.
Залишається чимало нерозкритих питань щодо лікування пацієнтів із поширеним раком передміхурової залози. Багато факторів впливають на вибір тактики лікування, що залежить як від побажання самого пацієнта і доступності лікарських засобів, так і від уподобань і поглядів лікуючого лікаря.
За даними плацебо-контрольованого дослідження PREVAIL, застосування ензалутаміду покращувало клінічні результати лікування пацієнтів з метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози, які не отримували хіміотерапії. Група дослідників на чолі з A.J. Armstrong у 2020 р. опублікувала результати 5-річного спостереження за когортою хворих, включених у PREVAIL.
Ензалутамід знижував ризик смерті на 17% (відносний ризик – ВР – 0,83; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,75-0,93; р<0,001; рис. 1). При медіані спостереження 69 міс медіана загальної виживаності у пацієнтів, які застосовували ензалутамід, становила 36 міс (95% ДІ 29-34) проти 31 міс (95% ДІ 29-34) у групі плацебо.
Рис. 1. Загальна виживаність за результатами дослідження PREVAIL
На момент аналізу даних 70,0% пацієнтів з групи ензалутаміду та 85,8% з групи плацебо отримали одну чи більше наступних ліній протипухлинного лікування. Найбільш поширеними варіантами подальшого лікування у пацієнтів обох груп були абіратерону ацетат, кабазитаксел, доцетаксел, ензалутамід, радій‑223 або сипулейцел-Т. Найчастіше при подальшому лікуванні пацієнти отримували доцетаксел (55% у групі ензалутаміду та 65% у групі плацебо), дещо рідше – абіратерону ацетат (42 та 54% відповідно), а також ензалутамід (6,1 та 43,0% відповідно).
Номограма, оновлена на підставі отриманих даних щодо 5-річної загальної виживаності дослідження PREVAIL, включала такі фактори, як лікування ензалутамідом, кількість метастатичних уражень кісток, наявність вторинного пухлинного ураження печінки, біль, концентрація лужної фосфатази та лактатдегідрогенази, альбуміну та гемоглобіну у сироватці крові, нейтрофільно-лімфоцитарне співвідношення, час від моменту діагностики раку передміхурової залози, а також рівень простатичного специфічного антигену (рис. 2).
Рис. 2. Прогностична модель, оновлена за даними аналізу 5-річної виживаності дослідження PREVAIL
Прогностична модель продемонструвала істотні відмінності у виживаності між групами низького (ВР 0,25; 95% ДІ 0,21-0,28) та проміжного ризику (ВР 0,41; 95% ДІ 0,36-0,46; р<0,0001) порівняно з групою високого ризику. П’ятирічна загальна виживаність становила у вищезазначених групах 42; 24 та 5% відповідно.
Інший підхід щодо стратифікації на групи ризику, що ґрунтувався не на сумі балів, а на кількості наявних факторів ризику, також продемонстрував свою дієвість. Група низького (0-3 фактори ризику) та проміжного (4-7 факторів) ризику мали значно кращий прогноз (ВР 0,17; 95% ДІ 0,14-0,22; ВР 0,40; 95% ДІ 0,31-0,51 відповідно; р<0,0001) щодо загальної виживаності, ніж група високого ризику (8 та більше факторів ризику). Поки не відомо, наскільки запропонована прогностична модель може бути застосована у пацієнтів з метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози, який при прогресуванні набуває ознак кастраційно-резистентного.
Істотне прогностичне значення мала динаміка зміни концентрації простатичного специфічного антигену (протягом 3 міс спостереження). Порівняно з відсутністю змін у концентрації онкомаркера чи зниженням менш ніж на 30% від початкового рівня, зменшення відповідного показника більше ніж на 30% (ВР 0,42; 95% ДІ 0,34-0,53) чи більше ніж на 50% (ВР 0,40; 95% ДІ 0,32-0,50) або понад на 90% (ВР 0,32; 95% ДІ 0,25-0,41) були пов’язані з кращими показниками загальної виживаності. Встановлено, що 5-річна загальна виживаність у вищезазначених групах становила 9; 30; 31; 37 та 67% відповідно.
Побічні ефекти, що найчастіше зустрічалися у пацієнтів, які отримували ензалутамід, – загальна слабкість, розлади шлунково-кишкового тракту, артеріальна гіпертензія та переломи кісток. Загалом у 9,1% пацієнтів, які приймали ензалутамід, побічні явища були причиною припинення лікування. Водночас у групі плацебо відповідний показник становив 6,0%. Відмічено, що терапія ензалутамідом підвищувала ризик розвитку серцево-судинних ускладнень (особливо у чоловіків старших 75 років), в тому числі з летальним наслідком.
Загалом можна дійти висновку, що протягом більш ніж п’ятирічного спостереження за учасниками дослідження PREVAIL було виявлено кращі показники виживаності у пацієнтів, які отримували ензалутамід, що проте асоціювалося з дещо вищим рівнем летальних серцево-судинних ускладнень. Результат відмічався незалежно від численних можливих варіантів подальшого лікування з приводу прогресування захворювання.
Донедавна 5-річна загальна виживаність пацієнтів із метастатичним кастраційно-резистентним раком передміхурової залози становила менше 5%. Терапія ензалутамідом дозволяє збільшити цей показник до 40% у групі низького ризику, тоді як у групі високого ризику відповідний показник становить 0%. Істотний вплив на загальну виживаність має чутливість до ензалутаміду, залежно від якої 5-річна загальна виживаність коливається від 9 до 67%.
Таким чином, протягом останнього десятиліття відбувся значний прогрес у лікуванні метастатичного кастраційно-резистентного раку передміхурової залози. Сучасна терапія дозволяє не тільки подовжити тривалість життя пацієнтів, а й залишає його якість на цілком задовільному рівні. Побічні явища, що виникають при лікуванні ензалутамідом, загалом піддаються корекції, хоча іноді можуть стати причиною зміни лікарського засобу. Дещо підвищений рівень серцево-судинних ускладнень потребує більшої настороженості, особливо у разі призначення ензалутаміду пацієнтам віком понад 75 років і за наявності інших (не пов’язаних із протипухлинним лікуванням) факторів високого ризику розвитку серцево-судинних ускладнень.
Подальші дослідження, у тому числі з акцентом на молекулярні маркери, можуть надати більше інформації щодо груп хворих, у яких ензалутамід може бути максимально корисним чи навпаки – неефективним і, відповідно, яким показана інша протипухлинна терапія. Іншим актуальним аспектом майбутніх досліджень буде тактика подальшого ведення пацієнтів, у яких на фоні терапії ензалутамідом відбулося прогресування захворювання.
Підготувала Олена Поступаленко
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (70) 2021 р
