3 вересня, 2022
Можливості аугментації при лікуванні пацієнтів із резистентною депресією
Значна частка пацієнтів із депресією страждають на резистентну, тобто стійку до фармакотерапії антидепресантами, форму захворювання. Одним зі шляхів вирішення цієї проблеми є аугментація схеми терапії препаратами інших класів. Пропонуємо до вашої уваги огляд статті L. McKeown et al. «Patient perspectives of lithium and quetiapine augmentation treatment in treatment-resistant depression: a qualitative assessment» видання Journal of Psychopharmacology (2022; 36 (5):557‑565), присвяченої згаданій проблемі.
До 70% пацієнтів із депресією продовжують страждати через виразні симптоми після приймання рекомендованих фармакологічних засобів першої лінії, як-от селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (Ruberto et al., 2020).
Стійка (резистентна) до лікування депресія визначається як неоптимальна реакція на два або більше пробних курси терапії антидепресантами (з адекватним дозуванням і тривалістю) за поточного депресивного епізоду (Fekadu et al., 2018).
За таких умов частота випадків резистентної депресії може перевищувати 40% (Nierenberg et al., 2006).
Пацієнтам із такою формою захворювання притаманні значно вищі показники смертності, гірший прогноз і вдвічі вищі індивідуальні витрати на медичне обслуговування, ніж особам із нерефрактерною депресією (Fekadu et al., 2009; Reutfors et al., 2018; Sussman et al., 2019).
Часто особи з депресією не отримують належного лікування тоді як адекватна терапія пацієнтів із резистентною формою сприяє поліпшенню прогнозу (Fernández et al., 2007; Wooderson et al., 2014).
Серед терапевтичних варіантів для пацієнтів із резистентною депресією: збільшення дозування антидепресантів, застосовуваних для поточного лікування; перехід на альтернативний антидепресант; поєднання антидепресантів; стратегія аугментації (Cleare et al., 2015).
Наявні також доказові дані того, що фармакологічна аугментація (підсилення) є ефективною при лікуванні осіб із резистентною депресією, при цьому літій і кветіапін нині рекомендовано як засоби першої лінії (Strawbridge et al., 2019).
Літій є модулятором ферментів, тоді як кветіапіну властиві кілька механізмів дії як антагоністу дофамінових, серотонінових і адренергічних рецепторів.
І літій, і кветіапін рекомендовані у більшості основних настанов щодо лікування резистентної депресії, проте наявні докази не свідчать про переваги одного над іншим, що підтверджує їхню клінічну еквіпотенційність (Taylor et al., 2020; Bauer et al., 2013).
Однак, попри докази ефективності та рекомендації настанов, аугментацію недостатньо використовують у клінічній практиці, і певна частка пацієнтів не вважають її достатньо корисною (Day et al., 2021).
Як зазначають дослідники, переносимість залежить від засобів аугментації (Strawbridge et al., 2019). Зокрема, якщо вона незадовільна, це може бути одним із чинників неоптимальної відповіді, але якісне оцінювання перспектив пацієнтів виявляє також інші можливі причини (Green and Britten, 1998).
Проведене у належний спосіб дослідження дає змогу описати та інтерпретувати складні явища, пов’язані з поглядами, переконаннями та досвідом пацієнтів, а також визначити суб’єктивні чинники, що позначаються на результатах лікування (Pope et al., 2002; Rusinová et al., 2009).
Власне, доведено, що думка пацієнта теж має вплив на результати лікування (Laferton et al., 2017; Mergl et al., 2011), проте поточні рекомендації рідко використовують подібні якісні дані (McPherson and Beresford, 2019).
L. McKeown et al. зазначають, що натепер думки пацієнтів щодо додаткового застосування літію та кветіапіну під час лікування резистентної депресії не було оцінено в належний спосіб. Такі дослідження можуть допомогти виявити перешкоди для досягнення позитивних результатів.
Цілями їхньої роботи були:
- якісне оцінювання думок щодо аугментації лікування літієм і кветіапіном у пацієнтів із резистентною депресією;
- визначення чинників, що призводять до субоптимальних результатів лікування;
- формулювання показань, на підставі яких можна віддавати перевагу одному з препаратів.
Усі учасники згаданого додаткового якісного дослідження брали участь у відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні «Літій проти кветіапіну при депресії» (LQD), що триває натепер і присвячене вивченню клінічної та економічної ефективності аугментації терапії резистентної депресії літієм і кветіапіном (Marwood et al., 2017).
Зокрема, дослідження L. McKeown et al. було частиною масштабного рандомізованого контрольованого дослідження LQD.
Матеріали та методи дослідження
Учасників випробування LQD були залучені до цього факультативного додаткового дослідження під час остаточного оцінювання результатів лікування (через 52 тижні після рандомізації для подальшого приймання літію або кветіапіну).
Це були дорослі пацієнти з поточною депресією та невдалими спробами лікування принаймні двома антидепресантами під час поточного депресивного епізоду. Їх рандомізували у співвідношенні 1:1 для відкритого лікування літієм або кветіапіном на додаток до терапії антидепресантами. За пацієнтами спостерігали впродовж 12 місяців, оцінюючи показники на вихідному рівні, через 8, 26 і 52 тижні, на додаток до щотижневих самозвітів у вигляді аудіозаписів у режимі онлайн.
Використовували метод тематичного аналізу виявлення закономірностей і вищих рівнів значень на підставі якісних даних (Braun and Clarke, 2006). Такий підхід вважається доречним для аналізу поглядів і досвіду пацієнтів (Marks and Yardley, 2004).
Було прийнято 6-етапний індуктивний підхід:
- читання та перечитування стенограм звітів учасників із зазначенням інформації, яка стосується досліджуваного питання;
- кодування даних, виділення цікавих особливостей і позначення їх відповідно до змісту;
- групування кодів для формування більш осяжних тем;
- уточнення тем (видалення одних і зіставлення з іншими);
- визначення відповідних тем;
- розв’язання проблем розбіжностей за допомогою консенсусу (Braun and Clarke, 2006).
Результати дослідження
Під час тематичного аналізу було визначено чотири основні теми: «Первинні проблеми», «Досвід щодо побічних дій», «Сприйняття ефективності лікування» та «Позитивне сприйняття моніторингу процесу лікування» та 11 підтем.
Первинні проблеми
Розповіді учасників виявили низку проблем щодо обох препаратів до початку лікування. Як правило, обговорення проблем відбувалося у відповідь на перше запитання, яке допомагало вивчити думки учасників до рандомізації. Занепокоєння викликали дві взаємопов’язані підтеми «Побоювання щодо літію» та «Занепокоєння щодо побічних ефектів».
Побоювання щодо літію
Перед початком дослідження дев’ять учасників (шість із яких згодом були рандомізовані для приймання кветіапіну і троє – літію) вважали, що застосування літію може бути більш «екстремальним» лікуванням, ніж застосування кветіапіну.
Серед причин побоювань: потреба у проведенні аналізів крові для того, щоб переконатися, що рівень літію залишається в терапевтичному діапазоні; можлива токсичність літію, що зумовило більші побоювання щодо перспективи приймання літію порівняно з кветіапіном; можливий вплив літію на травну систему; негативне упереджене ставлення до літію на підставі власних відчуттів щодо нього до рандомізації.
Занепокоєння щодо побічних ефектів
Чверть учасників висловили занепокоєння щодо можливих побічних ефектів лікування літієм і кветіапіном до початку дослідження. Наприклад, деякі з них переймались тим, що седація може поставити під загрозу їх повсякденне життя та продуктивність на роботі. Інші – стурбовані можливістю збільшення ваги, що зазначено як побічний ефект для обох агентів. Для деяких потреба в ефективному лікуванні депресії переважала ці страхи.
Досвід щодо побічних дій
У записах 21 пацієнта йшлося про побічні наслідки аугментації їхнього лікування. Більшість вважала, що з ними можна впоратися, і продовжували лікування, але, на думку деяких, небажані ефекти призвели до негативного досвіду такої терапії. Зокрема, учасники, рандомізовані для аугментації літієм, загалом описували свої побічні ефекти як помірніші, ніж ті, хто отримував кветіапін.
Побічні ефекти при аугментації кветіапіном
Майже у всіх учасників спостерігалася побічна дія кветіапіну. Як правило, це була седація та небажане збільшення маси тіла й підвищення апетиту.
Деякі вважали, що седація негативно позначається на результатах лікування, проте інші зазначали, що цей ефект допоміг поліпшити їхній сон. Один учасник відчув посилення проблем із травленням (почастішали закрепи та діарея).
Побічні ефекти при аугментації літієм
Зазвичай пацієнти, які отримували літій, зазначали, що побічні наслідки були незначними. Проте кілька учасників повідомили про негативний досвід. Деякі описували проблеми з тремором, який здебільшого вдавалося контролювати. Кілька пацієнтів обговорювали проблеми, пов’язані із сухістю в роті. Реалістичні сновидіння не були зазначені як побічний ефект для літію, але один з учасників скаржився на них. Також один учасник зазначив несприятливий вплив на нирки, що призвело до припинення лікування.
Контроль побічних ефектів
Декілька учасників добровільно надали інформацію про заходи для кращого контролювання побічних явищ. Зокрема, було зазначено важливість часу приймання кветіапіну. Так, кілька учасників, які приймали літій, описали спроби збільшити споживання води, що зменшувало тяжкість небажаних ефектів. Керування збільшенням ваги дало змогу досягти позитивних змін – посилити фізичну активність завдяки відвіданню спортзалу та плаванню.
Сприйняття ефективності лікування
Однією з головних тем обговорення учасниками була передбачувана ефективність їхнього лікування. Пацієнти повідомляли про власний досвід застосування обох препаратів як переважно позитивний, причому переваги відчули понад половина вибірки. Але не всі передбачувані переваги були однаковими. Деякі з учасників вважали, що лікування «спрацювало», тоді як інші думали, що терапія сприяла поліпшенню контролю над симптомами.
На жаль, понад чверть учасників не повідомили, що вони відчувають користь лікування.
Зменшення ознак резистентної депресії
Загалом дані інтерв’ю пацієнтів свідчать про переважно позитивний досвід аугментації літієм і кветіапіном. Шість учасників, які приймали літій, описали значне зменшення ознак резистентної депресії та поліпшення настрою.
Шість учасників, які приймали кветіапін, також повідомили про значні поліпшення стану, причому деякі конкретно згадали про редукцію симптомів тривоги та паніки, зазначивши, що припинилися панічні атаки.
Інші учасники вважали ключові переваги своєї терапії як «ефективніше лікування» та «кращу здатність долати складні обставини», наголосивши, що в них рідше виникають депресивні думки та пригнічений стан.
Помірні та поступові поліпшення
Як зазначають дослідники, деякі учасники спостерігали помірнішу редукцію симптомів. Один пацієнт, який приймав літій, повідомив про такий тип зміни симптомів: «Було, можливо, два дні на тиждень, коли я почувався трохи краще, а впродовж п’яти днів – дуже, дуже пригніченим. Проте «позитивних» днів раніше не було зовсім, тому це все ж була користь, це був позитив».
Натомість іншим було важко визначити, наскільки дієвим був літій, оскільки темпи поліпшення стану мали повільний характер. Двоє пацієнтів не відчули значущих поліпшень внаслідок приймання кветіапіну, але все одно вважали, що він був корисним для них.
Недостатня ефективність
Попри переважно позитивні відгуки щодо двох згаданих препаратів, понад чверть учасників не відчули жодних переваг лікування. Один пацієнт не мав жодного поліпшення стану при дозуванні, яке відповідало безпечному рівню літію в плазмі.
Деякі учасники повідомили про самозвинувачення через брак помітних змін симптомів. Пацієнт, який не відчув користі літію, вважав, що це могло бути пов’язано із завищеними власними очікуваннями.
Так, дехто пояснював, що неспроможність отримати ефективні результати лікування є наслідком тяжких особистих обставин, як-от смерті близьких, страх захворіти на онкозахворювання тощо.
Позитивне сприйняття моніторингу процесу лікування
Загалом відгуки учасників щодо моніторингу були переважно позитивними. Відповіді щодо цієї теми розділено на три підтеми.
Кількість візитів
Учасники загалом позитивно оцінили кількість обов’язкових клінічних візитів; деякі з них зазначали, що це сприймається як «піклування протягом тривалого часу». Проте інші вважали, що така кількість візитів може ускладнити процес лікування.
Заспокоєння від швидкої комунікації
Простота спілкування з дослідниками та клініцистами була особливо корисною для деяких учасників, коли побічні впливи завдавали проблем. Так, наприклад, дозування препарату зменшували, якщо пацієнта непокоїло збільшення ваги.
Аналіз крові не викликав проблем
Пацієнти, які отримували літій, потребували клінічного моніторингу його рівня в крові під час лікування.
Загалом потреба здавати кров сприймалася пацієнтами позитивно, деякі навіть вважали корисними регулярні перевірки того, «чи все відповідає нормі».
Обговорення
Дослідники мали на меті вивчити перспективи аугментації лікування пацієнтів із резистентною депресією літієм і кветіапіном. L. McKeown et al. зазначають, що це дослідження було якісним, тобто не призначеним для кількісних порівнянь методів лікування. Загалом звіти пацієнтів продемонстрували переважно позитивні результати аугментації, причому понад половина пацієнтів відчули її переваги. Свідчення учасників згаданого дослідження підтвердили корисні ефекти як літію, так і кветіапіну, зокрема редукцію симптомів та поліпшення настрою, що узгоджувалося з кількісними результатами попередніх досліджень (Bauer et al., 2013; Undurraga et al., 2019).
Значущість поліпшень, про які повідомлялося, була різною, але навіть менш відчутні зміни сприймались як позитивні та пов’язані з ефективнішим лікуванням резистентної депресії та скороченням часу, проведеного в стані депресії. Також більшість учасників вважала, що позитивні результати такого лікування переважають побічні ефекти. Переваги визнавали учасники, які отримували як літій, так і кветіапін; наявні кількісні дані свідчать про однакову ефективність аугментації цими препаратами (Bauer et al., 2013).
Попри переважно позитивне сприйняття, значна частка пацієнтів не відчули користі лікування; для деяких це пояснювалося побічними ефектами. Багато учасників перед початком дослідження відчували конфлікт між бажанням ефективно лікуватися та занепокоєнням щодо вторинних наслідків. Деякі, дізнавшись про профілі побічних ефектів препаратів до початку лікування, почали обговорювати доцільність своєї участі в дослідженні.
Цей висновок узгоджується з даними попередніх досліджень, які свідчать, що пацієнти із резистентною депресією водночас вдумливо та обережно ставляться до нових методів лікування (Lawrence et al., 2018).
На думку авторів, проблеми побічних ефектів, які можуть призводити до недостатнього використання фармакологічної аугментації в клінічній практиці, слід вирішувати ще до початку терапії. Це може бути особливо доречно в разі використання літію, щодо якого повідомлялося про більші побоювання перед рандомізацією та початком лікування.
Результати попередніх досліджень демонструють, що досвід несприятливих ефектів був майже універсальним (Anderson et al., 2009; van Marwijk et al., 1990). Важливо, що більшість пацієнтів може продовжувати лікування, попри ці побічні явища. Кілька пацієнтів оцінили як ризики, так і переваги призначених їм ліків і відчули, що користь, яку вони відчувають, превалює над недоліками побічних ефектів, із якими вони стикалися. Для невеликої частки учасників такі небажані явища були надто негативними, і в деяких випадках це призвело до передчасного припинення лікування. Пацієнти описували труднощі з підвищенням апетиту, збільшенням ваги, неспокоєм і закрепами, що узгоджується з раніше зареєстрованими побічними ефектами, пов’язаними з кветіапіном (Bauer et al., 2009; El-Khalili et al., 2010).
Однак найобговорюванішим несприятливим впливом кветіапіну був седативний ефект. Це узгоджується з висновками J. Bauer et al. (2013) про те, що така седативна дія є основною причиною припинення лікування при порівнянні переносимості літію та кветіапіну в пацієнтів із резистентною депресією.
Результати L. McKeown et al. також демонструють, що досвід седації не завжди може бути негативним, оскільки двоє учасників повідомили про позитивний вплив седації завдяки поліпшенню сну. Такі висновки свідчать про важливість урахування індивідуальних характеристик пацієнта та досвіду симптомів під час прийняття рішень щодо лікування (Murphy and Peterson, 2015).
Згідно з кількісними даними, при застосуванні літію учасники відчували проблеми із сухістю в роті, тремором і нудотою (Austin et al., 1991; Hawley et al., 1994).
Побічні ефекти загалом були керованими, хоча у двох учасників проблеми з тремором і функцією нирок негативно позначились на результаті лікування. Отримані висновки можуть сприяти розробці інформації про профілі побічних ефектів для використання її в клінічній практиці або майбутніх випробуваннях ефективності ліків. Дані попередніх досліджень продемонстрували додаткову значущість звітів пацієнтів про несприятливі ефекти для фармаконагляду поряд зі звітами постачальників медичних послуг (Avery et al., 2011).
Загалом отримані результати вказують на декілька відмінностей у сприйманні ефективності літію порівняно з кветіапіном. Повідомлялося про більші побоювання щодо небажаного впливу літію до початку лікування, хоча більший досвід негативних побічних ефектів кветіапіну. Отже, думки пацієнтів не обов’язково збігаються з досвідом лікування, а очікування негативних побічних ефектів може призводити до недостатньо позитивного сприйняття засобу.
Іншою ключовою темою було позитивне сприйняття потреби у клінічному моніторингу під час лікування. Позитивно оцінювали моніторинг майже всі пацієнти, навіть ті, хто не відчув користі терапії. Подібне сприйняття пацієнтами моніторингу доповнює очевидні клінічні переваги більш активних підходів до «лікування, основаного на вимірюванні» (Zhu et al., 2021).
За використання літію потрібний вищий рівень моніторингу, ніж при застосуванні багатьох інших рекомендованих фармакологічних препаратів для аугментації, через необхідність частих аналізів крові для встановлення безпечного терапевтичного рівня засобу в плазмі. Пацієнти загалом демонстрували схвалення та розуміння необхідності проведення таких аналізів крові, тож потреба в додатковому моніторингу не має стримувати клініцистів від призначення літію.
Обмеження дослідження
Учасники були відібрані під час оцінювання результатів дослідження LQD на 52-му тижні, тобто обговорення їхнього досвіду перед лікуванням і на його ранніх стадіях потребувало спогадів про те, що вони відчували приблизно рік тому. Отже, точність пригадування могла мати вплив на результати. Відомо, що відновлення автобіографічної інформації у пацієнтів із депресією порушується, а менш детальне та надмірно узагальнене пригадування є предиктором поганого прогнозу (Hitchcock et al., 2019; Sumner et al., 2010).
Тому ті, у кого ознаки депресії наприкінці дослідження все ще були значущими, могли гірше пригадувати свої попередні думки та досвід лікування. Іншим обмеженням є відносно невеликий розмір вибірки в кожній групі.
Висновки
Підсумовуючи, L. McKeown et al. дійшли висновку, що проаналізовані думки пацієнтів свідчать на користь застосування аугментації літієм і кветіапіном при лікуванні резистентної депресії. Зокрема, певні занепокоєння, висловлювані учасниками щодо приймання цих препаратів на початку дослідження, не справдилися, оскільки більшість пацієнтів переконалися, що застосування літію і кветіапіну сприяє редукції симптомів депресії. Попри побічні ефекти більшість учасників відчували, що переваги лікування переважали недоліки.
Автори наголошують, що результати слід інтерпретувати в контексті клінічного випробування, оскільки схема регулярного моніторингу може не відповідати загальній амбулаторній клінічній практиці. Також вони зазначають, що, попри описаний позитивний досвід, обидва препарати недостатньо використовуються в клінічній практиці. Власне, автори переконані, що майбутні якісні дослідження поглядів клініцистів щодо аугментації лікування будуть корисними для виявлення перешкод застосуванню такого підходу та поліпшення результатів терапії осіб із резистентною депресією.
Підготувала Наталія Купко
